JPS647044B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、神経シナプス（ニユーロナルシナプ
ス）中のドパミンおよびノルエピネフリンの量を
制御（増大または低下）し得る組成物に関するも
のである。 神経伝達物質であるドパミンおよびノルエピネ
フリンがジヒドロキシフエニルアラニン（ドパ）
から誘導された物質であることは既に公知であ
る。一方、ドパは、アミノ酸であるチロシンの酵
素学的ヒドロキシル化によりノイロン中で生成す
るものである。このプロセスは、酵素であるチロ
シンヒドロキシラーゼの触媒作用のもとで進行す
る。ドパは、酵素であるＬ−アミノ酸デカルボキ
シラーゼ（AAAD）により脱カルボキシル化さ
れてドパミンになる。ノルエピネフリンは、酵素
であるドパミン−β−ヒドロキシラーゼをも含む
ノイロン中でドパミンから生ずる。この一連の反
応において、律速段階はチロシンからドパへの変
換段階である。この理由のために、パーキンソン
病の如きドパミン欠乏性疾病に起因する身体障害
部を有する患者にドパミン投与が行われたことが
あつた。しかしながら都合の悪いことには、ドパ
を投与するとこれは身体全体の細胞に吸収されて
ドパミンに変わり、これによつて、これらの細胞
における正常な代謝プロセスが妨害されるという
不都合な事態が生じるのである。さらにドパは、
神経伝達物質であるセロトニンの正常な人体内蓄
積を妨害し、かつ、Ｓ−アデノシルメチオニン化
合物の脳内存在量を低下させる。これらの不所望
の副作用のために患者にいわゆる「オン−オフ現
象」等が認められることがあり、そして或場合に
は精神病的徴候が認められることさえあり得る。
シナプス中のドパミンおよびノルエピネフリンの
量を増加させる作用を有する他種薬剤の例にはモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤（これは前記の神経
伝達物質の分解を遅延させるものである）および
３核型の抗抑うつ剤（アンチデプレサント）があ
げられる。これらの化合物は抑圧症状を伴う疾病
の治療剤として使用されているが、これらもま
た、シナプス中のドパミンおよびノルエピネフリ
ンの量の増加作用の他に比較的非特異性の化学的
作用を有するものであつて、すなわち種々の副作
用を有し、たとえば血圧上昇作用等を有する。し
かしてこの血圧上昇はモノアミンオキシダーゼ抑
制剤を投与した患者が或種の食品を食べたとき等
に起るものである。 シナプス中にドパミンまたはノルエピネフリン
が過剰量存在するときに起る他種疾病の例には次
のものがあげられる：精神病（ドパミンの量が極
端に多い）、運動障害症（movement disorders）
たとえばタージブ・ジスキネシア症およびギレ
ス、デ、ラ、トウレツテ症候群（ドパミンの量が
極端に多い）；高血圧および不整脈（交換神経ノ
イロンから放出されるノルエピネフリンの量が極
端に多い）。現在これらの病気の治療は一般に、
ドパミンまたはノルエピネフリンとその後期レセ
プター（post−receptors）とのインターラクシ
ヨンを妨害する薬剤（たとえばフエノチアジンま
たはブチロフエノン）を用いて行われている。し
かしながらこれらの薬剤はすべて、若干の非特異
性作用を表わすものであつて、したがつてその服
用時に副作用が表われることがある。 神経中のチロシンの量を変えることによりドパ
ミンまたはノルエピネフリンの量を増加または減
少させる試みが以前に行われたが、この試みは成
功しなかつた。なぜならば脳および種々の組織の
中のこれらの化合物の量を変化させることは行わ
れなかつたからである。脳内のドパの濃度は、所
定の実験条件下ではドパミンおよびノルエピネフ
リンの合成速度に比例して変化し、そして脳内の
ドパの濃度は、脳内のチロシンの濃度の増加によ
り増加させることができ、かつ、脳内のドパの濃
度は、脳内のチロシンの濃度を低下させることが
できる（ラツテを用いた実験）ことを最初に見出
した研究者はワートマン等である（「サイエンス」
第185巻第183頁−第184頁（1974年７月12日）〕。
脳内のチロシンの量を増加させるための、処理方
法の１つは、チロシンそれ自体を投与することで
あつた。脳内のチロシンの量を減少させるための
処理方法の１つは、血漿中のチロシン（プラズム
チロシン）の脳内移行性と競合する性質を有する
他種中性アミノ酸のうちの１つ（たとえばロイシ
ン）を投与することである。この学説が発表され
る以前には、前記の律速段階の反応を進行させる
酵素であるチロシンヒドロキシラーゼはチロシン
により高度飽和状態になつているので、脳内のチ
ロシンの量の増加または減少がチロシンからドパ
への変換反応に影響を与えることはないであろう
と思われていたのである。一方、上記のワートマ
ン等の論文または其後に発表されたギブソン及び
ワートマン論文〔「Biochem.Pharmacology」第
26巻第1137頁−第1142頁（1977年６月号）〕には、
トパ蓄積量に関する前記の変化は、脳内のドパミ
ンまたはノルエピネフリンの量の変化に伴うもの
であることは全く開示されていない。また脳内の
チロシンの量を変えることにより、シナプスへの
ドパミンまたはノルエピネフリンの放出量に影響
を与えることができることも上記の文献には全く
開示されていない。 シナプス中に実際に存在するドパミンおよび／
またはノルエピネフリンの量を増加または減少さ
せる手段を開発することは、非常に好ましいこと
である。ノイロン中に貯蔵された化学伝達物質
（すなわちシナプス伝達物質）のすべての分子が
等しくシナプスに容易に放出できるものとは限ら
ないということが現在公知であるから、シナプス
中での該化学伝達物質の量的変化に伴つて、脳ま
たは他の組織の中のドパミンまたはノルエピネフ
リンの全量が変化するとは限らない。前記のド
パ、MAO抑制剤、フエノチアジンおよび他の薬
剤の投与時に伴うような不所望の副作用がなく、
かつ生化学的特異性を有するような手段を開発す
るのが望ましいのである。このような手段は、そ
れ自体が種々の病気のための有用な治療手段とし
て利用できるであろう。あるいは、種々の薬剤の
治療効果を一層高めるために、前記の手段は該薬
剤と組合わせて利用できるであろう。 本発明は、シナプス中のドパミンおよび／また
はノルエピネフリンの不足または過剰化を伴う病
気を治療するための組成物を提供するものであ
る。神経中のチロシンの量を増加または減少させ
るような処理は、シナプス中へのドパミンまたは
ノルエピネフリンの放出量の増加または減少をも
たらすものであり、しかして後者の場合の増加量
または減少量は、それぞれ前者の場合の増加量ま
たは減少量に対応する値であることを本発明者が
此度見出し、この発見に基いて本発明が完成され
たのである。チロシン、そのプレカーサー（前駆
体）、フエニルアラニンまたは他の中性アミノ酸
は単独または混合物の形で、かつ他の薬剤と一緒
に、または一緒にせずに投与でき、これによつ
て、脳内のチロシン（およびフエニルアラニン）
の量を増加または減少させることができるから、
この投与によつて、シナプス中のドパミンおよ
び／またはノルエピネフリンの不足または過剰に
起因する病気が治療できる。同様に、前記混合物
中のトリプトフアンまたは他のアミノ酸の存在割
合を種々変えることにより、脳内のセロトニンま
たは他の神経伝達物質の合成量およびシナプスへ
のその放出量が調節できる。ドパミン放出性ノイ
ロンが括性状態になつている場合、すなわち、し
ばしば興奮するような場合には、チロシンおよ
び／またはフエニルアラニンの投与後にシナプス
中のドパミンの量が増加するであろう。ノルエピ
ネフリン放出性ノイロンが特に高活性のものであ
るか否かということとは無関係に、チロシンの投
与によりシナプス中のノルエピネフリンの量を増
加させることができる。チロシン含有量の低い中
性アミノ酸製剤（すなわち中性アミノ酸組成物）
を投与して脳内のチロシンの量を減少させること
により、シナプス中へのドパミンおよびノルエピ
ネフリンの放出量を減少させることができる。同
様に、脳内のトリプトフアンの量を減少させるこ
とにより、セロトニンの放出量を低下させること
ができる。所定の中性アミノ酸混合物の中のチロ
シンの存在比率を調整することにより、ドパミン
および／またはノルエピネフリンの放出量を増加
または減少させることができる。小量投与の場合
には、チロシンの代りにフエニルアラニンを使用
することができる。後記の如く、ドパミンおよび
ノルエピネフリンの放出量を調節しながらシナプ
スへのセロトニンの放出量を調節するために、前
記中性アミノ酸混合物中に存在するトリプトフア
ンの部分」を利用することができる。 本発明に従えば、チロシンおよび／またはフエ
ニルアラニンおよび／または他の中性アミノ酸が
単独で、または１種またはそれ以上の薬剤と組合
わせて患者に投与され、これによつて、シナプス
へのドパミンおよび／またはノルエピネフリンの
放出量を増加または減少させることができる。同
時に、前記アミノ酸混合物中のトリプトフアンの
存在比率を種々変えることにより、セロトニンの
放出量も調節できる。ドパミンの放出量を増加さ
せるためには、パーキンソン病患者の場合のよう
に患者の脳の中のドパミン放出性ノイロンは比較
的高活性のもの、すなわちひんぱんに興奮するも
のであることが必要である。しかしながら、ノル
エピネフリン放出性ノイロンまたはセロトニン放
出性ノイロンが特に高活性のものであつてもなく
ても、そのこととは無関係に、アミノ酸混合物の
使用によりシナプス中へのノルエピネフリンまた
はセロトニンの放出量を種々変えることができる
のである。同様に、脳内に入るチロシンと競合し
得るようなアミノ酸混合物を投与することによ
り、ドパミンまたはノルエピネフリンの放出量を
減少させることができる。 ここで使用されるアミノ酸混合物の組成は、治
療すべき患者の病気の種類（症状）に応じて種々
変えることができる。セロトニンの放出量を増加
させることなくドパミンおよび／またはノルエピ
ネフリンの放出量を増加させる必要がある場合に
は、チロシン（および／またはフエニルアラニ
ン）を、セロトニンの前駆体であるトリプトフア
ンを含まない他種アミノ酸類と一緒に、または一
緒にせずに投与することができ、その投与量は５
−200mg／Kgであり得る。この治療法は単独治療
法として、あるいは別の薬剤投与治療法の補助療
法として、たとえば次の病気に有効である：パー
キンソン病；或種の抑圧症特に高血圧；末梢交感
神経系の機能損傷による低血圧（オルソスタチツ
