JPS6334152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般に薬物および生物作用特性を有す
る複素環炭素化合物およびその使用法に関する。
詳しくは、本発明は１置換基が５位置でハロゲン
により置換されたピリミジン−２−イル、であ
り；他の置換基が末端に４−フルオロフエニル環
をもつ４炭素アルキレン鎖である１，４−二置換
ピペラジン誘導体に関する。末端炭素はまたカル
ボニル、カルビノールまたはケタール官能基を与
える酸素原子に結合している。さらに末端炭素は
アルキル基または第２の４−フルオロフエニル環
のような置換基をもつことができる。 関連技術は次の一般構造式(1)： （式中、Arはフエニル環であり、Ｘはカルボ
ニルまたはカルビノール基であり、Alkはアルキ
レン鎖であり、Ｂは複素環である） の観点で調べることができる。一般に、これらの
化合物は抗精神病性のブチロフエノン化合物およ
びカルビノール誘導体の関連物として分類するこ
とができる。この関連において、技術状態は
Burgere′s Medical Chemintry、４版、パート
、M.E.Wolff編、ジヨン、ワイリー、アンド、
サンズ、ニユーヨーク（1981）917〜918頁の第56
章に論評されている。 しかし最も密接に関連する技術は、種々の作用
のなかでCNS抑制性を有する１−ブチル−４−
ヘテロアリールピペラジン化合物に関連する
Janusenに対し発行された一連の３つの特許に含
まれるものであると思われる。 1961年４月１日に発行された米国特許第
2979508号にはArが置換フエニルであり；Ｘがカ
ルボニルまたはカルビノールであり；alkがC₁〜
C₆アルキレンであり；Ｂが２−ピリミジニルま
たは２−ピリニジルであることができる一連の化
合物が開示された。化合物1aおよび1bが特定的
に開示された。 （1b）：またアザペロンとして知られ抗精神病薬
として臨床的に使用される。 それにはピリミジニル環上のハロゲン置環基の
開示がなく、またピリミジニルピペラジン部分に
結合したフルオロフエニルブタノール鎖の特定的
開示がない。 1961昭５月23日に発行された米国特許第
2985657号にはArがハロフエニルであり、Ｘがカ
ルボニルであり、alkがC₁〜C₄アルキレンであ
り、Ｂが種々の複素環の中でピリミジニルおよび
クロロピリダジニルである一連のブチロフエノン
が開示された。特定的に開示されたものは1cおよ
び1dとして示す次の２化合物であつた。 化合物1cはまたドイツ公開、DE2053759号、
1971年５月27日、に開示された。これもまたハロ
ゲン化ピリジニル環は開示または特許請求されな
かつた。 1961年２月28日に発行された米国特許第
2973360号にはArが２−チエニルであり；Ｘがカ
ルボニルまたはカルビノールであり；alkがC₂お
よびC₃アルキレンであり；Ｂが２−ピリミジニ
ルまたは２−ピリジルである一連のCNS抑制性
化合物が開示されている。この特許中に特定的に
例示し特許請求された最も関連する化合物は構造
（1e）： として示される。 下記文献は関連するけれども、本出願に開示す
る新規化合物に対する関連は一層少ない。 1967年１月17日に発行されたRegnier他の米国
特許第3299067号には２−ピリミジニルピペラジ
ンに結合したベンジル型部分を含む化合物が開示
されている。末梢血管拡張薬、鎮痛薬および抗炎
症薬として有用であるといわれるこの系列の特定
の例は構造(2)として示される。 1974年４月にRegnier他に対し発行された米国
特許第3808210号は構造(3)のようなピリミジニル
ピペラジン部分を有する一連のアリールオキシプ
