JPS632265B2

JPS632265B2 -

Info

Publication number: JPS632265B2
Application number: JP55077919A
Authority: JP
Inventors: Horosukii Rainharuto; Keea Uorufugangu; Zauaa Geruharuto; Eedaa Ururitsuhi; Peetaa Roorentsu Hansu
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1979-06-13
Filing date: 1980-06-11
Publication date: 1988-01-18
Also published as: DE2924102A1; JPS562982A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式：〔式中、Ｒは２〜６個のＣ原子を有するアルキ
ル基及び−（CH₂）_o−CH＝CH₂基、−（CH₂）_o−Ｃ
≡CH基、−（CH₂）_o−COOR′基、−（CH₂）_o−CN基
及び

【式】（この場合、ｎは１及び２であり、ｍは０及び１であり、R′は
６個までのＣ原子を有する低級アルキル基を表わ
す）を表わし、

【式】はCC−単結合又はCC−二重結合を表わし、８位の尿素基はα−
又はβ位であつてもよい〕で示される新規の（エ
ルゴリン−イル）−N′・N′−ジエチル尿素誘導体
及び公知方法によるその製造法に関する。６個までのＣ原子を有するアルキル基は、該基
が、N⁶−原子に存在するが、酸官能基、例えば
R′−オキシカルボニル基又はカルボニトリル基
（この場合、R′は低級アルキル基を表わす）によ
つて置換されていてもよい限り、脂肪族炭化水素
から誘導される、例えばエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等のようなか
かるアルキル基である。本発明による化合物の塩は、酸付加塩であり、
生理学的に危険のない酸から誘導される。このよ
うな生理学的に危険のない酸は、例えば塩酸、硝
酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜硝
酸又は亜燐酸のような無機酸、又は例えば脂肪族
モノ−又はジカルボン酸、フエニル置換アルカン
カルボン酸、ヒドロキシアルカンカルボン酸又は
アルカンジカルボン酸、芳香族酸又は脂肪族又は
芳香族のスルホン酸のような有機酸である。従つ
て、これらの酸の生理学的に危険のない塩は、例
えば硝酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸−水素塩、燐
酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロリ
ド、ブロミド、ヨージド、フルオリド、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、マロン酸
塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１・４−ジオエート、ヘキシン−１・６
−ジオエート、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロ
キシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルオールスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン
酸塩、キシロールスルホン酸塩、フエニル酢酸
塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタリン
−１−スルホン酸塩又はナフタリン−２−スルホ
ン酸塩である。本発明による化合物は、著しいドーパミン様作
用を有し、意外なことに、公知のリスリド−マレ
イン酸水素塩よりもその作用の点で卓越してい
る。本発明による物質の作用を、腹腔内投与後に齧
歯類小動物の血清中のプロラクチン濃度を測定す
ることによつて放射線免疫学的に測定し、試験動
