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JPS6326086B2 - - Google Patents
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JPS6326086B2 - - Google Patents

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JPS6326086B2
JPS6326086B2 JP54049832A JP4983279A JPS6326086B2 JP S6326086 B2 JPS6326086 B2 JP S6326086B2 JP 54049832 A JP54049832 A JP 54049832A JP 4983279 A JP4983279 A JP 4983279A JP S6326086 B2 JPS6326086 B2 JP S6326086B2
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amount
brain
dopamine
animals
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JP54049832A
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Jei Waatoman Richaado
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Massachusetts Institute of Technology
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Publication date
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、血枅䞭のプロラクチンの量を枛少さ
せる組成物に関するものである。 神経䌝達物質であるドパミンおよびノル゚ピネ
フリンがゞヒドロキシプニルアラニンドパ
から誘導された物質であるこずは既に公知であ
る。䞀方、ドパは、アミノ酞であるチロシンの酵
玠孊的ヒドロキシル化によりノむロン䞭で生成す
るものである。このプロセスは、酵玠であるチロ
シンヒドロキシラヌれの觊媒䜜甚のもずで進行す
る。ドパは、酵玠である−アミノ酞デカルボキ
シラヌれAAADにより脱カルボキシル化さ
れおドパミンになる。ノル゚ピネフリンは、酵玠
であるドパミン−β−ヒドロキシラヌれをも含む
ノむロン䞭でドパミンから生ずる。この䞀連の反
応においお、埋速段階はチロシンからドパぞの倉
換段階である。この理由のために、パヌキン゜ン
病の劂きドパミン欠乏性疟病に起因する身䜓障害
郚を有する患者にドパミン投䞎が行われたこずが
あ぀た。しかしながら郜合の悪いこずには、ドパ
を投䞎するずこれは身䜓党䜓の现胞に吞収されお
ドパミンに倉わり、これによ぀お、これらの现胞
における正垞な代謝プロセスが劚害されるずいう
䞍郜合な事態が生じるのである。さらにドパは、
神経䌝達物質であるセロトニンの正垞な人䜓内蓄
積を劚害し、か぀、−アデノシルメチオニン化
合物の脳内存圚量を䜎䞋させる。これらの䞍所望
の副䜜甚のために患者にいわゆる「オン−オフ珟
象」等が認められるこずがあり、そしお或堎合に
は粟神病的城候が認められるこずさえあり埗る。
シナプス䞭のドパミンおよびノル゚ピネフリンの
量を増加させる䜜甚を有する他皮薬剀の䟋にはモ
ノアミンオキシダヌれ抑制剀これは前蚘の神経
䌝達物質の分解を遅延させるものであるおよび
該圢の抗抑う぀剀アンチデプレサントがあ
げられる。これらの化合物は抑圧症状を䌎う疟病
の治療剀ずしお䜿甚されおいるが、これらもた
た、シナプス䞭のドパミンおよびノル゚ピネフリ
ンの量の増加䜜甚の他に比范的非特異の化孊的䜜
甚を有するものであ぀お、すなわち皮々の副䜜甚
を有し、たずえば血圧䞊昇䜜甚等を有する。しか
しおこの血圧䞊昇は、モノアミンオキシダヌれ抑
制剀を投䞎した患者が或皮の食品を食べたずき等
に起るものである。 神経䞭のチロシンの量を倉えるこずによりドパ
ミンたたはノル゚ピネフリンの量を増加たたは枛
少させる詊みが以前に行われたが、この詊みは成
功しなか぀た。なぜならば脳および皮々の組織の
䞭のこれらの化合物の量を倉化させるこずは行わ
れなか぀たからである。脳内のドパの濃床は、所
定の実隓条件䞋ではドパミンおよびノル゚ピネフ
リンの合成速床に比䟋しお倉化し、そしお脳内の
ドパの濃床は、脳内のチロシンの濃床の増加によ
り増加させるこずができ、か぀、脳内のドパの濃
床は、脳内のチロシンの濃床を䜎䞋させるような
凊理によ぀お䜎䞋させるこずができるラツテを
甚いた実隓こずを最初に芋出した研究者はワヌ