ク低血圧）。或場合には、チロシンの代用物とし
てフエニルアラニンが使用できる。なぜならばこ
のアミノ酸は肝臓内でチロシンに変換され、そし
て血液流の中に放出され、脳の中に入るからであ
る。しかしながら、血漿中のフエニルアラニンの
濃度は、チロシンの濃度の約２倍よりも低い値で
あるべきである。なぜならば、このような高い濃
度では脳内移行に関してフエニルアラニンはチロ
シンと競合し、チロシンヒドロキシラーゼ酵素の
作用を妨害することがあり得るからである。 脳内のセロトニンの量をそのまま維持するかま
たは増加させながらドパミンまたはノルエピネフ
リンの放出量を増加させる必要がある場合には、
チロシンおよび／またはフエニルアラニンおよび
他種中性アミノ酸の他にさらにトリプトフアンを
も含む組成物を使用するのがよい。このような組
成物（または上記アミノ酸の組合せ）は、或種の
抑うつ状態または睡眠障害の治療剤として特に有
用である。上記に例示した組成物が含有し得るア
ミノ酸以外の中性アミノ酸の例には分枝状アミノ
酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）およびメ
チオニン、スレオニン、ヒスチジンがあげられ
る。これらのアミノ酸は単量体または天然または
合成重合体（たとえばペプチド）の形で投与でき
る。以下の記載では、フエニルアラニン、トリプ
トフアンおよびチロシン「有用アミノ酸」と称す
ることにする。 たとえば精神病、運動障害症（たとえばタージ
ブ・ジスキネシア症またはギレス、デ、ラ、トウ
レツテ症候群）等の病気、すなわちドパミナージ
ツク（dopaminergic）ノイロンが多分超活性状
態になつている病気では、シナプス中のドパニン
の量を減少させる必要があるが、このような場合
には、チロシンまたはフエニルアラニンを全く含
まないかまたは比較的少量しか含まない中性アミ
ノ酸混合物を投与する。これと同様な混合物は、
シナプス中のノルエピネフリンの量を減少させる
ために使用でき、かつまた、シナプスのトリプト
フアン含有量に応じてシナプス中のセロトニンの
量を増加または減少させるためにも使用できる。 チロシン、フエニルアラニンおよびトリプトフ
アンの血漿中濃度と、他の中性アミノ酸全体の血
漿中濃度との比率は食物の組成に左右されるが、
正常時のこの比の値は一般にそれぞれ約0.08−
0.12、約0.07−0.12および約0.06−0.14である。或
種の病気の場合には、たとえば、昏睡を招く肝硬
変、糖尿病、インシユリン過剰症
（hyperinsulinism）、異化症状（飢餓、悪液質、
広がつたガン）、ひどい火傷または外傷等の病気
の場合には、上記の比の値が異常値になり、脳に
おけるドパミン、ノルエピネフリンおよびセロト
ニンの放出量の変化をもたらす。このような場合
に使用されるアミノ酸組成物は、前記の血漿中濃
度の値を正常値に戻すのに適した組成を有するも
のであるべきである。上記に例示したような主と
して精神神経的症状を伴う病気の場合には、この
アミノ酸療法の目標は、シナプス中へのドパミン
またはノルエピネフリン（またはセロトニン）の
放出量を増加または減少させるために、前記の比
の値（これは罹病時には前記の正常範囲内の値よ
りも高いかまたは低い値になつている）を低める
かまたは高めることである。 チロシン、フエニルアラニンおよび他の中性ア
ミノ酸は、遊離アミノ酸、そのエステル、塩、天
然または合成重合体の形で投与でき、あるいは食
品の構成成分の形で投与できる。この投与は経口
投与または非経口投与（たとえば静脈内注射）の
形で行うことができる。 本発明を一層具体的に例示するために、次に実
施例を示す。しかしながら本発明の範囲は決して
これらの実施例に記載の範囲内のみ限定されるも
のではない。 例 この実施例は、脳内でノルエピネフリンが脳内
のチロシンの量を増加させることにより合成でき
ることを例示したものである。 この実施例中の実験データーに示されているよ
うに、脳内のノルエピネフリンの主代謝産物であ
る３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フエニルエチ
レングリコール−サルフエート（MOPEG−
SO4）がラツテの脳内に蓄積するときの蓄積速度
は、脳内のチロシンの量の関数の形で種々変化す
るものである。このことから明らかなように脳内
のチロシンの量は、脳内のノルエピネフリンの合
成量のみならず、このノルエピネフリンのターン
オーバー量および放出量にも影響を与えるもので
ある。 体重150ｇのオスのスプラグー−ドーレイラツ
テ〔チヤールス、リバー、ブリージング、ラボラ
トリーズ（ウイルミングトン、MA）から供給さ
れたもの〕を、つりさげかごに入れて飼育した
（１かご当り６−８匹）。そして飲料水および26％
蛋白質飼料（チヤールス、リバー、ラツト−マウ
ス−ハムスター、メインテナンス、フオーミユラ
ー24RF）を自由に与えた。毎日午前８時から午
後８時まで光線〔300マイクロワツト／cm2；ビタ
ーライト、ズロウーテスト、コーポレーシヨン、
（ノース、バーゲン、N.J.）製の電球を使用）を
照射した。投与実験のために使用されたラツテは
１晩中絶食させ、次いで午前10時に実験用薬剤投
与実験を開始した。ギブソンの論文〔「Biochem.
Pharmacol.」第26巻、第1137頁−第1142頁
（1977年）〕に記載の薬剤調製方法に従つてカンテ
ンゲル（水分35ｇ／ml）を用いて種々の組成の薬
剤を調製した。アミノ酸および薬品はすべて腹膜
内に注射した。 脳内ノイロン中のノルエピネフリンの合成量お
よびターンオーバー量を次の測定方法に従つて測
定した。すなわちこの測定方法は、プロベネシド
の投与後に、またはラツテを寒冷環境下に置いた
後に、MOPEG−SO4の蓄積量を測定することか
らなるものであつた。脳ホモジネート中の
MOPEG−SO4を、アニオン交換コラム〔フアー
マシア社（ピスカタウエー、N.J.）製の「Ａ−25
−DEAE−セフアデツクス」〕を用いて単離した。
この単離はミークおよびネフの方法〔「Br.J.
Pharmacol.」第45巻第435頁−第441頁（1972
年）〕に従つて行つたが、我々は同一試料におい
てチロシンおよびMOPEG−SO4の両者が測定で
きるように上記単離方法を改良して用いた。各ホ
モジネート試料（0.15M−ZnSO4液中に入れたも
の）について、最初にチロシンをワークスおよび
ユーデンフレンドの方法〔「J.Lab.Med.」第50巻
第733頁−第736頁（1957年）〕に従つて定量した。
次いで残りのホモジネートに当量の0.15M−水酸
化バリウム液を添加し、再びホモジナイズし〔ブ
リンクマン、インストル−メンツ社（N.Y.）製
の「ポリトロン」を用いた〕、遠心分離操作を行
い、そして上記のメークおよびネフの方法に従つ
てMOPEG−SO4を定量した。脳ホモジネート全
体からのMOPEG−SO4およびチロシンの分離、
回収率はそれぞれ70−75％および85−95％であつ
た。 チロシン〔グランド、アイランド、バイオロジ
カル、コンパニー（ロング、アイランド、N.Y.）
製のもの〕およびプロベネシド〔シグマ、ケミカ
ル、コンパニー（セントルイス、MO）製のも
の〕は水に難溶性であるので希NaOH液に溶解
し、得られた各溶液に塩酸を加えて緩衝作用を行
つてPH7.4にし、既知容量の食塩水を加えた。こ
れによつて、注射液として適当な微細懸濁液（フ
アイン、サスペンジヨン）が得られた。 寒冷環境に暴露されたときに生ずるストレスに
関する実験では、脳内のチロシンの量を増加させ
るために、チロシンそれ自体の代りに、一層溶け
易いエチルエステルの形のチロシンを試験動物に
投与した。実験デーテの解析は、変数一元解析法
または二元解析法に従つて行つた。 プロベネシドの投与により脳内のMOPEG−
SSO4の量が123nｇ／ｇ（希釈剤のみを注射した
対照動物）から175nｇ／ｇ〔プロベネシド投与
動物〕に増加した（Ｐ＜0.001；第１表）チロシ
ンのみの投与は脳内のMOPEG−SO4に全く影響
を与えなかつたが、このアミノ酸を用いて前処理
を行つた場合には、プロベネシドによるMOPEG
−SO4の量の増加度が一層大きくなり、すなわ
ち、175nｇ／Kg（フロベネシドの単独投与を行
つたラツテの場合）から203nｇ／ｇに増加した
（Ｐ＜0.01；第１表）。
ス）中のドパミンおよびノルエピネフリンの量を
制御（増大または低下）し得る組成物に関するも
のである。 神経伝達物質であるドパミンおよびノルエピネ
フリンがジヒドロキシフエニルアラニン（ドパ）
から誘導された物質であることは既に公知であ
る。一方、ドパは、アミノ酸であるチロシンの酵
素学的ヒドロキシル化によりノイロン中で生成す
るものである。このプロセスは、酵素であるチロ
シンヒドロキシラーゼの触媒作用のもとで進行す
る。ドパは、酵素であるＬ−アミノ酸デカルボキ
シラーゼ（AAAD）により脱カルボキシル化さ
れてドパミンになる。ノルエピネフリンは、酵素
であるドパミン−β−ヒドロキシラーゼをも含む
ノイロン中でドパミンから生ずる。この一連の反
応において、律速段階はチロシンからドパへの変
換段階である。この理由のために、パーキンソン
病の如きドパミン欠乏性疾病に起因する身体障害
部を有する患者にドパミン投与が行われたことが
あつた。しかしながら都合の悪いことには、ドパ
を投与するとこれは身体全体の細胞に吸収されて
ドパミンに変わり、これによつて、これらの細胞
における正常な代謝プロセスが妨害されるという
不都合な事態が生じるのである。さらにドパは、
神経伝達物質であるセロトニンの正常な人体内蓄
積を妨害し、かつ、Ｓ−アデノシルメチオニン化
合物の脳内存在量を低下させる。これらの不所望
の副作用のために患者にいわゆる「オン−オフ現
象」等が認められることがあり、そして或場合に
は精神病的徴候が認められることさえあり得る。
シナプス中のドパミンおよびノルエピネフリンの
量を増加させる作用を有する他種薬剤の例にはモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤（これは前記の神経
伝達物質の分解を遅延させるものである）および
３核型の抗抑うつ剤（アンチデプレサント）があ
げられる。これらの化合物は抑圧症状を伴う疾病
の治療剤として使用されているが、これらもま
た、シナプス中のドパミンおよびノルエピネフリ
ンの量の増加作用の他に比較的非特異性の化学的
作用を有するものであつて、すなわち種々の副作
用を有し、たとえば血圧上昇作用等を有する。し
かしてこの血圧上昇はモノアミンオキシダーゼ抑