物の動作を分析した。アンデン（Anden）の他の
試験により、マウス及びラツトにおいてこれらが
咀嚼し、齧りかつ舐るような立体型の運動経過を
とることは、貯蔵モノアミンをレセルピン（５
mg／Kg、復腔内、試験の24時間前）で排泄した後
にも、レセルピンによつて惹起された不動性を高
めることと一緒に直接ドーパミン受容体−刺激作
用の微候として評価することができる（Ande´n、
N.−E.、Strombom、U.及びSvensson、T.H.：
“Dopamine and noradrenaline receptor
stimulation：reversal of reserpine−induced
suppression of motor activity、
Psychopharmacologia”、第29巻：第289頁、
1973年）。従つて、本発明による化合物は、例えば乳汁分
泌抑制及びパーキンスン様症状の治療に好適であ
る。本発明による化合物を医薬として使用するため
には、該化合物を、作用物質以外に経腸的又は非
経腸的投与に好適な製薬学的の有機又は無機の不
活性担持剤、例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール等を含
有する製薬学的調製物の形にする。製薬学的調製
物は、固体の形で、例えば錠剤、施糖衣錠、坐
薬、カプセルとしてあるいは液体の形で、例えば
溶液、懸濁液又は乳濁液として存在することがで
きる。場合によつては、該調製物は、その際に助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、
浸透圧を変化させるための塩又は緩衝剤を含有す
る。更に、本発明は、本発明による化合物の製造法
に関し、この方法は、自体公知の方法でN⁶−ア
ルキル化リゼルギン酸メチルエステルをヒドラジ
ンと反応させてヒドラジドにし、これを亜硝酸で
アジドに変え、これを加熱することによつてイソ
シアネートを形成し、引続きこれをジエチルアミ
ンと反応させ、場合によつては９・10−二重結合
を水素添加し、必要な場合にはこうして得られた
化合物を塩に変えることを特徴とする。本発明方法を実施するためには、第１工程でＮ
−アルキル化リゼルギン酸メチルエステルを無水
ヒドラジンと反応させて相応するヒドラジドにす
るが、この場合異性体の分離は省略する。第２工程では、こうして得られたヒドラジドを
亜硝酸で酸アジドに変え、この含水反応混合物に
緩衝剤、例えば炭酸水素ナトリウム、燐酸水素二
ナトリウム、酢酸ナトリウム、硼酸カリウム又は
アンモニアを添加し、これをトルオールで抽出す
る。第３工程では、トルオール相を室温以上の温
度、有利に70℃ないしは反応混合物の沸騰温度ま
でに加熱し、この場合相応するイソシアネートが
形成する。第４反応工程では、こうして形成されたイソシ
アネートをジエチルアミンと室温で反応させ、こ
の場合N′・N′−ジエチル尿素誘導体の異性体混
合物が生成され、この混合物は有利にクロマトグ
ラフイーにより溶離される。場合によつては、９・10位で飽和化合物が得ら
れる場合には、先に得られた反応生成物を自体公
知の方法で水素添加する。適当な方法は、石炭又
は他の適当な担体例えば石灰上のパラジウムの存
在下、例えば白金黒の形の白金の存在下又は例え
ばラニー・ニツケルの形のようなニツケルの存在
下で水素で水素添加することである。引続き、ク
ロマトグラフイーにより精製するかあるいは異性
体に分離する。こうして得られた化合物は、遊離塩基として再
結晶及び／又はクロマトグラフイーによつて精製
されるか又は必要な場合には生理学的に認容性の
酸、例えば酒石酸、マレイン酸又は安息香酸と反
応させることによつて得られる酸付加塩の形で再
結晶及び／又はクロマトグラフイーによつて精製
される。塩を形成するためには、得られた化合物を僅少
量のメタノールに溶解し、これにメタノール中の
所望の有機酸の濃厚溶液を室温で添加する。本発明方法に対する出発物質は、これが公知で
ない限り、公知方法と同様にして製造することが
できる（T.Fehr他、“Helv.Chim.Acta”、第53
巻、1970年、第2197頁又はJ.Krepelka他、“Coll.