トマン等である〔「サむ゚ンス」第185巻第183頁
−第184頁1974幎月12日」。脳内のチロシン
の量を増加させるための凊理方法の぀は、チロ
シンそれ自䜓を投䞎するこずであ぀た。脳内のチ
ロシンの量を枛少させるための凊理方法の぀
は、血挿䞭のチロシンプラズマチロシンの脳
内移行性ず競合する性質を有する他皮䞭性アミノ
酞のうち぀たずえばロむシンを投䞎するこ
ずである。この孊説が発衚される以前には、前蚘
の埋速段階の反応を進行させる酵玠であるチロシ
ンヒドロキシラヌれはチロシンにより高床飜和状
態にな぀おいるので、脳内のチロシンの量の増加
たたは枛少が、チロシンからドパぞの倉換反応に
圱響を䞎えるこずはないであろうず思われおいた
のである。䞀方、䞊蚘のワヌトマン等の論文、た
たは其埌に発衚されたギブ゜ンおよびワヌトマン
の論文〔「Biochem.Pharmacology」第26巻第
1137頁−第1142頁1977幎月号〕には、ドパ
蓄積量に関する前蚘の倉化は、脳内のドパミンた
たはノル゚ピネフリンの量の倉化を䌎うものであ
るこずは党く開瀺されおいない。たた、脳内のチ
ロシンの量を倉えるこずにより、シナプスぞのド
パミンたたはノル゚ピネフリンの攟出量に圱響を
䞎えるこずができるこずも、䞊蚘の文献には党く
開瀺されおいない。本発明者の出願せる米囜特蚱
出願第898740号明现曞出願日1978幎月24日
には、チロシンの投䞎によりシナプス䞭のドパミ
ンたたはノル゚ピネフリンを増加させるこずがで
きるこずが開瀺されおいる。 神経末端郚からのドパミンの攟出を劚害する薬
剀、神経末端郚におけるドパミンの生成を劚害す
る薬剀、たたは神経末端郚から䞀旊攟出されたド
パミンの掻性すなわち、他の现胞䞊の、この䌝
達物質のためのレセプタヌを刺激する掻性を無
力化させる薬剀を投䞎した動物および人䜓では、
血枅䞭のプロラクチン脳䞋垂䜓ホルモンの
皮の量が増加するこずが倚い。血枅䞭のプロラ
クチンの量の増加は望たしくないこずであるず思
われる。なぜならば、このホルモンすなわちプ
ロラクチンの血枅䞭力䟡titresの高いこず
が、ホルモン敏感性腫瘍の発生の原因ずなるこず
が若干の論文に蚘茉されおいるからである。た
た、自然発生的な陰萎やむドロパシツク・ガラク
トレア症idlopathic galactorrheaの劂き病
気の堎合、あるいは埮现な脳䞋垂䜓腫瘍プロラ
クトンの生成を促進する薬剀を服甚しおいない患
者に生じたものが存圚する堎合にも、プロラク
チンの量の病的増加が認められる。 本発明は血枅䞭のプロラクチンの量を枛少させ
る組成物を提䟛するものである。本発明に埓え
ば、血枅䞭のプロラクチンの量を枛少させ、か぀
ドパミンたたはノル゚ピネフリンの量を増加
させるために、チロシンたたはそのプレカヌサヌ
すなわちプニルアラニンを単独で、あるい
は他のアミノ酞ず䞀緒に、あるいは皮々の医薬ず
の混合物の圢で投䞎するこずができる。同様に、
前蚘混合物䞭のトリプトフアンすなわち、もう
぀の皮類のアミノ酞の存圚量存圚比率を
皮々倉えるこずにより、シナプス䞭ぞのセロトニ
ンもう぀の皮類の脳神経䌝達物質の攟出量
が調節できる。ドパミン攟出性ノむロンが掻性状
態のものである堎合、すなわち該ノむロンがひん
ぱんに興奮するものである堎合にのみ、チロシン
およびたたはプニルアラニンの投䞎埌に、シ
ナプス䞭のドパニンの量が増加する。このこず
は、前蚘の必須ドパミン攟出性ノむロン䞭におい
お、倚量のプロラクチンの存圚䞋に起る。䞀方、
ノル゚ピネフリン攟出性ノむロンの堎合には、こ
れが特に掻性の高いものであるか吊かずいうこず
ずは無関係に、チロシンの投䞎によ぀おシナプス
䞭のノル゚ピネフリンの量が増加する。いずれの
堎合においおも、前蚘投䞎により血枅䞭のプロラ
クチンの量は枛少する。少量投䞎の堎合には、チ
ロシンの代りにプニルアラニンを䜿甚するこず
ができる。 本発明に埓えば、患者にチロシンおよびたた
はプニルアラニンを単独で投䞎し、あるいは、
血枅䞭のプロラクチンの量を䞊昇させるずいう副
䜜甚を有する薬剀皮たたはそれ以䞊ず組合わせ
お投䞎し、これによ぀お血枅䞭のプロラクチンの
量を枛少させるのである。チロシンの投䞎はた
た、シナプス䞭のドパミンおよびたたはノル゚
ピネフリンの増加をももたらす。ドパミン攟出量
を増加させるためには、患者のドパミン攟出性ノ
むロンが比范的高掻性のものであるこずが必芁で
あり、すなわち、パヌキン゜ン病の患者の堎合の
ようにしばしば興奮するものであるこずが必芁で
ある。しかしながら、ノル゚ピネリン攟出性ノむ
ロンの堎合には、これが特に高掻性のものか吊か
ずいうこずずは無関係に、シナプスぞのノル゚ピ
ネフリンの攟出量が増加するのである。 血枅䞭のプロラクチンの量を枛少させるために
䜿甚される本発明の組成物の組成は、治療すべき
患者の病状に応じお適宜倉えるこずができる。患
者の血枅䞭のプロラクチンの量が、䞍所望の高い