制剤を投与した患者が或種の食品を食べたとき等
に起るものである。 シナプス中にドパミンまたはノルエピネフリン
が過剰量存在するときに起る他種疾病の例には次
のものがあげられる：精神病（ドパミンの量が極
端に多い）、運動障害症（movement disorders）
たとえばタージブ・ジスキネシア症およびギレ
ス、デ、ラ、トウレツテ症候群（ドパミンの量が
極端に多い）；高血圧および不整脈（交換神経ノ
イロンから放出されるノルエピネフリンの量が極
端に多い）。現在これらの病気の治療は一般に、
ドパミンまたはノルエピネフリンとその後期レセ
プター（post−receptors）とのインターラクシ
ヨンを妨害する薬剤（たとえばフエノチアジンま
たはブチロフエノン）を用いて行われている。し
かしながらこれらの薬剤はすべて、若干の非特異
性作用を表わすものであつて、したがつてその服
用時に副作用が表われることがある。 神経中のチロシンの量を変えることによりドパ
ミンまたはノルエピネフリンの量を増加または減
少させる試みが以前に行われたが、この試みは成
功しなかつた。なぜならば脳および種々の組織の
中のこれらの化合物の量を変化させることは行わ
れなかつたからである。脳内のドパの濃度は、所
定の実験条件下ではドパミンおよびノルエピネフ
リンの合成速度に比例して変化し、そして脳内の
ドパの濃度は、脳内のチロシンの濃度の増加によ
り増加させることができ、かつ、脳内のドパの濃
度は、脳内のチロシンの濃度を低下させることが
できる（ラツテを用いた実験）ことを最初に見出
した研究者はワートマン等である（「サイエンス」
第185巻第183頁−第184頁（1974年７月12日）〕。
脳内のチロシンの量を増加させるための、処理方
法の１つは、チロシンそれ自体を投与することで
あつた。脳内のチロシンの量を減少させるための
処理方法の１つは、血漿中のチロシン（プラズム
チロシン）の脳内移行性と競合する性質を有する
他種中性アミノ酸のうちの１つ（たとえばロイシ
ン）を投与することである。この学説が発表され
る以前には、前記の律速段階の反応を進行させる
酵素であるチロシンヒドロキシラーゼはチロシン
により高度飽和状態になつているので、脳内のチ
ロシンの量の増加または減少がチロシンからドパ
への変換反応に影響を与えることはないであろう
と思われていたのである。一方、上記のワートマ
ン等の論文または其後に発表されたギブソン及び
ワートマン論文〔「Biochem.Pharmacology」第
26巻第1137頁−第1142頁（1977年６月号）〕には、
トパ蓄積量に関する前記の変化は、脳内のドパミ
ンまたはノルエピネフリンの量の変化に伴うもの
であることは全く開示されていない。また脳内の
チロシンの量を変えることにより、シナプスへの
ドパミンまたはノルエピネフリンの放出量に影響
を与えることができることも上記の文献には全く
開示されていない。 シナプス中に実際に存在するドパミンおよび／
またはノルエピネフリンの量を増加または減少さ
せる手段を開発することは、非常に好ましいこと
である。ノイロン中に貯蔵された化学伝達物質
（すなわちシナプス伝達物質）のすべての分子が
等しくシナプスに容易に放出できるものとは限ら
ないということが現在公知であるから、シナプス
中での該化学伝達物質の量的変化に伴つて、脳ま
たは他の組織の中のドパミンまたはノルエピネフ
リンの全量が変化するとは限らない。前記のド
パ、MAO抑制剤、フエノチアジンおよび他の薬
剤の投与時に伴うような不所望の副作用がなく、
かつ生化学的特異性を有するような手段を開発す
るのが望ましいのである。このような手段は、そ
れ自体が種々の病気のための有用な治療手段とし
て利用できるであろう。あるいは、種々の薬剤の
治療効果を一層高めるために、前記の手段は該薬
剤と組合わせて利用できるであろう。 本発明は、シナプス中のドパミンおよび／また
はノルエピネフリンの不足または過剰化を伴う病
気を治療するための組成物を提供するものであ
る。神経中のチロシンの量を増加または減少させ
るような処理は、シナプス中へのドパミンまたは
ノルエピネフリンの放出量の増加または減少をも
たらすものであり、しかして後者の場合の増加量
または減少量は、それぞれ前者の場合の増加量ま
たは減少量に対応する値であることを本発明者が
此度見出し、この発見に基いて本発明が完成され
たのである。チロシン、そのプレカーサー（前駆
体）、フエニルアラニンまたは他の中性アミノ酸
は単独または混合物の形で、かつ他の薬剤と一緒
に、または一緒にせずに投与でき、これによつ
て、脳内のチロシン（およびフエニルアラニン）
の量を増加または減少させることができるから、
この投与によつて、シナプス中のドパミンおよ
び／またはノルエピネフリンの不足または過剰に
起因する病気が治療できる。同様に、前記混合物
中のトリプトフアンまたは他のアミノ酸の存在割
合を種々変えることにより、脳内のセロトニンま
たは他の神経伝達物質の合成量およびシナプスへ
のその放出量が調節できる。ドパミン放出性ノイ
ロンが括性状態になつている場合、すなわち、し
ばしば興奮するような場合には、チロシンおよ
び／またはフエニルアラニンの投与後にシナプス
中のドパミンの量が増加するであろう。ノルエピ
ネフリン放出性ノイロンが特に高活性のものであ
るか否かということとは無関係に、チロシンの投
与によりシナプス中のノルエピネフリンの量を増
加させることができる。チロシン含有量の低い中
性アミノ酸製剤（すなわち中性アミノ酸組成物）
を投与して脳内のチロシンの量を減少させること
により、シナプス中へのドパミンおよびノルエピ
ネフリンの放出量を減少させることができる。同
様に、脳内のトリプトフアンの量を減少させるこ
とにより、セロトニンの放出量を低下させること
ができる。所定の中性アミノ酸混合物の中のチロ
シンの存在比率を調整することにより、ドパミン
および／またはノルエピネフリンの放出量を増加
または減少させることができる。小量投与の場合
には、チロシンの代りにフエニルアラニンを使用
することができる。後記の如く、ドパミンおよび
ノルエピネフリンの放出量を調節しながらシナプ
スへのセロトニンの放出量を調節するために、前
記中性アミノ酸混合物中に存在するトリプトフア
ンの部分」を利用することができる。 本発明に従えば、チロシンおよび／またはフエ
ニルアラニンおよび／または他の中性アミノ酸が
単独で、または１種またはそれ以上の薬剤と組合
わせて患者に投与され、これによつて、シナプス
へのドパミンおよび／またはノルエピネフリンの
放出量を増加または減少させることができる。同
時に、前記アミノ酸混合物中のトリプトフアンの
存在比率を種々変えることにより、セロトニンの
放出量も調節できる。ドパミンの放出量を増加さ
せるためには、パーキンソン病患者の場合のよう
に患者の脳の中のドパミン放出性ノイロンは比較
的高活性のもの、すなわちひんぱんに興奮するも
のであることが必要である。しかしながら、ノル
エピネフリン放出性ノイロンまたはセロトニン放
出性ノイロンが特に高活性のものであつてもなく
ても、そのこととは無関係に、アミノ酸混合物の
使用によりシナプス中へのノルエピネフリンまた
はセロトニンの放出量を種々変えることができる
のである。同様に、脳内に入るチロシンと競合し
得るようなアミノ酸混合物を投与することによ
り、ドパミンまたはノルエピネフリンの放出量を
減少させることができる。 ここで使用されるアミノ酸混合物の組成は、治
療すべき患者の病気の種類（症状）に応じて種々
変えることができる。セロトニンの放出量を増加
させることなくドパミンおよび／またはノルエピ
ネフリンの放出量を増加させる必要がある場合に
は、チロシン（および／またはフエニルアラニ
ン）を、セロトニンの前駆体であるトリプトフア
ンを含まない他種アミノ酸類と一緒に、または一
緒にせずに投与することができ、その投与量は５
−200mg／Kgであり得る。この治療法は単独治療
法として、あるいは別の薬剤投与治療法の補助療
法として、たとえば次の病気に有効である：パー
キンソン病；或種の抑圧症特に高血圧；末梢交感
神経系の機能損傷による低血圧（オルソスタチツ
ク低血圧）。或場合には、チロシンの代用物とし
てフエニルアラニンが使用できる。なぜならばこ
のアミノ酸は肝臓内でチロシンに変換され、そし
て血液流の中に放出され、脳の中に入るからであ
る。しかしながら、血漿中のフエニルアラニンの
濃度は、チロシンの濃度の約２倍よりも低い値で
あるべきである。なぜならば、このような高い濃
度では脳内移行に関してフエニルアラニンはチロ
シンと競合し、チロシンヒドロキシラーゼ酵素の
作用を妨害することがあり得るからである。 脳内のセロトニンの量をそのまま維持するかま
たは増加させながらドパミンまたはノルエピネフ
リンの放出量を増加させる必要がある場合には、
チロシンおよび／またはフエニルアラニンおよび
他種中性アミノ酸の他にさらにトリプトフアンを
も含む組成物を使用するのがよい。このような組
成物（または上記アミノ酸の組合せ）は、或種の
抑うつ状態または睡眠障害の治療剤として特に有
用である。上記に例示した組成物が含有し得るア
ミノ酸以外の中性アミノ酸の例には分枝状アミノ
酸（ロイシン、イソロイシン、バリン）およびメ
チオニン、スレオニン、ヒスチジンがあげられ
る。これらのアミノ酸は単量体または天然または
合成重合体（たとえばペプチド）の形で投与でき
る。以下の記載では、フエニルアラニン、トリプ
トフアンおよびチロシン「有用アミノ酸」と称す
ることにする。 たとえば精神病、運動障害症（たとえばタージ
ブ・ジスキネシア症またはギレス、デ、ラ、トウ
レツテ症候群）等の病気、すなわちドパミナージ
ツク（dopaminergic）ノイロンが多分超活性状
態になつている病気では、シナプス中のドパニン
の量を減少させる必要があるが、このような場合
には、チロシンまたはフエニルアラニンを全く含
まないかまたは比較的少量しか含まない中性アミ
ノ酸混合物を投与する。これと同様な混合物は、
シナプス中のノルエピネフリンの量を減少させる
ために使用でき、かつまた、シナプスのトリプト
フアン含有量に応じてシナプス中のセロトニンの
量を増加または減少させるためにも使用できる。 チロシン、フエニルアラニンおよびトリプトフ
アンの血漿中濃度と、他の中性アミノ酸全体の血
漿中濃度との比率は食物の組成に左右されるが、
正常時のこの比の値は一般にそれぞれ約0.08−
0.12、約0.07−0.12および約0.06−0.14である。或
種の病気の場合には、たとえば、昏睡を招く肝硬
変、糖尿病、インシユリン過剰症