ロパノールアミン抗高血圧性化合物に関する。し
かし、これらの化合物はブチロフエノン類または
その誘導体ではない。 1982年２月23日にMarkwellに発行された米国
特許第4316899号は構造(4)により例示されるよう
なピリミジニルピペラジンを含む他の一連のアリ
ールオキシプロパノールアミン抗高血圧性化合物
に関する。 最も広い観点において、本発明は式： 〔式中、Ｘは

【式】（カルボニル）、または

【式】（カルビノール）、（但し、ＲはC_1〜4ア ルキル、水素またはフルオロフエニルである）で
あり、Ｙはハロゲンである〕 の化合物またはその製剤上許容される酸付加塩に
より特徴付けられる神経弛緩（抗精神病）性を有
するピペラジニルブチロフエノン誘導体に関す
る。 ここに用いたハロゲンは塩素、臭素、ヨウ素お
よび、好ましくはフツ素を表わすことを理解すべ
きである。好ましい化合物はＸがＲ＝Ｈを有する
カルビノールであり、Ｙがフツ素である化合物で
ある。最も好ましい化合物においてＸは

【式】であり、Ｙはフツ素である。 本発明は立体異性体並びに光学異性体、例えば
鏡像体の混合物、並びに個々の鏡像体およびジア
ステレオマーを含むものであることを理解すべき
であり、それはこの系列のカルビノール化合物中
の構造不斉の結果生ずる。個々の異性体の分離は
当業者によく知られた種々の方法の適用により遂
行される。 医療用には製剤上許容される酸付加塩、陰イオ
ンが毒性または有機陽イオンの薬理的活性に重大
に寄与しない塩、が好ましい。酸付加塩は構造
の有機塩基と有機または無機酸との反応により、
好ましくは溶液中の接触により、あるいは当業者
に入手可能な文献に記載された任意の標準的方法
により得られる。有用な有機酸の例はマレイン
酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イ
セチオン酸、コハク酸、パム酸、シクラム酸、ピ
バリン酸などのようなカルボン酸であり、有用な
無機酸はハロゲン化水素酸例えばHCl、HBr、
HI；硫酸、リン酸などである。 本発明の化合物は向精神性を有する有用な薬理
学的薬物である。この関連において、それらは非
毒性用量で選択的中枢神経系活性を表わし、神経
弛緩（抗精神病）薬として特に重要である。他の
公知抗精神病薬のように、式の化合物は人にお
ける急性および慢性精神病の症候の軽減とよく相
関することが知られている標準生体内および生体
外薬理試験系でしたときに一定の反応をひき起
す。例えば、特公昭38−19293号公報に好ましい
ものとして示されているような、本発明の化合物
に類似したピペラジン、即ち１−フエニル−４−
〔４−（４−メチル−２−ピリミジル）ピペラジ
ン〕−１−ブタノールと比較すると、本発明のピ
ペラジンは条件回避反応（CAR）及びアポモル
ヒネ誘発常同症反応（APO）において二倍以上
の持続性を有している。また、上記従来のピペラ
ジンがカタレプシー反転における投与量に対する
その効果は逆Ｕ字的な変化をし、反転率はせいぜ
い50％でピークになり、このピークを超えると反
転率は再び低下するのに対して、本発明のピペラ
ジンは投与量に対して直線的にその反転率が増大
し、ピーク効果時の投与量において約90％のカタ
レプシー反転率を提供する。 次の生体内試験系は向精神薬を非特異性CNS
抑制薬から分類、弁別し、またカタレプシー活性
のような潜在性副作用を決定するのに使用する通
常の試験の例示である。 表 １ 式の化合物の評価に用いた生体内試験 １ 条件回避反応（CAR） 訓練した絶食ラツトにおけるその電気シヨツク
に対する回避反応の希薄化により決定した薬物の
精神安定化活性の測定。Albert，
Pharmacologist，４，152（1962）；Wu他、J.