Czech.Chem.Commun.”、第42巻、1977年、第
1209頁）。公知でない出発物質は、例えば次の一般的な作
業法により製造することができる：６−ノル−リゼルギン酸メチルエステル１ミリ
モルをジメチルホルムアミド、ニトロメタン又は
アセトニトリル10mlに溶解し、これに無水炭酸カ
リウム420mg（３ミリモル）及びアルキル化剤1.6
ミリモルを、例えばハロゲン化物ＲHalとして
添加し、これを１〜８時間50℃までの温度に加熱
する。次に、溶剤を真空中で十分に留去し、残滓
をクロロホルムと水との間に分配し、水相をクロ
ロホルムで数回振出する。該有機相を、水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、かつ濃縮する。
該粗製生成物は、多くの場合８異性体の油状混合
物であり、該混合物は、次の反応にとつて十分に
純粋である。珪酸ゲルを介して濾過することによ
つて、暗色の含分が除去される。赤外スペクトルをKBr中で測定し、紫外スペ
クトルを溶剤としてのメタノール中で測定し、か
つ核磁気共鳴スペクトルを、特に記載しない限り
CDCl₃中で測定した。例１６−ノル−６−エチル−（イソ）−リゼルギン酸
メチルエステル2.9ｇを無水ヒドラジン100mlに溶
解し、これを１時間50℃に加熱する。次に、該混
合物を、冷却し、クロロホルム300mlで稀釈し、
かつ飽和食塩溶液で振出する。該有機相を乾燥し
かつ濃縮する。異性体の６−ノル−６−エチル−
（イソ）−リゼルギン酸−ヒドラジドが得られ、該
ヒドラジドを後処理することなしに0.2n塩酸50ml
に溶解し、これに氷冷却下で1n亜硝酸ナトリウ
ム溶液10ml及び0.2n塩酸55mlを添加する。約５分
後、該混合物をトルオールと炭酸水素ナトリウム
溶液との間に分配し、水相を他のトルオールで振
出しかつ硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に、該
トルオール相を15分間80℃に加熱し、蒸留ジエチ
ルアミン10mlと一緒に室温で１時間撹拌する。濃
縮後、異性体の３−（９・10−ジデヒドロ−６−
エチル−８−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
−尿素3.8ｇが残留する。異性体混合物を分離するためには、珪酸ゲルに
つきメタノールとクロロホルムとの勾配を用いて
クロマトグラフイーにより溶離し、迅速に展開す
る成分を得、この成分は8α−配置の化合物の３
−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8α−エル
ゴリニル）−１・１−ジエチル−尿素である：赤外スペクトル：3250、1638、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝219（15700）、225
（15700）、241（14800）、310（6150）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝１、11（ｔ、Ｊ＝７
Hz、9H）、6.51（ｍ、1H）、6.88（ｍ、1H）、8.52
（ｓ、1H）。該尿素を僅少量のメタノールに溶解し、これに
メタノール中のマレイン酸0.6ｇの濃厚溶液を室
温で添加する。結晶の３−（９・10−ジデヒドロ
−６−エチル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジ
エチル尿素−マレイン酸水素塩1.4ｇが単離され
る。クロマトグラフイーで緩慢に展開する成分
（8β−配置の化合物の３−（９・10−ジデヒドロ
−６−エチル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジ
エチル尿素としての粗生成物1.1ｇ：赤外スペクトル：3240、1625、1510cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝241（14200）、310（6150）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.30（ｍ、1H）、6.87
（ｍ、1H）、8.36（ｓ、1H））を同様に僅少量のメタノールに溶解し、これにマ
レイン酸0.6ｇの濃厚溶液を添加し、かつ結晶さ
せる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−
8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−マ
レイン酸水素塩1.0ｇが得られる。例２６−ノル−６−ｎ−プロピル−（イソ）−リゼル
ギン酸メチルエステル3.1ｇから、無水ヒドラジ
ン水和物100ml中に室温で１時間放置した際に例
１に記載したように１時間後処理した後、異性体
の６−ノル−６−ｎ−プロピル−（イソ）−リゼル
ギン酸−ヒドラジド3.2ｇが得られ、このヒドラ
ジドを試験１に記載したように反応させかつ後処
理し、この場合には異性体の３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−プロピル−８−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素3.2ｇが得られる。この異性体混合物を珪酸ゲルにつきメタノール
及びクロロホルムを用いてクロマトグラフイーに
より溶離し、この場合迅速に展開する含分は再び
8α−化合物の３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ
−プロピル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエ
チル尿素：赤外スペクトル：3420、1630、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝216（17900）、240
（16900）、310（7140）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.54（ｍ、1H）、6.88
（ｍ、1H）、7.97（ｓ、1H）を含有する。該ジエチル尿素を僅少量のメタノー
ルに溶解し、これにＬ−酒石酸0.5ｇの溶液を添
加し、これを０℃で結晶させる。３−（９・10−
ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−8α−エルゴリ
ニル）−１・１−ジエチル尿素酒石酸塩1.2ｇが得
られる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル
−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素で
ある緩慢に展開する含分を、同様にＬ−酒石酸
0.5ｇで３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロ
ピル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素酒石酸塩に変える。赤外スペクトル：1614、1525cm^-1、核磁気共鳴スペクトル：（ｄ−MeOH）δ＝4.02
（ｍ、1H）、4.43（ｍ、1H）、6.40（ｍ、1H）、