（hyperinsulinism）、異化症状（飢餓、悪液質、
広がつたガン）、ひどい火傷または外傷等の病気
の場合には、上記の比の値が異常値になり、脳に
おけるドパミン、ノルエピネフリンおよびセロト
ニンの放出量の変化をもたらす。このような場合
に使用されるアミノ酸組成物は、前記の血漿中濃
度の値を正常値に戻すのに適した組成を有するも
のであるべきである。上記に例示したような主と
して精神神経的症状を伴う病気の場合には、この
アミノ酸療法の目標は、シナプス中へのドパミン
またはノルエピネフリン（またはセロトニン）の
放出量を増加または減少させるために、前記の比
の値（これは罹病時には前記の正常範囲内の値よ
りも高いかまたは低い値になつている）を低める
かまたは高めることである。 チロシン、フエニルアラニンおよび他の中性ア
ミノ酸は、遊離アミノ酸、そのエステル、塩、天
然または合成重合体の形で投与でき、あるいは食
品の構成成分の形で投与できる。この投与は経口
投与または非経口投与（たとえば静脈内注射）の
形で行うことができる。 本発明を一層具体的に例示するために、次に実
施例を示す。しかしながら本発明の範囲は決して
これらの実施例に記載の範囲内のみ限定されるも
のではない。 例 この実施例は、脳内でノルエピネフリンが脳内
のチロシンの量を増加させることにより合成でき
ることを例示したものである。 この実施例中の実験データーに示されているよ
うに、脳内のノルエピネフリンの主代謝産物であ
る３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フエニルエチ
レングリコール−サルフエート（MOPEG−
SO4）がラツテの脳内に蓄積するときの蓄積速度
は、脳内のチロシンの量の関数の形で種々変化す
るものである。このことから明らかなように脳内
のチロシンの量は、脳内のノルエピネフリンの合
成量のみならず、このノルエピネフリンのターン
オーバー量および放出量にも影響を与えるもので
ある。 体重150ｇのオスのスプラグー−ドーレイラツ
テ〔チヤールス、リバー、ブリージング、ラボラ
トリーズ（ウイルミングトン、MA）から供給さ
れたもの〕を、つりさげかごに入れて飼育した
（１かご当り６−８匹）。そして飲料水および26％
蛋白質飼料（チヤールス、リバー、ラツト−マウ
ス−ハムスター、メインテナンス、フオーミユラ
ー24RF）を自由に与えた。毎日午前８時から午
後８時まで光線〔300マイクロワツト／cm2；ビタ
ーライト、ズロウーテスト、コーポレーシヨン、
（ノース、バーゲン、N.J.）製の電球を使用）を
照射した。投与実験のために使用されたラツテは
１晩中絶食させ、次いで午前10時に実験用薬剤投
与実験を開始した。ギブソンの論文〔「Biochem.
Pharmacol.」第26巻、第1137頁−第1142頁
（1977年）〕に記載の薬剤調製方法に従つてカンテ
ンゲル（水分35ｇ／ml）を用いて種々の組成の薬
剤を調製した。アミノ酸および薬品はすべて腹膜
内に注射した。 脳内ノイロン中のノルエピネフリンの合成量お
よびターンオーバー量を次の測定方法に従つて測
定した。すなわちこの測定方法は、プロベネシド
の投与後に、またはラツテを寒冷環境下に置いた
後に、MOPEG−SO4の蓄積量を測定することか
らなるものであつた。脳ホモジネート中の
MOPEG−SO4を、アニオン交換コラム〔フアー
マシア社（ピスカタウエー、N.J.）製の「Ａ−25
−DEAE−セフアデツクス」〕を用いて単離した。
この単離はミークおよびネフの方法〔「Br.J.
Pharmacol.」第45巻第435頁−第441頁（1972
年）〕に従つて行つたが、我々は同一試料におい
てチロシンおよびMOPEG−SO4の両者が測定で
きるように上記単離方法を改良して用いた。各ホ
モジネート試料（0.15M−ZnSO4液中に入れたも
の）について、最初にチロシンをワークスおよび
ユーデンフレンドの方法〔「J.Lab.Med.」第50巻
第733頁−第736頁（1957年）〕に従つて定量した。
次いで残りのホモジネートに当量の0.15M−水酸
化バリウム液を添加し、再びホモジナイズし〔ブ
リンクマン、インストル−メンツ社（N.Y.）製
の「ポリトロン」を用いた〕、遠心分離操作を行
い、そして上記のメークおよびネフの方法に従つ
てMOPEG−SO4を定量した。脳ホモジネート全
体からのMOPEG−SO4およびチロシンの分離、
回収率はそれぞれ70−75％および85−95％であつ
た。 チロシン〔グランド、アイランド、バイオロジ
カル、コンパニー（ロング、アイランド、N.Y.）
製のもの〕およびプロベネシド〔シグマ、ケミカ
ル、コンパニー（セントルイス、MO）製のも
の〕は水に難溶性であるので希NaOH液に溶解
し、得られた各溶液に塩酸を加えて緩衝作用を行
つてPH7.4にし、既知容量の食塩水を加えた。こ
れによつて、注射液として適当な微細懸濁液（フ
アイン、サスペンジヨン）が得られた。 寒冷環境に暴露されたときに生ずるストレスに
関する実験では、脳内のチロシンの量を増加させ
るために、チロシンそれ自体の代りに、一層溶け
易いエチルエステルの形のチロシンを試験動物に
投与した。実験デーテの解析は、変数一元解析法
または二元解析法に従つて行つた。 プロベネシドの投与により脳内のMOPEG−
SSO4の量が123nｇ／ｇ（希釈剤のみを注射した
対照動物）から175nｇ／ｇ〔プロベネシド投与
動物〕に増加した（Ｐ＜0.001；第１表）チロシ
ンのみの投与は脳内のMOPEG−SO4に全く影響
を与えなかつたが、このアミノ酸を用いて前処理
を行つた場合には、プロベネシドによるMOPEG
−SO4の量の増加度が一層大きくなり、すなわ
ち、175nｇ／Kg（フロベネシドの単独投与を行
つたラツテの場合）から203nｇ／ｇに増加した
（Ｐ＜0.01；第１表）。
【表】
注：これらの３つの実験の各々において、４−
６匹のラツテを１グループにして、各グループの
ラツテに、所定の投与量のチロシン（脳内のドパ
の合成を促進することが知られている薬剤；100
mg／Kg、i.p.）もしくはその希釈剤のみを注射し、
そして30分後にプロベネシド（400mg／Kg、i.p.）
またはその希釈剤のみを注射した。この第２回目
の注射を行つてから60分後に試験動物を殺し、そ
の脳全体について分析を行つてチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を測定した。チロシンの投与
により脳内のチロシンの量は著しく増加した（Ｐ
±0.001）。一方、プロベネシドは脳内のチロシン
を変性するものでもなく、また、外来チロシンへ
のそのレスポンスを変改させるものでもなかつ
た。プロベネシドは脳内のMOPEG−SO4の量を
著しく増加させ（Ｐ±0.001）、そしてチロシンの
前処理により、このレスポンスが著しく増大した
（Ｐ±0.01）。これらの実験データーは、変数二元
解析法により解析した。これらの値は「±SEN」
で表わされる。 ラツテを寒冷環境（４℃）下に飼育した場合に
はノルエピネフリンのターンオーバー量が増加
し、そしてこれによつて、脳内のノイロン中のノ
ルエピネフリン自体およびその代謝産物
（MOPEG−SO4）の両者の生成が促進された。
ラツテを寒冷環境下に飼育して次のことを調べ
た。すなわち、脳内のチロシンの量を変える処理
は、寒冷ストレスを受けたラツテ（プロベネシド
を投与しなかつたラツテ）の脳内のMOPEG−
SO4蓄積速度に影響を与えるものであるかどうか
を調べた（第１図）。 寒冷環境下に１時間置くと脳内のMOPEG−
SO4の量が約40％増加した（すなわちこの量は
80nｇ／ｇから114nｇ／ｇに増加した；Ｐ＜
0.01）。アミノ酸または食塩水のいずれかを投与
した試験動物では、脳内のチロシンの量は大体同
じであり、かつこれはMOPEG−SO4の量に密接
に関連するものであつた（ｒ＝77；Ｐ＜0.05；第
１図）。チロシン投与による前処理により脳内の
チロシンの量が約80％増加し〔すなわち、13.3μ
ｇ／ｇ（食塩水を注射した動物の場合）から
24.6μｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01〕、MOPEG−
SO4の量は約70％増加した（すなわち、114nｇ／
ｇから193nｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01）。この
実験ではバリンの投与による前処理も行つたが、
この場合には脳内のチロシンまたはMOPEG−
SO4の量は実質的に無変化であつた（すなわちこ
の２つの量はそれぞれ14.3μｇ／ｇおよび117n
ｇ／ｇであつた）。しかしながら、他のグループ
に対する実験の結果（第１図）から明らかなよう
に、脳内のチロシンおよびMOPEG−SO4の量
は、試験動物自体とも密接に関連するものであつ
た。 第１図記載の相関関係は次の実験で得られたも
のであつた。複数のグループのラツテの各々の腹
膜内にバリン（200mg／Kg）、または、脳内吸収性
に関してチロシンと競合する性質を有するアミノ
酸(8)、またはチロシン（エチルエステルの形のチ
ロシン125mg／Kg）、または食塩水を注射した。30
分後にこのラツテをシングルケージ（かご）に入
れて寒冷環境（４℃）下に置いた。１時間後に試
験動物を全部殺し、その血液全部について分析を
行つてチロシンおよびMOPEG−SO4の量を測定
した。対照動物には食塩を注射し、シングルケー
ジに入れて室温（22℃）において90分間保つた。
グラフ中の各点は１つの脳の中に存在するチロシ
ンおよびMOPEG−SO4の量を表わす。これらの
データは、若干の実験結果を集計して算出された
ものであつた。室温において飼育された試験動物
の脳内のチロシンおよびMOPEG−SO4の量はそ
れぞれ14.6μｇおよび80nｇ／ｇであつた。第１図
のグラフにおいて、各記号は次の意味を有する：
黒丸−−バリンで前処理された動物における測定
値；白丸−−食塩水で前処理された動物における
測定値；白い四角−−チロシンで前処理された動
物における測定値。 脳内のチロシンの量の生理学的バラツキもま
た、ノルエピネフリンの合成量およびターンオー
バー量（これは、MOPEG−SO4の量の測定によ
り測定できる）に影響を与えるものであるかどう
かをみるために、次の実験を行つた。すなわち、
寒冷環境下に置いた試験動物における上記の代謝
産物の蓄積量を調べる操作を、チロシンの量を高
めると思われる単純飼料（single meal）を食べ