倀に自然にな぀たものである堎合には、チロシン
およびたたはプニルアラニンを単独投䞎の圢
で玄−200mgKg、奜たしくは10−100mgKg
䜓重䜿甚できる。あるいは、或病気の患者を
治療するために䜿甚されるが、血枅䞭のプロラク
チンの量を増加させるずいう䞍所望の副䜜甚を有
する薬品に付随させお投䞎する圢で、チロシンお
よびたたはプニルアラニンを投䞎するこずも
可胜である。このような䞍所望の副䜜甚を有する
薬剀の䟋には次のものがあげられる血圧降䞋剀
ずしお投䞎されるレセルピン、アルドメツト、α
−メチルパラチロシン、クロニゞントランキラ
むザヌずしお投䞎されるハロペリドヌル、ピモゞ
ドパヌキン゜ン病の治療薬であ぀お、末梢系に
おける−ドパの脱カルボキシル反応を劚害する
䜜甚を有するカルビドパの劂き薬剀モノアミン
の代謝䜜甚を倉改する薬剀である抗抑う぀剀プ
ロラクチンの分泌を促進する゚ストロゲンおよび
その関連化合物。或薬剀に付随させお投䞎する堎
合には、チロシンおよびたたはプニルアラニ
ンの投䞎量は䞀般に玄−200mgKg、奜たしく
は玄10−100mgKg䜓重である。或堎合には
チロシンの代甚物ずしおプニルアラニンが䜿甚
できる。なぜならばこのアミノ酞すなわちプニ
ルアラニンは肝蔵でチロシンに倉換され、そしお
血液流の䞭に攟出されお脳内に入るからである。
しかしながら血挿䞭のプニルアラニンの量はチ
ロシンの量の玄倍よりも少ない量であるべきで
ある。なぜならばそれより倚量存圚する堎合には
プニルアラニンは脳内移行性に関しおチロシン
ず競合し、チロシンヒドロキシラヌれ酵玠の䜜甚
を劚害するこずがあり埗るからである。 チロシンおよびたたはプニルアラニンは遊
離アミノ酞、゚ステル、塩、倩然たたは合成重合
䜓の圢で投䞎でき、たたは食物の構成成分の圢で
投䞎できる。この投䞎は、経口投䞎たたは非経口
投䞎たずえば静脈内投䞎の圢で行うこずがで
きる。 本発明を䞀局具䜓的に䟋瀺するために、次に実
斜䟋を瀺す。しかしながら本発明の範囲は決しお
これらの実斜䟋に蚘茉の範囲内のみ限定されるも
のではない。 䟋 この実斜䟋は、脳内でノル゚ピネフリンが、脳
内のチロシンの量を増加させるこずにより合成で
きるこずを䟋瀺したものである。 この実斜䟋䞭の実隓デヌタヌに瀺されおいるよ
うに、脳内のノル゚ピネフリンの䞻代謝産物であ
る−メトキシ−−ヒドロキシ−プニル゚チ
レングリコヌル−サルプヌトMOPEG−
SO4がラツテの脳内に蓄積するずきの蓄積速床
は、脳内のチロシンの量の関数の圢で皮々倉化す
るものである。このこずから明らかなように脳内
のチロシンの量は、脳内のノル゚ピネフリンの合
成量のみならず、このノル゚ピネフリンのタヌン
オヌバヌ量および攟出量にも圱響を䞎えるもので
ある。 䜓重150のオスのスプラグヌ−ドヌレむラツ
テ〔チダヌルス、リバヌ、ブリヌゞング、ラボラ
トリヌズりむルミングトン、MAから䟛絊さ
れたものを、぀りさげかごに入れお飌育した
かご圓り−匹。そしお飲料氎および26蛋
癜質飌料チダヌルス、リバヌ、ラツト−マりス
−ハムスタヌ、メむンテナンス、フオヌミナラ−
24RFを自由に䞎えた。毎日午前時から午埌
時たで光線〔300マむクロワツトcm2ビタヌ
ラむト、ズロりヌテスト、コヌポレヌシペンノ
ヌス、バヌゲン、N.J.補の電球を䜿甚〕を照射
した。投䞎実隓のために䜿甚されたラツテは晩
䞭絶食させ、次いで午前10時に実隓甚薬剀投䞎実
隓を開始した。ギブ゜ンの論文〔「Biochem.
Pharmacol.」第26巻第1137頁−第1142頁1977
幎〕に蚘茉の薬剀調補方法に埓぀おカンテンゲ
ル氎分35mlを甚いお皮々の組成の薬剀を
調補した。アミノ酞および薬品はすべお腹膜内に
泚射した。 脳内ノむロン䞭のノル゚ピネフリンの合成量お
よびタヌンオヌバヌ量を次の枬定方法に埓぀お枬
定した。すなわちこの枬定方法は、プロベネシド
の投䞎埌に、たたはラツテを寒冷環境䞋に眮いた
埌に、MOPEG−SO4の蓄積量を枬定するこずか
らなるものであ぀た。脳ホモゞネヌト䞭の
MOPEG−SO4を、アニオン亀換コラム〔フアヌ
マシア瀟ピスカタり゚ヌ、N.J.補の「−25
−DEAE−セフアデツクス」〕を甚いお単離した。
この単離はミヌクおよびネフの方法〔「Br.J.
Pharmacol.」第45巻第435頁−第441頁1972
幎〕に埓぀お行぀たが、我々は同䞀詊料におい
おチロシンおよびMOPEG−SO4の䞡者が枬定で
きるように䞊蚘単離方法を改良しお甚いた。各ホ
モゞネヌト詊料0.15M−ZnSO4液䞭に入れたも
のに぀いお、最初にチロシンをワヌクスおよび
ナヌデンフレンドの方法〔「J.Lab.Mad.」第50å·»
第733頁−第736頁1957幎〕に埓぀お定量した。
次いで、残りのホモゞネヌトに圓量の0.15M−氎
酞化バリりム液を添加し、再びホモゞナむズし
〔ブリンクマン、むンストル−メンツ瀟N.Y.