Med.Chem.，12，876〜881（1969）参照。 ２ アポモルヒネ誘発（APO）常同症の抑制 ドーパミン作動薬、アポモルヒネ、により誘起
された行動症候群の希薄化により測定したラツト
におけるドーパミン作動活性の遮断の評価。
Janssen他、Arzenimittel Forsch.，17，841
（1966）参照。 ３ カタレプシー ラツトにおける薬物誘発カタレプシーは人にお
ける潜在性錐体外路症侯（EPS）の予報である。
Costall他、Psychopharmacologia，34，
233Statist.Assoc.，48，565〜599（1953）参照。 ４ カタレプシー反転 ラツトにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを
反転する薬物の能力の測定。 ５ ノルエピネフリン致死率の抑制 ノルアドレナリン作動薬、ノルエピネフリンの
致死率の薬物抑制はα₁−アドレナリン作動遮断を
示す。 ６ Sidman回避試験 動物の回避行動が、その逃避行動に影響しない
で破壊されるとき抗精神病活性を予報する。Hill
and Tedeschi，「精神薬理学概論」，Reck and
Moore（編），レイベン プレス、ニユーヨーク、
1971 276頁。 ブチロフエノン類、例えばハロペリドール、お
よび精神分裂病の治療に有効な多くの誘導体はま
た強いドーパミン作動拮抗薬である。しかし、こ
れらの薬物の治療効用は重大な副作用、殊に運動
障害、を伴うことを余儀なくされている。ブチロ
フエノン類の短期間使用はしばしばパーキンソン
症侯群様錐体外路の副作用（EPS）を生じ、一方
その長期間投与は遅発性運動異常症の重大なしば
しば不可逆的な症候を起すことになる。一般に本
発明の式の化合物はカタレプシーを誘発できる
用量よりもはるかに低い用量水準で重要な抗精神
病活性を表わすけれども、この系列の一定の代表
的なものはまたこれらの化合物がEPS副作用を除
かれることが充分予想できるカタレプシー希薄化
効果を示す。 これらの化合物の向精神活性および特異性の一
層の指標として、技術水準の生体外中枢神経系受
容体結合手法を用いることができる。向精神活性
または副作用に対する可能性を扱う脳細胞中の特
異的高親和性部位に優先的に結合する一定の化合
物（通常配位子として示される）が確認された。
そのような特異的親和性部位に対する放射性標識
配位子結合の抑制は相当する中枢神経系機能に作
用するか、または生体内副作用を起す化合物の能
力の尺度と考えられる。この原理は例として示す
次の検定に用いられる。 表 ２ 式の化合物を評価するための生体外ラデイオ
レセプター結合検定レセプター結合検定 文 献 ドーバミン Burt 他、Molec.
Pharmacol.，12，800
（1976）；Science，196，
326（1977）；Greese他、
Science，192，481（1976）。 コリン作動性 ヤマムラ他、Proc.Natn.
Acad.Sci.，USA71，1725
（1974）． α−受容体 Crews他、Science，202：
322（1978）；Rosenblatt
他、Brain Res.，160：
186（1979）；U′Prichard
他、Science，199：197
（1978）；U′Prichard他、
Molec.Pharmacol.，13：
454（1977）。 セロトニン２型 Peroutka and Synder，
Molec.Pharmacol.，16：
687（1979） 前記試験のすべてにより確証された薬理学的側
面によれば、この式の化合物は、それらが標準
条件回避反応試験、Sidman回避試験およびアポ
モルヒネ常同症の抑制試験において相対的に有力
であり、これらの３試験において≦100mg／Kg−
体重の経口ED₅₀値を有する点で有望な神経弛緩
薬の可能性を有する。これらの試験における活性
は人における神経弛緩薬の可能性を予報すると思
われる。副作用に関しては、本化合物は＞100
mg／Kgである経口ED₅₀によりカタレプシー生成
またはα遮断に不活性である。なお一層重要なこ
とには、本発明の好ましい化合物は経口的に与え
られる＜20mg／KgのED₅₀値でカタレプシーを反
転する能力を表わす。意外にも本発明の好ましい
化合物は＞1000nMのIC₅₀値を有することにより
〔³H〕スピペロン結合の抑制に非常に低い活性を
示す。条件回避試験およびアポモルヒネ常同症の
抑制における有意な潜在的能力をもつた線条体組
織におけるこれらの化合物のドーパミン作動性結
合における潜在的能力の欠如はこれらの化合物が