させた後に行つた。 １晩中絶食させた試験動物に無蛋白飼料（カゼ
イン０％）または40％カゼイン飼料を午前10時か
ら午前11時までの時間にわたつて与え、次いで試
験動物を寒冷環境（４℃）下に１時間保ち、次い
でこれを殺し、その脳を分析してチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を測定した。絶食させた対照
動物は、この２時間にわたつて室温（22℃）にお
いて保つた。 絶食させたラツテを寒冷環境下に保つことによ
り、その脳内のMOPEG−SO4の蓄積を促進で
き、その量は123nｇ（22℃において保たれた絶
食対照動物）から163nｇに増加した（Ｐ＜0.05〕。
この処理は脳内のチロシンの量には全く影響を与
えなかつた（10.1μｇ／ｇ対10.5μｇ／ｇ）。寒冷
環境下に置かれた動物のうちで、０％カゼイン飼
料または40％カゼイン飼料を投与した動物では、
脳内のMOPEG−SO4の蓄積量が40−50％増加し
た（第２表；Ｐ＜0.01）。０％カゼイン飼料を投
与した動物では脳内のチロシンの量が約40％増加
し（Ｐ＜0.01）、一方、40％カゼイン飼料を食べ
た動物では脳内のチロシンの量が77％増加した
（Ｐ＜0.01）。 無蛋白質飼料の投与が脳内のチロシンの量の増
加をもたらさなかつた場合には、脳内のMOPEG
−SO4の量もまた増加しなかつた（第２表）。こ
の実験において、蛋白質を投与した動物では脳内
のチロシンの量が約50％増加し（すなわち、
13.4μｇ／ｇから19.5μｇ／ｇに増加した；Ｐ＜
0.01）、かつこれに並行して脳内のMOPEG−SO4
の量も増加した。 これらの実験データーから明らかなように、プ
ロベネシドで前処理するかまたは寒冷環境下に置
いたラツテでは、脳内のチロシンの量を増加させ
る処理を行うことにより、脳内のノルエピネフリ
ンの代謝産物であるMOPEG−SO4の蓄積量を増
加させることができたのである。このような処理
は薬理学的処理（すなわち、チロシンの腹膜内注
射）または生理学的処理（すなわち、高蛋白質飼
料の投与）であつてよい。これらの処理は、脳内
のチロシン濃度に関して、その基質（サブストレ
ート）のためのチロシンヒドロキシラーゼの高Km
性に匹敵する効果を与えるものである。この酵素
は、基質について制限条件があるという欠点を有
する。なぜならば、この酵素が活性化されたとき
に、その活性が、そのコフアクターに対する親和
性を選択的に高めるからである。 MOPEG−SO4はラツテの脳内におけるノルエ
ピネフリンの主代謝産物であつて、これは、プロ
ベネシドに敏感なメカニズムにより脳外に運び出
される。プロベネシドの投与後にはMOPEG−
SO4はラツテの脳内に、少くとも60分間にわたつ
て、時間に直線的に比例した量的割合で蓄積す
る。この時間の間は脳内のノルエピネフリンの量
は不変状態のまま保たれているから、MOPEG−
SO4の蓄積率（蓄積量）は、ノルエピネフリンの
合成率を示す有用な指標として役立つものであ
る。この蓄積率は、ストレスを与えずにプロベネ
シド処理を行つたラツテの場合には、寒冷環境下
に置かれたラツテの場合よりも明らかに低かつた
（第１表および第２表）。しかしながら、ラツテを
この２つの環境のうちのいずれの環境のもとで置
いた場合でも、上記の蓄積率は脳内のチロシンの
量に左右される値である。
６匹のラツテを１グループにして、各グループの
ラツテに、所定の投与量のチロシン（脳内のドパ
の合成を促進することが知られている薬剤；100
mg／Kg、i.p.）もしくはその希釈剤のみを注射し、
そして30分後にプロベネシド（400mg／Kg、i.p.）
またはその希釈剤のみを注射した。この第２回目
の注射を行つてから60分後に試験動物を殺し、そ
の脳全体について分析を行つてチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を測定した。チロシンの投与
により脳内のチロシンの量は著しく増加した（Ｐ
±0.001）。一方、プロベネシドは脳内のチロシン
を変性するものでもなく、また、外来チロシンへ
のそのレスポンスを変改させるものでもなかつ
た。プロベネシドは脳内のMOPEG−SO4の量を
著しく増加させ（Ｐ±0.001）、そしてチロシンの
前処理により、このレスポンスが著しく増大した
（Ｐ±0.01）。これらの実験データーは、変数二元
解析法により解析した。これらの値は「±SEN」
で表わされる。 ラツテを寒冷環境（４℃）下に飼育した場合に
はノルエピネフリンのターンオーバー量が増加
し、そしてこれによつて、脳内のノイロン中のノ
ルエピネフリン自体およびその代謝産物
（MOPEG−SO4）の両者の生成が促進された。
ラツテを寒冷環境下に飼育して次のことを調べ
た。すなわち、脳内のチロシンの量を変える処理
は、寒冷ストレスを受けたラツテ（プロベネシド
を投与しなかつたラツテ）の脳内のMOPEG−
SO4蓄積速度に影響を与えるものであるかどうか
を調べた（第１図）。 寒冷環境下に１時間置くと脳内のMOPEG−
SO4の量が約40％増加した（すなわちこの量は
80nｇ／ｇから114nｇ／ｇに増加した；Ｐ＜
0.01）。アミノ酸または食塩水のいずれかを投与
した試験動物では、脳内のチロシンの量は大体同
じであり、かつこれはMOPEG−SO4の量に密接
に関連するものであつた（ｒ＝77；Ｐ＜0.05；第
１図）。チロシン投与による前処理により脳内の
チロシンの量が約80％増加し〔すなわち、13.3μ
ｇ／ｇ（食塩水を注射した動物の場合）から
24.6μｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01〕、MOPEG−
SO4の量は約70％増加した（すなわち、114nｇ／
ｇから193nｇ／ｇに増加した；Ｐ＜0.01）。この
実験ではバリンの投与による前処理も行つたが、
この場合には脳内のチロシンまたはMOPEG−
SO4の量は実質的に無変化であつた（すなわちこ
の２つの量はそれぞれ14.3μｇ／ｇおよび117n
ｇ／ｇであつた）。しかしながら、他のグループ
に対する実験の結果（第１図）から明らかなよう
に、脳内のチロシンおよびMOPEG−SO4の量
は、試験動物自体とも密接に関連するものであつ
た。 第１図記載の相関関係は次の実験で得られたも
のであつた。複数のグループのラツテの各々の腹
膜内にバリン（200mg／Kg）、または、脳内吸収性
に関してチロシンと競合する性質を有するアミノ
酸(8)、またはチロシン（エチルエステルの形のチ
ロシン125mg／Kg）、または食塩水を注射した。30
分後にこのラツテをシングルケージ（かご）に入
れて寒冷環境（４℃）下に置いた。１時間後に試
験動物を全部殺し、その血液全部について分析を
行つてチロシンおよびMOPEG−SO4の量を測定
した。対照動物には食塩を注射し、シングルケー
ジに入れて室温（22℃）において90分間保つた。
グラフ中の各点は１つの脳の中に存在するチロシ
ンおよびMOPEG−SO4の量を表わす。これらの
データは、若干の実験結果を集計して算出された
ものであつた。室温において飼育された試験動物
の脳内のチロシンおよびMOPEG−SO4の量はそ
れぞれ14.6μｇおよび80nｇ／ｇであつた。第１図
のグラフにおいて、各記号は次の意味を有する：
黒丸−−バリンで前処理された動物における測定
値；白丸−−食塩水で前処理された動物における
測定値；白い四角−−チロシンで前処理された動
物における測定値。 脳内のチロシンの量の生理学的バラツキもま
た、ノルエピネフリンの合成量およびターンオー
バー量（これは、MOPEG−SO4の量の測定によ
り測定できる）に影響を与えるものであるかどう
かをみるために、次の実験を行つた。すなわち、
寒冷環境下に置いた試験動物における上記の代謝
産物の蓄積量を調べる操作を、チロシンの量を高
めると思われる単純飼料（single meal）を食べ
させた後に行つた。 １晩中絶食させた試験動物に無蛋白飼料（カゼ
イン０％）または40％カゼイン飼料を午前10時か
ら午前11時までの時間にわたつて与え、次いで試
験動物を寒冷環境（４℃）下に１時間保ち、次い
でこれを殺し、その脳を分析してチロシンおよび
MOPEG−SO4の量を測定した。絶食させた対照
動物は、この２時間にわたつて室温（22℃）にお
いて保つた。 絶食させたラツテを寒冷環境下に保つことによ
り、その脳内のMOPEG−SO4の蓄積を促進で
き、その量は123nｇ（22℃において保たれた絶
食対照動物）から163nｇに増加した（Ｐ＜0.05〕。
この処理は脳内のチロシンの量には全く影響を与
えなかつた（10.1μｇ／ｇ対10.5μｇ／ｇ）。寒冷
環境下に置かれた動物のうちで、０％カゼイン飼
料または40％カゼイン飼料を投与した動物では、
脳内のMOPEG−SO4の蓄積量が40−50％増加し
た（第２表；Ｐ＜0.01）。０％カゼイン飼料を投
与した動物では脳内のチロシンの量が約40％増加
し（Ｐ＜0.01）、一方、40％カゼイン飼料を食べ
た動物では脳内のチロシンの量が77％増加した
（Ｐ＜0.01）。 無蛋白質飼料の投与が脳内のチロシンの量の増
加をもたらさなかつた場合には、脳内のMOPEG
−SO4の量もまた増加しなかつた（第２表）。こ
の実験において、蛋白質を投与した動物では脳内
のチロシンの量が約50％増加し（すなわち、
13.4μｇ／ｇから19.5μｇ／ｇに増加した；Ｐ＜
0.01）、かつこれに並行して脳内のMOPEG−SO4
の量も増加した。 これらの実験データーから明らかなように、プ
ロベネシドで前処理するかまたは寒冷環境下に置
いたラツテでは、脳内のチロシンの量を増加させ
る処理を行うことにより、脳内のノルエピネフリ
ンの代謝産物であるMOPEG−SO4の蓄積量を増
加させることができたのである。このような処理
は薬理学的処理（すなわち、チロシンの腹膜内注
射）または生理学的処理（すなわち、高蛋白質飼
料の投与）であつてよい。これらの処理は、脳内
のチロシン濃度に関して、その基質（サブストレ
ート）のためのチロシンヒドロキシラーゼの高Km
性に匹敵する効果を与えるものである。この酵素
は、基質について制限条件があるという欠点を有
する。なぜならば、この酵素が活性化されたとき
に、その活性が、そのコフアクターに対する親和
性を選択的に高めるからである。 MOPEG−SO4はラツテの脳内におけるノルエ
ピネフリンの主代謝産物であつて、これは、プロ
ベネシドに敏感なメカニズムにより脳外に運び出
される。プロベネシドの投与後にはMOPEG−
SO4はラツテの脳内に、少くとも60分間にわたつ