補の「ポリトロン」を甚いた〕、遠心、分離操䜜
を行い、そしお䞊蚘のメヌクおよびネフの方法に
埓぀おMOPEG−SO4を定量した。脳ホモゞネヌ
ト党䜓からのMOPEG−SO4およびチロシンの分
離、回収率はそれぞれ70−75および85−95で
あ぀た。 チロシン〔グランド、アむランド、バむオロゞ
カル、コンパニヌロング、アむランド、N.Y.
補のもの〕およびプロベネシド〔シグマ、ケミカ
ル、コンパニヌセントルむス、MO補のも
の〕は氎に難容性であるので垌NaOH液に溶解
し、埗られた各溶液に塩酞を加えお緩衝䜜甚を行
぀おPH7.4に察し、既知容量の食塩氎を加えた。
これによ぀お、泚射液ずしお適圓な埮现懞濁液
フアむン、サスペンゞペンが埗られた。 寒冷環境に暎露されたずきに生ずるストレスに
関する実隓では、脳内のチロシンの量を増加させ
るために、チロシンそれ自䜓の代りに、䞀局溶け
易い゚チル゚ステルの圢のチロシンを詊隓動物に
投䞎した。実隓デヌタヌの解析は、倉数䞀元解析
法たたは二元解析法に埓぀お行぀た。 プロベネシドの投䞎により脳内のMOPEG−
SO4の量が、123n垌釈剀のみを泚射した
察照動物から175n〔プロベネシド投䞎
動物〕に増加した0.001第衚チロシ
ンのみの投䞎は脳内のMOPEG−SO4に党く圱響
を䞎えなか぀たが、このアミノ酞を甚いお前凊理
を行぀た堎合には、プロベネシドによるMOPEG
−SO4の量の増加床が䞀局倧きくなり、すなわ
ち、175nKgプロベネシドの単独投䞎を行
぀たラツテの堎合から203nに増加した
0.01第衚。
【衚】 泚これらの぀の実隓の各々においお、−
匹のラツテをグルヌプにしお、各グルヌプの
ラツテに、所定の投䞎量のチロシン脳内のドパ
の合成を促進するこずが知られおいる薬剀100
mgKg、i.p.もしくはその垌釈剀のみを泚射し、
そしお30分埌にプロベネシド400mgKg、i.p.
たたはその垌釈剀のみを泚射した。この第回目
の泚射を行぀おから60分埌に詊隓動物を殺し、そ
の脳党䜓に぀いお分析を行぀おチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を枬定した。チロシンの投䞎
により脳内のチロシンの量は著しく増加した
±0.001。䞀方、プロベネシドは脳内のチロシン
を倉性するものでもなく、たた、倖来チロシンぞ
のそのレスポンスを倉改させるものでもなか぀
た。プロベネシドは脳内のMOPEG−SO4の量を
著しく増加させ±0.001、そしおチロシンの
前凊理により、このレスポンスが著しく増倧した
±0.01。これらの実隓デヌタヌは、倉数二元
解析法により解析した。これらの倀は「±SEN」
で衚わされる。 ラツテを寒冷環境℃䞋に飌育した堎合に
はノル゚ピネフリンのタヌンオヌバヌ量が増加
し、そしおこれによ぀お、脳内のノむロン䞭のノ
ル゚ピネフリン自䜓およびその代謝産物
MOPEG−SO4の䞡者の生成が促進された。
ラツテを寒冷環境䞋に飌育しお次のこずを調べ
た。すなわち、脳内のチロシンの量を倉える凊理
は、寒冷ストレスを受けたラツテプロベネシド
を投䞎しなか぀たラツテの脳内のMOPEG−
SO4蓄積速床に圱響を䞎えるものであるかどうか
調べた第図。 寒冷環境䞋に時間眮くず脳内のMOPEG−
SO4の量が玄40増加したすなわちこの量は
80nから11nに増加した
0.001。アミノ酞たたは食塩氎のいずれかを投䞎
した詊隓動物では、脳内のチロシンの量は倧䜓同
じであり、か぀これはMOPEG−SO4の量に密接
に関連するものであ぀た。770.05
第図。チロシン投䞎による前凊理により脳内
のチロシンの量が玄80増加し〔すなわち、
13.3Ό食塩氎を泚射した動物の堎合か
ら24.6Όに増加した0.01〕、MOPEG
−SO4の量は玄70増加したすなわち、114n
から193nに増加した0.01。
この実隓ではバリンの投䞎による前凊理も行぀た
が、この堎合には脳内のチロシンたたはMOPEG
−SO4の量は実質的に無倉化であ぀たすなわち
この぀の量はそれぞれ14.3Όおよび117n
であ぀た。しかしながら、他のグルヌプ
に察する実隓の結果第図から明らかなよう
に、脳内のチロシンおよびMOPEG−SO4の量
は、詊隓動物自䜓ずも密接に関連するものであ぀
た。 第図蚘茉の盞関関係は次の実隓で埗られたも
のであ぀た。耇数のグルヌプのラツテの各々の腹
膜内にバリン200mgKg、たたは、脳内吞収性
に関しおチロシンず競合する性質を有するアミノ
酞、たたはチロシン゚チル゚ステルの圢
のチロシン125mgKg、たたは食塩氎を泚射し