7.03（ｍ、1H）。例３例１に記載したのと同じ方法で６−ノル−６−
イソプロピル−（イソ）−リゼルギン酸メチルエス
テル310mgから所望の異性体の６−ノル−６−イ
ソプロピル−（イソ）−リゼルギン酸ヒドラジドを
収量290mgで得、該ヒドラジドを例１の記載と同
様にして反応させかつ後処理し、この場合例１に
記載の試薬の1/10を使用する。３−（９・10−ジ
デヒドロ−６−インプロピル−８−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素335mgの粗製生成物を
調製薄層クロマトグラフイーによつて分離する。
迅速に展開する含分（98mg）を、マレイン酸50mg
で３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピル
−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−
マレイン酸水素塩として結晶させる。３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピル
−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素で
ある緩慢に展開する物質を、メタンスルホン酸で
３−（９・10−デジヒドロ−６−イソプロピル−
8β−エルゴリニル）−１・１−尿素−メタンスル
ホン酸塩として結晶させる。例４６−ノル−６−ｎ−ブチル−（イソ）−リゼルギ
ン酸メチルエステル324mgを例３の記載と同様に
反応させてヒドラジドの異性体混合物にし、６−
ノル−６−ｎ−ブチル−（イソ）−リゼルギン酸ヒ
ドラジド330mgの粗収量を得、該ヒドラジドを例
３の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒドロ
−６−ｎ−ブチル−８−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素の混合物に変え、これをクロマト
グラフイーにより溶離する。３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−ブチル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素：赤外スペクトル：3250、1650、1505cm^-1 紫外線スペクトル：λ_nax＝241（17100）、310
（7130）核磁気共鳴スペクトル：δ＝1.08（ｔ、Ｊ＝７Hz、
6H）、1.17（ｔ、Ｊ＝７Hz、3H）、6.58（ｍ、
1H）、6.93（ｍ、1H）、8.28（ｓ、1H）である迅速に展開する成分からマレイン酸50mgで
３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチル−8α
−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素−マレ
イン酸水素塩103mgが得られる。クロマトグラフイーにより、３−（９・10−ジ
デヒドロ−６−ｎ−ブチル−8β−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素：赤外スペクトル：3270、1660、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_na＝219（21300）、225（21200）、
241（19500）、310（8390）、核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.36（ｍ、1H）、6.93
（ｍ、1H）、8.20（ｓ、1H）を示す緩慢に展開する成分は、メタノール中の酒
石酸で３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチ
ル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
−酒石酸塩を提供する。例５３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8β−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇをメ
タノール20mlに溶解し、これにパラジウム／石炭
100mgを添加し、これを室温で及び常圧で計算量
の水素が吸収されるまで水素添加する。該触媒を
濾別し、濃縮し、明らかに酸反応が生じるまで
2n燐酸を添加する。メタノールからの再結晶後、
３−（６−エチル−8β−エルゴリン−Ｉ−イル）
−１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.9ｇが得られ
る。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax：225（27000）、285（6200）。例６３−（９・10−ジデヒドロ−６−エチル−8α−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇをメ
タノール30mlに溶解し、これにラニー・ニツケル
触媒約１ｇを添加し、これを室温で35atm（ゲー
ジ圧）の水素圧下で水素添加する。該触媒を濾別
し、濃縮し、粗製生成物を珪酸ゲルにつきクロロ
ホルムとメタノールとの勾配を用いてクロマトグ
ラフイーにより溶離した後に３−（６−エチル−
8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル
尿素0.5ｇを得、該ジエチル尿素を燐酸で結晶塩
に変える。メタノールからの再結晶後、３−（エ
チル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジ
エチル尿素−燐酸塩0.4ｇが得られる。赤外スペクトル：1620cm^-1。紫外スペクトル：λ_nax＝223（28000）、281（6100）、
292（5450）。例７例５の記載と同様にして、ジオキサン中の３−
（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−8β−
エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素1.0ｇを水
素添加しかつ後処理し、この場合には３−（６−
ｎ−プロピル−8β−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−酒石酸塩0.8ｇが単離さ
れる。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝225（27000）、285（6200）。例８例６の記載と同様にして、３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−ｎ−プロピル−8α−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素2.0ｇを水素添加し、後
処理し、かつ燐酸の塩として単離する。３−（６
−ｎ−プロピル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.8ｇが得られる。
酒石酸で相応する酒石酸の３−（６−ｎ−プロピ