て、時間に直線的に比例した量的割合で蓄積す
る。この時間の間は脳内のノルエピネフリンの量
は不変状態のまま保たれているから、MOPEG−
SO4の蓄積率（蓄積量）は、ノルエピネフリンの
合成率を示す有用な指標として役立つものであ
る。この蓄積率は、ストレスを与えずにプロベネ
シド処理を行つたラツテの場合には、寒冷環境下
に置かれたラツテの場合よりも明らかに低かつた
（第１表および第２表）。しかしながら、ラツテを
この２つの環境のうちのいずれの環境のもとで置
いた場合でも、上記の蓄積率は脳内のチロシンの
量に左右される値である。
【表】
【表】
注：４−６匹のラツテを１グループとし、複類
のグループのラツテを１晩中飼料を与えず、次い
で試験飼料のうちの１つを午前10時に与えた。午
前11時から、この試験動物を４℃の寒冷環境の室
に１時間入れた。正午にこの試験動物を殺し、そ
の脳全体を分析してチロシンおよびMOPEG−
SO4の量を測定した。実験では、試験動物は無
蛋白質飼料または40％蛋白質飼料をそれぞれ9.7
ｇまたは10.5ｇ消費し、実験におけるこれらの
飼料の消費量はそれぞれ6.2ｇまたは8.0ｇであつ
た。このデータは、±SEMの平均値として算出さ
れたものであつた。 例 この実施例は、脳内のチロシンの量を増加させ
ることにより脳内のドパミン放出量が増加できる
ことを例示したものである。 このチロシンの存在量の多少がカテコールアミ
ン神経伝達物質のシナプス内放出量に影響を与え
るものであるかどうかをみるために、試験動物の
脳内におけるドパミン代謝産物であるホモバニリ
ン酸（HVA）の蓄積量に及ぼすチロシン投与の
影響を調べた。この実験は、プロベネシド（脳脊
髄液からの有機酸の逸出を防止する化合物；スペ
クターおよびローレンゾー、1974年）またはハロ
ペリドール（中枢ドパミナージングレセプターを
閉塞する作用を有する医薬；ウンガーステツト
等、1969年）で前処理された試験動物を用いて行
つた。脳内のチロシンの量を増加させることによ
り、ハロペリドール処理動物では脳内のHVA蓄
積が促進されたが、プロベネシド処理動物では該
HVA蓄積は促進されなかつた。 体重150−200ｇのオスのスプラグー−ドウレー
ラツテ〔チヤール、リバー、ブリージング、ラボ
ラトリーズ（ウイルミングトン、MA）から供給
されたもの〕に午前９時から午後９時までの間、
光線照射を行い〔「ビタライト」；ズロウーテス
ト、コンパニー（ノース、バーゲン、N.J.）製の
もの〕、そして「ビツグ、レツド、ラツト、チヤ
ウ」（チヤールス、リバー、ブリージング、ラボ
ラトリー製の飼料）および水を自由に与えた。薬
品は腹膜内に２ml／Kg（体重）の注射量（容積）
で注射した。ハロペリドールとして、可溶性ハロ
ペリドール製剤〔マツクネイル、ラボラホリーズ
（ラ、ジヨラ、CA）製の「ハルドール」〕を投与
した。チロシンおよびプロベネシド〔シグマ、ケ
ミカル、コンパニー（セントルイス、MO）製の
もの〕は1N−NaOHに溶解し、そしてPH10.0に
調節した。対照動物には、所定の希釈剤のみを投
与した。チロシン（100mg／Kg）またはその希釈
物を注射してから20分後に、この動物にハロペリ
ドール（２mg／Kg）またはプロベネシド（200
mg／Kg）を投与した。70分後にこの動物を首部切
断により殺した。脳を速やかに除去し、線状体
（ストリアタ）を切開して取出し（グロウインス
キーおよびイバーソンの方法、1966年）、ドライ
アイスで凍結させ、次いでHVAを定量した。残
りの脳のホモジネートを用いてチロシンを定量し
た（ワーカーおよびユーデンフレンドの方法、
1957年）。前記の残存脳ホモジネート試料中のチ
ロシンの濃度が前記線状体のホモジネート中のチ
ロシンの濃度と同様な値であるかどうかを確認す
るために、各グループからの６匹の処理動物（こ
のうちの若干の動物は、チロシンおよび／または
ハロペリドールを投与したものであつた）につい
て比較したところ、チロシン濃度の実質的な差異
は全く見出されなかつた。 チロシンヒドロキシラーゼの活性は、ウエイマ
イア等の方法（1971年）の変法に従つて調べた。
すなわち、線状体をその10倍量（容積単位）の
0.05M−トリスアセテート緩衝液（PH6.0）の中
でホモジナイズした。この緩衝液は「トリトン−
Ｘ−100」〔ハーレコ社（フイラデルフイア、
PA）〕を0.2％含むものであつた。かくして得ら
れたホモジネートに遠心分離操作を10000ｇにお
いて10分間行つた。その上澄液を集めて定量分析
を行つた（コイルの方法、1972年）。この場合の
定量用媒質の全容積は110μであり、そしてそ
の中に次のものが含まれていた：上澄流体50μ
；DMPH4（すなわち２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−６，７−ジメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロプテリジンハイドロクロライド）〔カル
バイオケム社（サンジエゴ、CA）製のもの〕
65nmol；ピリドキサルホスフエート29ナノモ
ル；２−メルカプトエタノール４ナノモル；カタ
ラーゼ240ユニツト；ホスフエート緩衝液（PH
6.2）0.01ミリモル；ブタの腎臓から調製された
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（コイ
ル、1972年）10μ．試料は37℃において２分間
プレインキユベートした。 最終濃度0.1mMの定量用媒質にＬ−１−14C−
チロシン（比活性度0.90μCi／mmol）10μを添
加し、そしてこの試料を37℃において30分間イン
キユベートすることにより反応を開始させた。こ
の定量を10％トリクロロ酢酸0.5mlの添加により
停止した。この酸性化媒質を其後に２時間しんと
うして14CO2を回収した。この14CO2は、NCS−
組織溶解剤0.2ml中に置かれた紙片（折り重ね
たもの）にトラツプさせた。前記溶解剤はアマー
シヤム／サール（アーリングトン、ハイツ、IL）
製のものであつた。次いでこの紙片を、アクア
ゾル10miを含むシンチレーシヨンバイアル〔ニ
ユー、イングランド、ニユクリア社（ボストン、
MA）製のもの〕に移してその放射能を測定し
た。ブランク（空試験）では、沸騰上澄液または
モノヨードチロシン（0.2mM）を含む完全定量
混合物を使用した。両方の方法において、同様な
結果が得られた。 チロシン投与により、ハロペリドール処理ラツ
テの線状体内のHVA蓄積量が著しく増加した
（59％増加；Ｐ＜0.001）（第２図）。しかしなが
ら、プロベネシド処理動物の場合には、脳内のチ
ロシンの量を当量値まで増大させた場合でさえ、
HVA蓄積量は変化しなかつた（第２図）。ハロ
ペリドールを投与したラツテでは、線状体内の
HVAの濃度と脳内のチロシンの濃度との間に密
接な相関関係が認められた（ｒ＝0.70；Ｐ＜
0.01）（第２図）。一方、プロベネシドを投与した
動物では、このような相関関係は全く認められな
かつた。 プロベネシドを投与したラツテでは脳内のチロ
シンの量を変化させることによりHVAを蓄積す
ること（および、これによつてドパミンを生成さ
せること）はできないが、このことから、この場
合にはレセプター伝達型フイードバツク機構が作
動して、そのために線状体内のドパミンレセプタ
ーの活性化機構がドパミン合成抑制機構と結びつ
くために、HVAの蓄積およびドパミンの生成は
行われないのであると思われる。 すなわち、この場合には、チロシン投与によ
り、プロベネシド投与動物の線状体の合成量およ
び放出量が最初のうちは増大するが、其後にドパ
ミンレセプターの活性が増大し、このフイードバ
ツク作用によりドパミンの生成量が減少し、この
ドパミン生成量の低下がHVAの生成量の低下を
招くのであると思われる。一方、ハロペリゾール
処理動物では上記のフイードバツク機構（ただ
し、この機構は推定機構である）が作動せず、そ
のためにチロシンの量がドーパミンの合成量に影
響を与え、この影響は絶えず続き、ドーパミンの
放出が促進された後でさえ上記の影響が絶えず続
くのであると思われる。 プロベネシド処理ラツテでは、チロジンヒドロ
キシラーゼの動力学的性質（kinetic properties）
のフードバツク型変化があつたために、チロシン
投与が線状体内のHVAの蓄積をもたらさないの
であるという仮説の真偽を確認するために、我々
は、我々の実験グループの各々から提供された動
物脳試料について、チロシンおよびそのプテリン
−コフアクターに対する前記酵素の親和性を調べ
た。試験管試験では、チロシンの前期（prior）
投与は、DMPH4のチロシンに対するチロシンヒ
ドロキシラーゼのKmsには影響を与えなかつた。
既述の如く（ジブコビツク等、1974年；ジブコビ
ツクおよびグイドツチ、1974年）、ハロペリドー
ルの投与はDMPH4に対する該酵素のKmの低下を
もたらしたのである（第３表）。 第２図は、ハロペリドールまたはプロベネシド
を投与したラツテの線状体中のHVA蓄積量に及
ぼすチロシン投与の影響を具体的に示したもので
ある。ラツテにチロシン（100mg／Kg）またはそ
の希釈剤を投与し、その20分後にハロペリドール
（２mg／Kg）またはプロベネシド（200mg／Kg）を
投与し、第２回目の注射を行つてから70分後にこ
のラツテを殺し、分析操作を行い、その結果を第
２図のグラフに示した。第２図には、ハロペリド
ールを投与した試験動物のデーターは白丸で示
し、ハロペリドールとチロシンとの両者を投与し
た試験動物のデーターは黒丸で示した。ハロペリ
ドールを投与したすべての試験動物では、線状体
内のHVAの量と脳内のチロシンの量との間に密
接な相関関係が認められた（ｒ＝0.70；Ｐ＜
0.01）。これとは対照的に、プロベネシドのみを
投与した試験動物（ｎ＝17）の線状体内のHVA
の量は、プロベネシドとチロシンとの両者を投与
した試験動物（ｎ＝11）におけるHVAの量と大
体同じであつた。各グループにおける脳内のチロ
シン濃度および線状体中のHVA濃度はそれぞれ
次の通りであつた：プロベネシド投与グループ
17.65±1.33μｇ／ｇおよび1.30±0.10μｇ／ｇ；プ
ロベネシド＋チロシン投与グループ44.06±3.91μ
ｇ／ｇおよび1.31±0.11μｇ／ｇ；ハロペリドー
ル投与グループ17.03±0.97μｇ／ｇおよび2.00±
0.10μｇ／ｇ；ハロペリドール＋チロシン投与グ
ループ36.02±2.50μｇ／ｇおよび3.19±0.20μｇ／
ｇ。
のグループのラツテを１晩中飼料を与えず、次い