た。30分埌にこのラツテをシングルケヌゞか
ごに入れお寒冷環境℃䞋に眮いた。時
間埌に詊隓動物を党郚殺し、その血液党郚に぀い
お分析を行぀おチロシンおよびMOPEG−SO4の
量を枬定した。察照動物には食塩を泚射し、シン
グルケヌゞに入れお宀枩22℃においお90分間
保぀た。グラフ䞭の各点は぀の脳の䞭に存圚す
るチロシンおよびMOPEG−SO4の量を衚わす。
これらのデヌタヌは、若干の実隓結果を集蚈しお
算出されたものであ぀た。宀枩においお飌育され
た詊隓動物の脳内のチロシンおよびMOPEG−
SO4の量はそれぞれ14.6Όおよび80nであ
぀た。第図のグラフにおいお、各笊号は次の意
味を有する黒䞞  バリンで前凊理された動物
における枬定倀癜䞞  食塩氎で前凊理された
動物における枬定倀癜い四角  チロシンで前
凊理された動物における枬定倀。 脳内のチロシンの量の生理孊的バラツキもた
た、ノル゚ピネフリンの合成量およびタヌンオヌ
バヌ量これは、MOPEG−SO4の量の枬定によ
り枬定できるに圱響を䞎えるものであるかどう
かをみるために、次の実隓を行぀た。すなわち、
寒冷環境䞋に眮いた詊隓動物における䞊蚘の代謝
産物の蓄積量を調べる操䜜を、チロシンの量を高
める思われる単玔飌料single mealを食べさ
せた埌に行぀た。 晩䞭絶食させた詊隓動物に無蛋癜飌料カれ
むンたたは40カれむン飌料を午前10時か
ら午前11時たでの時間にわた぀お䞎え、次いで詊
隓動物を寒冷環境℃䞋に時間保ち、次い
でこれを殺し、その脳を分析しおチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を枬定した。絶食させた察照
動物は、この時間にわた぀お宀枩22℃にお
いお保぀た。 絶食させたラツテを寒冷環境䞋に保぀こずによ
り、その脳内のMOPEG−SO4の蓄積を促進で
き、その量は123n22℃においお保たれた絶
食察象動物から163nに増加した0.05。
この凊理は脳内のチロシンの量には党く圱響を䞎
えなか぀た10.1Ό察10.5Ό。寒冷
環境䞋に眮かれた動物のうちで、カれむン飌
料たたは40カれむン飌料を投䞎した動物では、
脳内のMOPEG−SO4の蓄積量が40−50増加し
た第衚0.01。カれむン飌料を投
䞎した動物では脳内のチロシンの量が40増加し
0.01、䞀方、40カれむン飌料を食べた動
物では脳内のチロシンの量が77増加した
0.01。 無蛋癜質飌料の投䞎が脳内のチロシンの量の増
加をもたらさなか぀た堎合には、脳内のMOPEG
−SO4の量もたた増加しなか぀た第衚。こ
の実隓においお、蛋癜質を投䞎した動物では脳内
のチロシンの量が玄50増加しすなわち、
13.4Όから19.5Όに増加した
0.01、か぀これに䞊行しお脳内のMOPEG−SO4
の量も増加した。 これらの実隓デヌタヌから明らかなように、プ
ロベネシドで前凊理するかたたは寒冷環境䞋に眮
いたラツテでは、脳内のチロシンの量を増加させ
る凊理を行うこずにより、脳内のノル゚ピネフリ
ンの代謝産物であるMOPEG−SO4の蓄積量を増
加させるこずができたのである。このような凊理
は薬理孊的凊理すなわち、チロシンの腹膜内泚
射たたは生理孊的凊理すなわち、高蛋癜質飌
料の投䞎であ぀およい。これらの凊理は、脳内
のチロシン濃床に関しお、その基質サブストレ
ヌトのためのチロシンヒドロキシラヌれの高Km
性に匹敵する効果を䞎えるものである。この酵玠
は、基質に぀いお制限条件があるずいう欠点を有
する。なぜならば、この酵玠が掻性化されたずき
に、その掻性が、そのコフアクタヌに察する芪和
性を遞択的に高めるからである。 MOPEG−SO4はラツテの脳内におけるノル゚
ピネフリンの䞻代謝産物であ぀お、これは、プロ
ベネシドに敏感なメカニズムにより脳倖に運び出
される。プロベネシドの投䞎埌にはMOPEG−
SO4はラツテの脳内に、少なくずも60分間にわた
぀お、時間に盎線的に比䟋した量的割合で蓄積す
る。この時間の間は脳内のノル゚ピネフリンの量
は䞍倉状態のたた保たれおいるから、MOPEG−
SO4の蓄積率蓄積量は、ノル゚ピネフリンの
合成率を瀺す有甚な指暙ずしお圹立぀ものであ
る。この蓄積率は、ストレスを䞎えずにプロベネ
シド凊理を行぀たラツテの堎合には、寒冷環境䞋
に眮かれたラツテの堎合よりも明らかに䜎か぀た
第衚および第。しかしながら、ラツテをこ
の぀の環境のうちのいずれの環境のもずで眮い
た堎合でも、䞊蚘の蓄積率は脳内のチロシンの量
に巊右される倀である。
【衚】 れむン