ル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
−酒石酸塩が得られる：赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝223（28900）、281（6400）、
292（5390）、核磁気共鳴スペクトル：（ｄ−Py）：δ＝0.88（ｔ、
Ｊ＝７Hz、3H）、1.12（ｔ、Ｊ＝７Hz、6H）、
5.41（ｍ、1H）、11.55（ｓ、1H）。例９例５の記載と同様にして、３−（９・10−ジデ
ヒドロ−６−イソプロピル−8β−エルゴリニル）
−１・１−ジエチル尿素1.0ｇを水素添加し、マ
レイン酸で３−（６−イソプロピル−8β−エルゴ
リン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−マレ
イン酸水素塩を収量0.8ｇで得る。例 10 例６の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−イソプロピル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素を水素添加すると、クロマ
トグラフイー後に３−（６−イソプロピル−8α−
エルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素
を生じ、これを燐酸で結晶させた後に３−（６−
イソプロピル−8α−エルゴリン−Ｉ−イル）−
１・１−ジエチル尿素−燐酸塩0.5ｇを得る。例 11 例５の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−ｎ−ブチル−8β−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素0.5ｇを水素添加しかつ結
晶させる。収量：３−（６−ｎ−ブチル−8β−エ
ルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−
燐酸塩0.5ｇ：赤外スペクトル：1625cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝225（26500）、286（6100）。例 12 例６の記載と同様にして３−（９・10−ジデヒ
ドロ−６−ｎ−ブチル−8α−エルゴリニル）−
１・１−ジエチル尿素1.5ｇを水素添加しかつ結
晶させ、この場合には３−（ｎ−ブチル−8α−エ
ルゴリン−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素−
燐酸塩0.6ｇが得られる。赤外スペクトル：1620cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝223（28000）、280（6200）、
292（5400）。例 13 化合物を次の一般的な方法により製造する：出発物質として使用したN⁶−アルキル−リゼ
ルギン酸メチルエステル（異性体混合物）10ミリ
モルを無水ヒドラジン100mlに溶解し、これを16
時間50℃に加熱する。次に、該混合物を、冷却
し、クロロホルム300mlで稀釈し、かつ飽和食塩
溶液で振出する。該有機相を乾燥しかつ濃縮す
る。こうして得られたヒドラジドは異性体混合物
であり、これを精製することなしに第１工程で使
用する。ヒドラジド１ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶
解し、これに氷冷却下で1n塩酸12mlを添加し、
10分間撹拌した後に１ｍ亜硝酸ナトリウム溶液
3.6ml及び1n塩酸7.2mlを添加し、これをさらに10
分間氷浴中で撹拌する。該混合物にトルオール
100mlを供給し、強力撹拌下に飽和炭酸水素ナト
リウム溶液50mlを滴加し、有機相を分離する。該
水相をトルオール50mlで２回振出し、全ての有機
相を乾燥させ、合し、アルゴン雰囲気下で15分間
100℃の浴中で加熱する。その後に、該溶液を室
温に冷却し、これにジエチルアミン３mlを添加
し、これを室温で１時間撹拌する。濃縮後、異性
体の３−（９・10−ジデヒドロ−６−アルキル−
８−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素を得
る。該異性体混合物を分離するためには、珪酸ゲ
ルにつきメタノールとテトラクロルメタンとの勾
配を用いてクロマトグラフイーを実施し、この場
合迅速に展開する成分は、8α−化合物であり、
緩慢に展開する成分は、8β−化合物である。詳細には、次のものを製造する：９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロペン−１
−イル）−エルゴリン−８−カルボン酸メチルエ
ステル赤外スペクトル：3405、1730cm^-1 核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.78（ｓ、3H）又は
3.85（ｓ、3H）、6.61（ｍ、1H）、6.92（ｍ、1H）、
8.07（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ペン−１−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素、収率：理論値の52％赤外スペクトル：3300、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝216（17000）、241
（15100）、310（6900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.55（ｍ、1H）、6.90
（ｍ、1H）、8.20（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロペ
ン−１−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素、収率：理論値の15％赤外スペクトル：3300、1625、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（16500）、310（6500）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.43（ｍ、1H）、6.92
（ｍ、1H）、8.05（ｓ、1H）；９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロピン−１
−イル）−エルゴリン−８−カルボン酸−メチル
エステル赤外スペクトル：3410、1725cm^-1 核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.73（ｓ、3H）又は
3.81（ｓ、3H）、6.57（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、
7.98（ｍ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ピン−１−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素、収率：48％赤外スペクトル：3250、1638、1505cm^-1、紫外スペクトル：λ_nax＝240（14000）、310（5900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.50（ｍ、1H）、6.90