で試験飼料のうちの１つを午前10時に与えた。午
前11時から、この試験動物を４℃の寒冷環境の室
に１時間入れた。正午にこの試験動物を殺し、そ
の脳全体を分析してチロシンおよびMOPEG−
SO4の量を測定した。実験では、試験動物は無
蛋白質飼料または40％蛋白質飼料をそれぞれ9.7
ｇまたは10.5ｇ消費し、実験におけるこれらの
飼料の消費量はそれぞれ6.2ｇまたは8.0ｇであつ
た。このデータは、±SEMの平均値として算出さ
れたものであつた。 例 この実施例は、脳内のチロシンの量を増加させ
ることにより脳内のドパミン放出量が増加できる
ことを例示したものである。 このチロシンの存在量の多少がカテコールアミ
ン神経伝達物質のシナプス内放出量に影響を与え
るものであるかどうかをみるために、試験動物の
脳内におけるドパミン代謝産物であるホモバニリ
ン酸（HVA）の蓄積量に及ぼすチロシン投与の
影響を調べた。この実験は、プロベネシド（脳脊
髄液からの有機酸の逸出を防止する化合物；スペ
クターおよびローレンゾー、1974年）またはハロ
ペリドール（中枢ドパミナージングレセプターを
閉塞する作用を有する医薬；ウンガーステツト
等、1969年）で前処理された試験動物を用いて行
つた。脳内のチロシンの量を増加させることによ
り、ハロペリドール処理動物では脳内のHVA蓄
積が促進されたが、プロベネシド処理動物では該
HVA蓄積は促進されなかつた。 体重150−200ｇのオスのスプラグー−ドウレー
ラツテ〔チヤール、リバー、ブリージング、ラボ
ラトリーズ（ウイルミングトン、MA）から供給
されたもの〕に午前９時から午後９時までの間、
光線照射を行い〔「ビタライト」；ズロウーテス
ト、コンパニー（ノース、バーゲン、N.J.）製の
もの〕、そして「ビツグ、レツド、ラツト、チヤ
ウ」（チヤールス、リバー、ブリージング、ラボ
ラトリー製の飼料）および水を自由に与えた。薬
品は腹膜内に２ml／Kg（体重）の注射量（容積）
で注射した。ハロペリドールとして、可溶性ハロ
ペリドール製剤〔マツクネイル、ラボラホリーズ
（ラ、ジヨラ、CA）製の「ハルドール」〕を投与
した。チロシンおよびプロベネシド〔シグマ、ケ
ミカル、コンパニー（セントルイス、MO）製の
もの〕は1N−NaOHに溶解し、そしてPH10.0に
調節した。対照動物には、所定の希釈剤のみを投
与した。チロシン（100mg／Kg）またはその希釈
物を注射してから20分後に、この動物にハロペリ
ドール（２mg／Kg）またはプロベネシド（200
mg／Kg）を投与した。70分後にこの動物を首部切
断により殺した。脳を速やかに除去し、線状体
（ストリアタ）を切開して取出し（グロウインス
キーおよびイバーソンの方法、1966年）、ドライ
アイスで凍結させ、次いでHVAを定量した。残
りの脳のホモジネートを用いてチロシンを定量し
た（ワーカーおよびユーデンフレンドの方法、
1957年）。前記の残存脳ホモジネート試料中のチ
ロシンの濃度が前記線状体のホモジネート中のチ
ロシンの濃度と同様な値であるかどうかを確認す
るために、各グループからの６匹の処理動物（こ
のうちの若干の動物は、チロシンおよび／または
ハロペリドールを投与したものであつた）につい
て比較したところ、チロシン濃度の実質的な差異
は全く見出されなかつた。 チロシンヒドロキシラーゼの活性は、ウエイマ
イア等の方法（1971年）の変法に従つて調べた。
すなわち、線状体をその10倍量（容積単位）の
0.05M−トリスアセテート緩衝液（PH6.0）の中
でホモジナイズした。この緩衝液は「トリトン−
Ｘ−100」〔ハーレコ社（フイラデルフイア、
PA）〕を0.2％含むものであつた。かくして得ら
れたホモジネートに遠心分離操作を10000ｇにお
いて10分間行つた。その上澄液を集めて定量分析
を行つた（コイルの方法、1972年）。この場合の
定量用媒質の全容積は110μであり、そしてそ
の中に次のものが含まれていた：上澄流体50μ
；DMPH4（すなわち２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−６，７−ジメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロプテリジンハイドロクロライド）〔カル
バイオケム社（サンジエゴ、CA）製のもの〕
65nmol；ピリドキサルホスフエート29ナノモ
ル；２−メルカプトエタノール４ナノモル；カタ
ラーゼ240ユニツト；ホスフエート緩衝液（PH
6.2）0.01ミリモル；ブタの腎臓から調製された
芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（コイ
ル、1972年）10μ．試料は37℃において２分間
プレインキユベートした。 最終濃度0.1mMの定量用媒質にＬ−１−14C−
チロシン（比活性度0.90μCi／mmol）10μを添
加し、そしてこの試料を37℃において30分間イン
キユベートすることにより反応を開始させた。こ
の定量を10％トリクロロ酢酸0.5mlの添加により
停止した。この酸性化媒質を其後に２時間しんと
うして14CO2を回収した。この14CO2は、NCS−
組織溶解剤0.2ml中に置かれた紙片（折り重ね
たもの）にトラツプさせた。前記溶解剤はアマー
シヤム／サール（アーリングトン、ハイツ、IL）
製のものであつた。次いでこの紙片を、アクア
ゾル10miを含むシンチレーシヨンバイアル〔ニ
ユー、イングランド、ニユクリア社（ボストン、
MA）製のもの〕に移してその放射能を測定し
た。ブランク（空試験）では、沸騰上澄液または
モノヨードチロシン（0.2mM）を含む完全定量
混合物を使用した。両方の方法において、同様な
結果が得られた。 チロシン投与により、ハロペリドール処理ラツ
テの線状体内のHVA蓄積量が著しく増加した
（59％増加；Ｐ＜0.001）（第２図）。しかしなが
ら、プロベネシド処理動物の場合には、脳内のチ
ロシンの量を当量値まで増大させた場合でさえ、
HVA蓄積量は変化しなかつた（第２図）。ハロ
ペリドールを投与したラツテでは、線状体内の
HVAの濃度と脳内のチロシンの濃度との間に密
接な相関関係が認められた（ｒ＝0.70；Ｐ＜
0.01）（第２図）。一方、プロベネシドを投与した
動物では、このような相関関係は全く認められな
かつた。 プロベネシドを投与したラツテでは脳内のチロ
シンの量を変化させることによりHVAを蓄積す
ること（および、これによつてドパミンを生成さ
せること）はできないが、このことから、この場
合にはレセプター伝達型フイードバツク機構が作
動して、そのために線状体内のドパミンレセプタ
ーの活性化機構がドパミン合成抑制機構と結びつ
くために、HVAの蓄積およびドパミンの生成は
行われないのであると思われる。 すなわち、この場合には、チロシン投与によ
り、プロベネシド投与動物の線状体の合成量およ
び放出量が最初のうちは増大するが、其後にドパ
ミンレセプターの活性が増大し、このフイードバ
ツク作用によりドパミンの生成量が減少し、この
ドパミン生成量の低下がHVAの生成量の低下を
招くのであると思われる。一方、ハロペリゾール
処理動物では上記のフイードバツク機構（ただ
し、この機構は推定機構である）が作動せず、そ
のためにチロシンの量がドーパミンの合成量に影
響を与え、この影響は絶えず続き、ドーパミンの
放出が促進された後でさえ上記の影響が絶えず続
くのであると思われる。 プロベネシド処理ラツテでは、チロジンヒドロ
キシラーゼの動力学的性質（kinetic properties）
のフードバツク型変化があつたために、チロシン
投与が線状体内のHVAの蓄積をもたらさないの
であるという仮説の真偽を確認するために、我々
は、我々の実験グループの各々から提供された動
物脳試料について、チロシンおよびそのプテリン
−コフアクターに対する前記酵素の親和性を調べ
た。試験管試験では、チロシンの前期（prior）
投与は、DMPH4のチロシンに対するチロシンヒ
ドロキシラーゼのKmsには影響を与えなかつた。
既述の如く（ジブコビツク等、1974年；ジブコビ
ツクおよびグイドツチ、1974年）、ハロペリドー
ルの投与はDMPH4に対する該酵素のKmの低下を
もたらしたのである（第３表）。 第２図は、ハロペリドールまたはプロベネシド
を投与したラツテの線状体中のHVA蓄積量に及
ぼすチロシン投与の影響を具体的に示したもので
ある。ラツテにチロシン（100mg／Kg）またはそ
の希釈剤を投与し、その20分後にハロペリドール
（２mg／Kg）またはプロベネシド（200mg／Kg）を
投与し、第２回目の注射を行つてから70分後にこ
のラツテを殺し、分析操作を行い、その結果を第
２図のグラフに示した。第２図には、ハロペリド
ールを投与した試験動物のデーターは白丸で示
し、ハロペリドールとチロシンとの両者を投与し
た試験動物のデーターは黒丸で示した。ハロペリ
ドールを投与したすべての試験動物では、線状体
内のHVAの量と脳内のチロシンの量との間に密
接な相関関係が認められた（ｒ＝0.70；Ｐ＜
0.01）。これとは対照的に、プロベネシドのみを
投与した試験動物（ｎ＝17）の線状体内のHVA
の量は、プロベネシドとチロシンとの両者を投与
した試験動物（ｎ＝11）におけるHVAの量と大
体同じであつた。各グループにおける脳内のチロ
シン濃度および線状体中のHVA濃度はそれぞれ
次の通りであつた：プロベネシド投与グループ
17.65±1.33μｇ／ｇおよび1.30±0.10μｇ／ｇ；プ
ロベネシド＋チロシン投与グループ44.06±3.91μ
ｇ／ｇおよび1.31±0.11μｇ／ｇ；ハロペリドー
ル投与グループ17.03±0.97μｇ／ｇおよび2.00±
0.10μｇ／ｇ；ハロペリドール＋チロシン投与グ
ループ36.02±2.50μｇ／ｇおよび3.19±0.20μｇ／
ｇ。
【表】
第３表記載のデータは、次の実験の結果を示し
たものである。すなわち、チロシンヒドロキシラ
ーゼの活性を調べるために線状体試料の定量を、
チロシン濃度を0.125−1.0mMとしそして
DMPH4濃度を0.1−0.5mMとして行つたのであ
る。ハロペリドールをチロシンと一緒に、または
一緒にせずに投与した試験動物の場合には、プロ
ベネシドを投与した試験動物の場合よりも、
DMPH4に対するチロシンヒドロキシラーゼのKm
の値が著しく低かつた（Ｐ＜0.001；本研究者の
ｔ−テスト）。 さらに、これらのデーターは次の仮設の正当性
を支持するものである。すなわち、チロシンヒド
ロキシラーゼは常に生体中でそのアミノ酸基質で