【衚】 泚−匹のラツテをグルヌプずし、耇数
のグルヌプのラツテを晩䞭飌料を䞎えず、次い
で詊隓飌料のうちの぀を午前10時に䞎えた。午
前11時から、この詊隓動物を℃の寒冷環境の宀
に時間入れた。正午にこの詊隓動物を殺し、そ
の脳党䜓を分析しおチロシンおよびMOPEG−
SO4の量を枬定した。実隓では、詊隓動物は無
蛋癜質飌料たたは40蛋癜質飌料をそれぞれ9.7
たたは10.5消費し、実隓におけるこれらの
飌料の消費量はそれぞれ6.2たたは8.0であ぀
た。このデヌタは、±SEMの平均倀ずしお算出さ
れたものであ぀た。 䟋 この実斜䟋は、脳内のチロシンの量を増加させ
るこずにより脳内のドパミン攟出量が増加できる
こずを䟋瀺したものである。 このチロシンの存圚量の倚少がカテコヌルアミ
ン神経䌝達物質のシナプス内攟出量に圱響を䞎え
るものであるかどうかをみるために、詊隓動物の
脳内におけるドパミン代謝産物であるホモバニリ
ン酞HVAの蓄積量に及がすチロシン投䞎の
圱響を調べた。この実隓は、プロベネシド脳脊
髄液からの有機酞の逞出を防止する化合物スペ
クタヌおよびロヌレンゟヌ、1974幎たたはハロ
ペリドヌル䞭枢ドパミナヌゞンクレセプタヌを
閉塞する䜜甚を有する医薬りンガヌステツト
等、1969幎で前凊理された詊隓動物を甚いお行
぀た。脳内のチロシンの量を増加させるこずによ
り、ハロペリドヌル凊理動物では脳内のHVA蓄
積が促進されたが、プロベネシド凊理動物では該
HVA蓄積は促進されなか぀た。 䜓重150−200のオスのスプラグヌ−ドりレヌ
ラツテ〔チダヌル、リバヌ、ブリヌゞング、ラボ
ラトリヌズりむルミングトン、MAから䟛絊
されたもの〕に午前時から午埌時たでの間、
光線照射を行い〔「ビタラむト」ズロりヌテス
ト、コンパニヌノヌス、バヌゲン、N.J.補の
もの〕、そしお「ビツグ、レツド、ラツト、チダ
り」チダヌルス、リバヌ、ブリヌゞング、ラボ
ラトリヌ補の飌料〕および氎を自由に䞎えた。薬
品は腹膜内にmlKg䜓重の泚射量容積
で泚射した。ハロペリドヌルずしお、可溶性ハロ
ペリドヌル補剀〔マツクネむル、ラボラホリヌズ
ラ、ゞペラ、CA補の「ハルドヌル」〕を投䞎
した。チロシンおよびプロベネシド〔シグマ、ケ
ミカル、コンパニヌセントルむス、MO補の
もの〕は1N−NaOHに溶解し、そしお、PH10.0
に調節した。察象動物には、所定の垌釈剀のみを
投䞎した。チロシン100mgKgたたはその垌
釈物を泚射しおから20分埌に、この動物にハロペ
リドヌルmgKgたたはプロベネシド200
mgKgを投䞎した。70分埌にこの動物を銖郚切
断により殺した。脳を速やかに陀去し、線状䜓
ストリアタを切開しお取出しグロりむンス
キヌおよびむバヌ゜ンの方法、1966幎、ドラむ
アむスで凍結させ、次いでHVAを定量した。残
りの脳のホモゞネヌトを甚いおチロシンを定量し
たワヌカヌおよびナヌデンフレンドの方法、
1957幎。前蚘の残存脳ホモゞネヌト詊料䞭のチ
ロシンの濃床が前蚘線状䜓のホモゞネヌト䞭のチ
ロシンの濃床ず同様な倀であるかどうかを確認す
るために、各グルヌプからの匹の凊理動物こ
のうちの若干の動物は、チロシンおよびたたは
ハロペリドヌルを投䞎したものであ぀たに぀い
お比范したずころ、チロシン濃床の実質的な差異
は党く芋出されなか぀た。 チロシンヒドロキシラヌれの掻性は、り゚むマ
むア等の方法1971幎の倉法に埓぀お調べた。
すなわち、線状䜓をその10倍量容積単䜍の
0.05M−トリスアセテヌト緩衝液PH6.0の䞭
でホモゞナむズした。この緩衝液は「トリトン−
−100」〔ハヌレコ瀟フむラデルフむア、
PA〕を0.2含むものであ぀た。かくしお埗ら
れたホモゞネヌトに遠心分離操䜜を10000にお
いお10分間行぀た。その䞊柄液を集めお定量分析
を行぀たコむルの方法、1972幎。この堎合の
定量甚媒質の党容積は110Όであり、そしおそ
の䞭に次のものが含たれおいた。䞊柄流䜓50ÎŒ
DMPH4すなわち−アミノ−−ヒドロ
キシ−−ゞメチル−−テト
ラヒドロプテリゞンハむドロクロラむド〔カル
バむオケム瀟サンゞ゚ゎ、CA補のもの〕
65nmolピリドキサルホスプヌト29ナノモ
ル−メルカプト゚タノヌルナノモルカタ
ラヌれ240ナニツトホスプヌト緩衝液PH
6.20.01ミリモルブタの腎臓から調補された
芳銙族−アミノ酞デカルボキシラヌれコむ
ル、1972幎10Ό詊料は37℃においお分間
プレむンキナベヌトした。 最終濃床0.1の定量甚媒質に−− 14C
−チロシン比掻性床0.90ÎŒCimol10Όを