（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロピ
ン−１−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素、収率：15％赤外スペクトル：3250、1650、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（21000）、225
（20800）、241（18800）、310（8100）；３−（９・10−ジデヒドロ−８−メトキシカル
ボニル−６−エルゴリン）−プロピオン酸エチル
エステル赤外スペクトル：3405、1730cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝222（20600）、309（6700）核磁気共鳴スペクトル：δ＝1.33（ｔ、Ｊ＝７Hz、
3H）、3.75（ｓ、3H）又は3.82（ｓ、3H）、6.57
（ｍ、1H）、6.92（ｍ、1H）、7.97（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オン酸エチルエステル、収率：36％赤外スペクトル：3290、1655、1505cm^- 紫外スペクトル：λ_nax＝240（18000）、310（7500）及び３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３−
ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピオ
ン酸エチルエステル、収率：15％赤外スペクトル：3270、1650、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（16900）、310
（6000）；３−（8α−（３・３−ジエチルウレイド）−６−
エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステル、収
率：45％赤外スペクトル：1625cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（26500）、281（5500）、
290（5200）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.92（ｍ、1H）、8.30
（ｓ、1H）；３−（8β−（３・３−ジエチルウレイド）−６−
エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステル、収
率：72％赤外スペクトル：3300、1630cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝224（25000）、285
（5800）；６−（２−シアンエチル）−９・10−ジデヒドロ
−エルゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3410、2250、1730cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝223（22000）、307（7350）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.72（ｓ、3H）又は
3.80（ｓ、3H）、6.51（ｍ、1H）、6.87（ｍ、1H）、
7.95（ｓ、1H）からの３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オニトリル、収率：43％赤外スペクトル：3420、2245、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝220（21000）、307（7100）核磁気共鳴スペクトル：δ＝6.54（ｍ、1H）、6.95
（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）及び３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３−
ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピオ
ニトリル、収率：19％赤外スペクトル：3400、2250、1640、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝223（20100）、310
（7000）；６−シクロプロピル−９・10−ジデヒドロ−エ
ルゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3400、1735cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（20500）、230
（19100）、310（7900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.79（ｓ、3H）、6.55
（ｍ、1H）、6.90（ｍ、1H）、8.10（ｓ、1H）からの３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデ
ヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
尿素、収率：35％赤外スペクトル：3250、1635、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝218（18300）、241
（16900）、310（6500）及び３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデヒ
ドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：18％赤外スペクトル：3250、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝242（17000）、310
（6300）；３−（６−シクロプロピル）−8α−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素、収率：40％赤外スペクトル：3350、1620cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝224（26000）、281（6200）、
292（5200）；及び３−（６−シクロプロピル−8β−エルゴリニ
ル）−１・１−ジエチル尿素、収率：68％赤外スペクトル：3300、1615cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝225（27000）、283（5800）、
295（5100）；６−シクロブチル−９・10−ジデヒドロ−エル
ゴリン−８−カルボン酸メチルエステル赤外スペクトル：3300、1740cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝227（21000）、240