飽和され得るものとは限らず、換言すれば、（ハ
ロペリドールによる）ドーパミン−レセプターの
閉塞（遮断）の結果として、ドパミンを通常の場
合よりも一層多く合成するような脳を有する動物
では、チロシンヒドロキシラーゼは常に生体中の
そのアミノ酸基質で飽和され得るものとは限らな
いという仮説は正当であると思われる。さらにま
た、前記のデータから次のことも容易に理解され
得るであろう。すなわち、（チロシン投与により）
前記酵素の飽和度を一層高めることにより、ド
パ、カテコールアミノ神経伝達物質およびドパミ
ンの生成量のみならず該伝達物質の放出量もまた
一層増大できるのである。チロシンによりドパミ
ンの合成および放出を制御することにより次の病
気が治療でき、すなわち、ハルペリドール投与後
のパーキンソン病の如き、ドパミナージツクノイ
ロンの興奮がしばしば起る病気が治療できるので
ある。
たものである。すなわち、チロシンヒドロキシラ
ーゼの活性を調べるために線状体試料の定量を、
チロシン濃度を0.125−1.0mMとしそして
DMPH4濃度を0.1−0.5mMとして行つたのであ
る。ハロペリドールをチロシンと一緒に、または
一緒にせずに投与した試験動物の場合には、プロ
ベネシドを投与した試験動物の場合よりも、
DMPH4に対するチロシンヒドロキシラーゼのKm
の値が著しく低かつた（Ｐ＜0.001；本研究者の
ｔ−テスト）。 さらに、これらのデーターは次の仮設の正当性
を支持するものである。すなわち、チロシンヒド
ロキシラーゼは常に生体中でそのアミノ酸基質で
飽和され得るものとは限らず、換言すれば、（ハ
ロペリドールによる）ドーパミン−レセプターの
閉塞（遮断）の結果として、ドパミンを通常の場
合よりも一層多く合成するような脳を有する動物
では、チロシンヒドロキシラーゼは常に生体中の
そのアミノ酸基質で飽和され得るものとは限らな
いという仮説は正当であると思われる。さらにま
た、前記のデータから次のことも容易に理解され
得るであろう。すなわち、（チロシン投与により）
前記酵素の飽和度を一層高めることにより、ド
パ、カテコールアミノ神経伝達物質およびドパミ
ンの生成量のみならず該伝達物質の放出量もまた
一層増大できるのである。チロシンによりドパミ
ンの合成および放出を制御することにより次の病
気が治療でき、すなわち、ハルペリドール投与後
のパーキンソン病の如き、ドパミナージツクノイ
ロンの興奮がしばしば起る病気が治療できるので
ある。
第１図は実施例記載の実験の結果を示したグ
ラフである。第２図は実施例記載の実験の結果
を示したグラフである。
ラフである。第２図は実施例記載の実験の結果
を示したグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 脳シナプスにおけるドパミン又はノルエピネ
フリンの欠乏に伴う疾患を有する患者の脳内でシ
ナプスへのドパミンまたはノルエピネフリンの放
出量を制御するための組成物であつて、血漿レベ
ルのチロシンまたはフエニルアラニンの量を制御
して対応量のドパミンおよび／またはノルエピネ
フリンを脳内で生成させるために有効な量のチロ
シン、フエニルアラニン、またはチロシンとフエ
ニルアラニンとの混合物を含有する中性アミノ酸
製剤を含み、患者１Kg当り５〜200mgの投薬量で
患者に投与される組成物。 ２ 活性ドパミン放出性ノイロンを有する人体に
投与したときにドパミナージツク神経伝導を増大
または低下せしめる作用を有する薬剤と、 チロシン、フエニルアラニン、またはチロシン
とフエニルアラニンとの混合物を含み、そしてド
パミナージツク神経伝導を増大または低下させる
組成を有する中性アミノ酸製剤 とを含有することを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の組成物。 ３ 人体に投与したときにドパミナージツク神経
伝導を増大または低下させる薬剤と、 チロシン、フエニルアラニン、またはチロシン
とフエニルアラニンとの混合物を、他の中性アミ
ノ酸と一緒に、または一緒でなく含有し、そして
脳内のノルエピネフリンの量を増大または低下さ
せることができる中性アミノ酸製剤 とを含有することを特徴とする特許請求の範囲第
１項または第２項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89874078A | 1978-04-24 | 1978-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54145219A JPS54145219A (en) | 1979-11-13 |
| JPS647044B2 true JPS647044B2 (ja) | 1989-02-07 |
Family
ID=25409977
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4983079A Granted JPS54145219A (en) | 1978-04-24 | 1979-04-24 | Composition for increasing dopamine and norepinephilin content within neurosynapse |
| JP4983279A Granted JPS557261A (en) | 1978-04-24 | 1979-04-24 | Composition of decreasing quantity of prolactin in serum |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4983279A Granted JPS557261A (en) | 1978-04-24 | 1979-04-24 | Composition of decreasing quantity of prolactin in serum |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0005058B1 (ja) |
| JP (2) | JPS54145219A (ja) |
| CA (1) | CA1140859A (ja) |
| DE (1) | DE2967257D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0667183U (ja) * | 1993-03-04 | 1994-09-20 | 日産ディーゼル工業株式会社 | 電動ミラーアームの支持装置 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE30210T1 (de) * | 1981-07-15 | 1987-10-15 | Richard J Wurtman | Zusammensetzung zur erhoehung des blutdrucks. |
| US4542123A (en) * | 1982-01-11 | 1985-09-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Composition and method for increasing brain tyrosine levels |
| ATE45672T1 (de) * | 1983-05-16 | 1989-09-15 | Massachusetts Inst Technology | Eine pharmazeutische zusammensetzung zum zweck der behandlung einer neurologischen krankheit oder des alterns. |
| US5480865A (en) * | 1994-02-25 | 1996-01-02 | Parkinson's Charitable Trust | Nutritional composition |
| JP2004123564A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Inst Of Physical & Chemical Res | 中枢機能改善用アミノ酸組成物 |
| CN112924598B (zh) * | 2021-01-28 | 2023-07-28 | 广州市妇女儿童医疗中心 | 生物胺类神经递质的定量分析方法 |
| CN117919232B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-10-25 | 上海市东方医院（同济大学附属东方医院） | 吲哚丙酸在治疗肝硬化以及免疫性肝损伤的应用 |
-
1979
- 1979-04-20 EP EP79300650A patent/EP0005058B1/en not_active Expired
- 1979-04-20 DE DE7979300650T patent/DE2967257D1/de not_active Expired
- 1979-04-24 JP JP4983079A patent/JPS54145219A/ja active Granted
- 1979-04-24 CA CA000326257A patent/CA1140859A/en not_active Expired
- 1979-04-24 JP JP4983279A patent/JPS557261A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0667183U (ja) * | 1993-03-04 | 1994-09-20 | 日産ディーゼル工業株式会社 | 電動ミラーアームの支持装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54145219A (en) | 1979-11-13 |
| EP0005058B1 (en) | 1984-10-17 |
| JPS6326086B2 (ja) | 1988-05-27 |
| CA1140859A (en) | 1983-02-08 |
| EP0005058A3 (en) | 1979-11-14 |
| JPS557261A (en) | 1980-01-19 |
| DE2967257D1 (en) | 1984-11-22 |
| EP0005058A2 (en) | 1979-10-31 |
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