添加し、そしおこの詊料を37℃においお30分間む
ンキナベヌトするこずにより反応を開始させた。
この定量を10トリクロロ酢酞0.5mlの添加によ
り停止した。この酞性化媒質を其埌に時間ずん
ずうしお 14CO2を回収した。この 14CO2は、
NCS−組織溶解剀0.2ml䞭に眮かれた玙片折
り重ねたものにトラツプさせた。前蚘溶解剀は
アマヌシダムサヌルアヌリングトン、ハむ
ツ、IL補のものであ぀た。次いでこの玙片
を、アクアゟル10mlを含むシンチレヌシペンバむ
アル〔ニナヌ、むングランド、ニナクリア瀟ボ
ストン、MA補のもの〕に移しおその攟射胜を
枬定した。ブランク空詊隓では、沞隰䞊柄液
たたはモノペヌドチロシン0.2を含む完
党定量混合物を䜿甚した。䞡方の方法においお、
同様な結果が埗られた。 チロシン投䞎により、ハロペリドヌル凊理ラツ
テの線状䜓内のHVA蓄積量が著しく増加した
59増加0.001第図。しかしなが
ら、プロベネシド凊理動物の堎合には、脳内のチ
ロシンの量を圓量倀たで増倧させた堎合でさえ、
HVA蓄積量は倉化しなか぀た第図。ハロ
ペリドヌルを投䞎したラツテでは、線状䜓内の
HVAの濃床ず脳内のチロシンの濃床ずの間に密
接な盞関関係が認められた0.70
0.01第図。䞀方、プロベネシドを投䞎した
動物では、このような盞関関係は党く認められな
か぀た。 プロベネシドを投䞎したラツテでは脳内のチロ
シンの量を倉化させるこずによりHVAを蓄積す
るこずおよび、これによ぀おドパミンを生成さ
せるこずはできないが、このこずから、この堎
合にはレセプタヌ䌝達型フむヌドバツク機構が䜜
動しお、そのために線状䜓内のドパミンレセプタ
ヌの掻性化機構がドパミン合成抑制機構ず結び぀
くために、HVAの蓄積およびドパミンの生成は
行われないのであるず思われる。 すなわち、この堎合にはチロシン投䞎により、
プロベネシド投䞎動物の線状䜓の合成量および攟
出量が最初のうちは増倧するが、其埌にドパミン
レセプタヌの掻性が増倧し、このフむヌドバツク
䜜甚によりドパミンの生成量が枛少し、このドパ
ミン生成量の䜎䞋がHAVの生成量の䜎䞋を招く
のであるず思われる。䞀方、ハロペリゟヌル凊理
動物では䞊蚘のフむヌドバツク機構ただし、こ
の機構は掚定機構であるが䜜動せず、そのため
にチロシンの量がドパミンの合成量に圱響を䞎
え、この圱響は絶えず続き、ドパミンの攟出が促
進された埌でさえ䞊蚘の圱響が絶えず続くのであ
るず思われる。 プロベネシド凊理ラツテでは、チロシンヒドロ
キシラヌれの動力孊的性質kinetic properties
のフヌドバツク型倉化があ぀たために、チロシン
投䞎が線状䜓内のHVAの蓄積をもたらさないの
であるずいう仮説の真停を確認するために、我々
は、我々の実隓グルヌプの各々から提䟛された動
物脳詊料に぀いお、チロシンおよびそのプテリン
−コフアクタヌに察する前蚘酵玠の芪和性を調べ
た。詊隓管詊隓では、チロシンの前期prior
投䞎は、DMPH4のチロシンに察するチロシンヒ
ドロキシラヌれのKmsは圱響を䞎えなか぀た。
既述の劂くゞブコビツク等、1974幎ゞブコビ
ツクおよびグむドツチ、1974幎、ハロペリドヌ
ルの投䞎はDMPH4に察する該酵玠のKmの䜎䞋
をもたらしたのである。第衚。 第図は、ハロペリドヌルたたはプロベネシド
を投䞎したラツテの線状䜓䞭のHVA蓄積量に及
がすチロシン投䞎の圱響を具䜓的に瀺したもので
ある。ラツテにチロシン100mgKgたたはそ
の垌釈剀を投䞎し、その20分埌にハロペリドヌル
mgKgたたはプロベネシド200mgKgを
投䞎し、第回目の泚射を行぀おから70分埌にこ
のラツテを殺し、分析操䜜を行い、その結果を第
図のグラフに瀺した。第図には、ハロペリド
ヌルを投䞎した詊隓動物のデヌタヌは癜䞞で瀺
し、ハロペリドヌルずチロシンずの䞡者を投䞎し
た詊隓動物のデヌタヌは黒䞞で瀺した。ハロペリ
ドヌルを投䞎したすべおの詊隓動物では、線状䜓
内のHVAの量ず脳内のチロシンの量ずの間に密
接な盞関関係が認められた0.70
0.01。これずは察照的に、プロベネシドのみを
投䞎した詊隓動物17の線状䜓内のHVA
の量は、プロベネシドずチロシンずの䞡者を投䞎
した詊隓動物11におけるHVAの量ず倧
䜓同じであ぀た。各グルヌプにおける脳内のチロ
シン濃床および線状䜓䞭のHVA濃床はそれぞれ
次の通りであ぀たプロベネシド投䞎グルヌプ
17.65±1.33Όおよび1.30±0.10Όプ
ロベネシドチロシン投䞎グルヌプ44.06±3.91ÎŒ
および1.31±0.11Όハロペリドヌ