（17300）、310（6900）核磁気共鳴スペクトル：δ＝3.70（ｓ、3H）又は
3.78（ｓ、3H）、6.57（ｍ、1H）、6.87（ｍ、1H）、
8.05（ｓ、1H）からの３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒ
ドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：39％赤外スペクトル：3350、1640、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（19400）、241
（17000）、310（7050）及び３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒド
ロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素、収率：13％赤外スペクトル：3250、1640、1510cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝241（14300）、310
（6150）；６−（シクロプロピル−メチル）−９・10−ジデ
ヒドロ−エルゴリン−８−カルボン酸−メチルエ
ステル赤外スペクトル：3270、1740cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝226（19500）、240
（17100）、310（7050）からの３−（（６−シクロプロピル−メチル）−
９・10−ジデヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・
１−ジエチル尿素、収率：40％赤外スペクトル：3220、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝216（17800）、240
（16900）、310（7040）及び３−（（６−シクロプロピル−メチル）−９・
10−ジデヒドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−
ジエチル尿素赤外スペクトル：3280、1630、1505cm^-1 紫外スペクトル：λ_nax＝219（21200）、225
（21100）、241（19500）、310（8100）比較例次の化合物について比較試験を行なつた：

【表】リニル）−１，１−
ジエチル尿素
下記した表には、化合物〜をマウスに腹腔
内投与した後の運動作用が記載されている。この
ために、試験動物を物質の投与直後に個別的に環
状光電セル型運動用檻に入れ、光バリヤ一帯をマ
ウスが通過する10分間隔で集計した回数を２時間
に亙つて計数する。下記した表中の値は、本発明による化合物のド
ーパミン様運動刺激作用が９、10位での飽和化合
物の場合にも不飽和化合物の場合にも比較可能な
用量で公知の６−メチル化合物に比して著しく顕
著であり及び／又は長く持続されていることを示
す。公知の飽和メチル化合物を本発明による飽和
エチル化合物と比較した場合には、公知の化合
物の作用は、全ての測定時間で僅かであり、この
作用は低い程度に開始しかつ時間の経過とともに
なお減少する。これとは異なり、相応する本発明
による飽和エチル化合物は、短時間後に強い作
用を有する。更に、作用は時間の経過とともに単
調に減少する。すなわち、飽和エチル化合物
は、短い作用時間と関連した、極めて高い値での
作用開始によつて特徴づけられる。本発明によるプロピル化合物およびの値
は、エチル化合物の卓越した作用が一連の類似し
た６−アルキル化合物にも相応するものであるこ
とを示す。

【表】リスリドに対して（ｔ分布試験、片
側のすそ）
＊＊：ｐ＜0.05）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中、Ｒは２〜６個のＣ原子を有するアルキ
ル基（但し、エチル基の場合には、９位と10位の
結合が不飽和である場合を除く）及び−（CH₂）
ｎ−CH＝CH₂基、−（CH₂）ｎ−Ｃ≡CH基、−
（CH₂）ｎ−COOR′基、−（CH₂）ｎ−CN基及び
【式】（この場合、ｎは１及び２であり、ｍは０及び１であり、R′は６個
までのＣ原子を有する低級アルキル基を表わす）
を表わし、【式】はＣ−Ｃ−単結合又はＣ−Ｃ−二重結合を表わし、８位の尿素基はα−
又はβ位であつてもよい］で示される（エルゴリ
ン−イル）−N′・N′−ジエチル尿素誘導体及びそ
の塩。２一般式：［式中、Ｒは２〜６個のＣ原子を有するアルキ
ル基（但し、エチル基の場合には、９位と10位の
結合が不飽和である場合を除く）及び−（CH₂）
ｎ−CH＝CH₂基、−（CH₂）ｎ−Ｃ≡CH基、−
（CH₂）ｎ−COOR′基、−（CH₂）ｎ−CN基及び
【式】（この場合、ｎは１及び２であり、ｍは０及び１であり、R′は６個
までのＣ原子を有する低級アルキル基である）を
表わし、【式】はＣ−Ｃ−単結合又はＣ −Ｃ−二重結合を表わし、８位の尿素基はα−又
はβ位であつてもよい］で示される（エルゴリン
−イル）−N′・N′−ジエチル尿素誘導体及びその
塩を製造するに当り、自体公知の方法でN⁶−ア
ルキル化リゼルギン酸メチルエステルをヒドラジ
ンと反応させてヒドラジドにし、これを亜硝酸で
アジドに変え、これを加熱することによつてイソ
シアネートを形成させ、引続きこれをジエチルア
ミンと反応させ、場合によつては９・10−二重結
合を水素添加し、必要な場合にはこうして得られ
た化合物を塩に変えることを特徴とする、（エル
ゴリン−イル）−N′・N′−ジエチル尿素誘導体及
びその塩の製造法。３３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピ
ル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
及びその酒石酸塩である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピ
ル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
及びその酒石酸塩である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。５３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピ
ル−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
及びそのマレイン酸水素塩である、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。６３−（９・10−ジデヒドロ−６−イソプロピ
ル−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素
及びそのメタンスルホン酸塩である、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。７３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチル
−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素及