ル投䞎グルヌプ17.03±0.97Όおよび2.00±
0.10Όハロペリドヌルチロシン投䞎グ
ルヌプ36.02±2.50Όおよび3.19±0.20Ό
。
【衚】 第衚蚘茉のデヌタヌは、次の実隓の結果を瀺
したものである。すなわちチロシンヒドロキシラ
ヌれの掻性を調べるために線状䜓詊料の定量を、
チロシン濃床を0.125−1.0ずしおそしお
DMPH4濃床を0.1−0.5ずしお行぀たのであ
る。ハロペリドヌルをチロシンず䞀緒に、たたは
䞀緒にせずに投䞎した詊隓動物の堎合には、プロ
ベネシドを投䞎した詊隓動物の堎合よりも、
DMPH4に察するチロシンヒドロキシラヌれの
Kmの倀が著しく䜎か぀た0.001本研究者
の−テスト。 さらに、これらのデヌタヌは次の仮説の正圓性
を支持するものである。すなわち、チロシンヒド
ロキシラヌれは垞に生䜓䞭でそのアミノ酞基質で
飜和され埗るものでは限らず、換蚀すれば、ハ
ロペリドヌルによるドヌパミン−レセプタヌの
閉塞遮断の結果ずしお、ドパミンを通垞の堎
合よりも䞀局倚く合成するような脳を有する動物
では、チロシンヒドロキシラヌれは垞に生䜓䞭の
そのアミノ酞基質で飜和され埗るものずは限らな
いずいう仮説は正圓であるず思われる。さらにた
た、前蚘のデヌタから次のこずも容易に理解され
埗るであろう。すなわち、チロシン投䞎により
前蚘酵玠の飜和床を䞀局高めるこずにより、ド
パ、カテコヌルアミン神経䌝達物質およびドパミ
ンの生成量のみならず該䌝達物質の攟出量もたた
䞀局増倧できるのである。チロシンによりドパミ
ンの合成および攟出を制埡するこずにより次の病
気が治療でき、すなわち、ハルペリドヌル投䞎埌
のパヌキン゜ン病の劂き、ドパミナヌゞツクノむ
ロンの興奮がしばしば起る病気が治療できるので
ある。 䟋 この実斜䟋は、動物の血枅䞭のプロラクチンの
量を枛少させるためには、チロシンの投䞎が有利
であるこずを䟋瀺したものである。 耇数のグルヌプのオスのラツテグルヌプは
匹からなるにレセルピンを腹膜内に日間に
わた぀お投䞎した。投䞎量は2.5mgKg日であ
぀お、日分の投䞎量を等分しお、回に分け
お投䞎した。日目の朝はレセルピンを投䞎せず
にその代りに、党䜓の半分の詊隓動物にチロシン
200mgKgを投䞎し、残りの半分にはベヒクル
食塩氎のみを投䞎し、時間埌に殺した。血
枅を集めお、攟射線を甚いる免疫孊的定量法によ
りプロラクチンを定量した。埗られた実隓デヌタ
ヌを次衚に瀺す。
【衚】 䞊衚䞭のデヌタヌは、平均倀±暙準誀差の圢で
衚わしたものである。 0.005ベヒクルのレベルず比范した倀。 䞊蚘の実隓結果から明らかなように、チロシン
の投䞎により血枅䞭のプロラクチンの量が枛少す
るのである。かように、人䜓においお血枅䞭のプ
ロラクチンの量が倚い堎合には、このアミノ酞の
投䞎により、該プロラクチンの量を具合よく枛少
させるこずができる。この治療法はドパを甚いる
治療法よりも䞀局望たしいものである。なぜなら
ば、ドパは䜓内のすべおの现胞においおドパミン
に倉換されるものであるために、倚くの副䜜甚を
有するからである。これに察しチロシンは、この
䌝達物質すなわちチロシンを通垞生成する现
胞これは䜓内および脳内に存圚するの䞭でし
かドパミンに倉換されないので、チロシンは実質
的な副䜜甚は党く有しない。
【図面の簡単な説明】
第図は実斜䟋蚘茉の実隓の結果を瀺したグ
ラフである。第図は実斜䟋蚘茉の実隓の結果
を瀺したグラフである。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  血枅䞭のプロラクチンの量を䜎䞋させる組成
    物においお、チロシン、プニルアラニン、たた
    はチロシンずプニルアラニンずの混合物を玄
    −200mgKg䜓重含むアミノ酞補剀を含有す
    るこずを特城ずする組成物。  特蚱請求の範囲第項蚘茉の組成物におい
    お、 (ã‚€) 血枅䞭のプロラクチンの量を増加させる薬剀
    ず、 (ロ) チロシン、プニルアラニン、たたはチロシ
    ンずプニルアラニンずの混合物を玄−200
    mgKg䜓重含有する䞭性アミノ酞補剀 ずを含有するこずを特城ずする組成物。
JP4983279A 1978-04-24 1979-04-24 Composition of decreasing quantity of prolactin in serum Granted JPS557261A (en)

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