びそのマレイン酸水素塩である、特許請求の範囲
第１項記載の化合物。８３−（９・10−ジデヒドロ−６−ｎ−ブチル
−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿素及
びその酒石酸塩である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。９３−（６−エチル−8β−エルゴリン−Ｉ−イ
ル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐酸塩であ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１０３−（６−エチル−8α−エルゴリン−Ｉ−
イル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐酸塩で
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１３−（６−ｎ−プロピル−8β−エルゴリン
−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びその酒
石酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１２３−（６−ｎ−プロピル−8α−エルゴリン
−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐
酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１３３−（６−イソプロピル−8β−エルゴリン
−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びそのマ
レイン酸水素塩である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１４３−（６−イソプロピル−8β−エルゴリン
−Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐
酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。１５３−（６−ｎ−ブチル−8β−エルゴリン−
Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐酸
塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１６３−（６−ｎ−ブチル−8α−エルゴリン−
Ｉ−イル）−１・１−ジエチル尿素及びその燐酸
塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。１７３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ペン−Ｉ−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１８３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ペン−Ｉ−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１９３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ピン−Ｉ−イル）−8α−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。２０３−（９・10−ジデヒドロ−６−（２−プロ
ピン−Ｉ−イル）−8β−エルゴリニル）−１・１
−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。２１３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オン酸エチルエステルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。２２３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オン酸エチルエステルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。２３３−（8α−（３・３−ジエチルウレイド）−
エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステルであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。２４３−（8β−（３・３−ジエチルウレイド）−
６−エルゴリン）−プロピオン酸エチルエステル
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。２５３−（９・10−ジデヒドロ−8α−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。２６３−（９・10−ジデヒドロ−8β−（３・３
−ジエチルウレイド）−６−エルゴリン）−プロピ
オニトリルである、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。２７３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデ
ヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。２８３−（６−シクロプロピル−９・10−ジデ
ヒドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル
尿素である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。２９３−（６−シクロプロピル−8α−エルゴリ
ニル）−１・１−ジエチル尿素である、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３０３−（６−シクロプロピル−8β−エルゴリ
ニル）−１・１−ジエチル尿素である、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３１３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒ
ドロ−8α−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３２３−（６−シクロブチル−９・10−ジデヒ
ドロ−8β−エルゴリニル）−１・１−ジエチル尿
素である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３３３−（（６−シクロプロピル−メチル）−
９・10−ジデヒドロ−8α−エルゴリニル）−１・
１−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３４３−（（６−シクロプロピル−メチル）−
９・10−ジデヒドロ−8β−エルゴリニル）−１・
１−ジエチル尿素である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。