非定型の神経弛緩薬であることを示唆する。 本発明の最も好ましい化合物（Ｘ＝−CHOH
−，Ｙ＝Ｆ；またMJ14802として知られる）はセ
ロトニン作動性、α₂−アドレナリン作動性、コリ
ン作動性、GABAおよびアヘン剤結合部位で本
質的に不活性である。CARおよびアポモルヒネ
常同症の抑制におけるMJ14802の作用の持続はそ
れぞれ７および４時間以上であることが認められ
た。対照的にMJ14802のデスフルオロ類似体（Ｙ
＝Ｈ）のCAR活性は３時間後に失なわれる。表
３はMJ14802の生物学的側面と標準対照薬物チオ
リダジンおよびクロザピンのそれらとの比較が示
される。条件回避反応およびアポモルヒネ常同症
の抑制の試験データに基き、本化合物が対照薬物
クロザピンと同様に神経弛緩薬として使用される
ことが予期される。

【表】 表に見られるように、MJ14802は潜在的な非定
型の神経弛緩薬であると思われる。この関連にお
いて、それは抗精神病性効能を予報する生体内試
験において作用の潜在的能力および持続を表わ
す。この化合物の特有の観点にはその非常に弱い
ドーパミン受容体結合および、それがカタレプシ
ーを起さないだけでなく、また神経弛緩薬誘発カ
タレプシーを反転する事実が含まれる。さらに
MJ14802は抗コリン作動性およびα₁−アドレナリ
ン作動性の活性を欠く、これらの活性の１つまた
は両方はほとんどすべての市販および試験抗精神
病薬がもつ副作用である。 上記論議を要約すると、本化合物は神経弛緩
（抗精神病）薬としての使用に殊に適する向精神
性特性を有する。従つて、本発明の他の観点は式
の化合物はまたはその製剤上許容される酸付加
塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性投与を含
む治療の必要に哺乳動物における精神病状態を改
善する方法に関する。式の化合物の投与および
投与計画は対照化合物、クロザピン、と同様にな
されるべきものと思われる。The Merk Index，
10版（1983），344頁およびその参照文献参照。動
物試験に基き、有効経口用量は約２〜50mg／Kgで
あることを予期することができ、有効非経口用量
はより低く、約0.05〜１mg／Kg−体重の範囲であ
ると予期できよう。 投薬および投与計画は個々の場合にしつかりし
た専門家の判断を用い受容体の年令、体重および
状態、投与経路並びに病気の性質および重大性を
考慮して慎重に調整すべきであるけれども、一般
に１日量は、非経口的に投与するとき約0.05〜約
10mg／Kg、好ましくは0.1〜２mg／Kg、経口的に
投与するとき約１〜約50mg／Kg、好ましくは２〜
30mg／Kgであろう。ある場合には十分な治療効果
をより低い用量で得ることができ、また他の場合
により多くの用量が必要であろう。 用いた全身性投与なる用語は経口、直腸、およ
び非経口（すなわち筋肉内、静脈内および皮下）
径路を示す。一般に本発明の化合物を好ましい径
路である経口的に投与するとき、非経口的に与え
られるより少い量と同様の効果を生ずるのに多量
の活性薬物が必要であることが認められよう。良
好な臨床実験によれば、本化合物を有害または不
適当な副作用を起さないで有効精神病弛緩（抗精
神病）効果を生ずる濃度水準で投与することが好
ましい。 治療には、本化合物は一般に、式の化合物ま
たはその製剤上許容される酸付加塩の有効抗精神
病性量および製剤上許容されるキヤリヤーからな
る製剤組成物として与えられる。そのような療法
を行なうための製剤組成物は多量または少量、例
えば95〜0.5％の少くとも１種の本発明の化合物
を製剤キヤリヤーと組合せて含有し、キヤリヤー
には、無毒性、不活性かつ製剤上許容される１種
またはより多くの固体、半固体または液体の希釈
剤、充てん剤および配合補助剤が含まれる。その
ような製剤組成物は好ましくは投薬単位形態、す
なわち所望の治療反応を生ずるように計算された
用量の一部または倍数に相当する予め定められた
量の薬物を含有する物理的に分離された単位、で
ある。投薬単位は１，２，３，４またはより多く
の１回量あるいは１回量の1/2，1/3または1/4を
含むことができる。１回量は好ましくは予定投与
計画による１またはより多くの投薬単位を１適用
で投与したときに所望の治療効果を生ずる十分な
量、通常１日に１回、２回、３回または４回投与
する１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を繊
む。他の治療剤もまた存在することができる。単
位量当り約１〜500mgの活性成分を与える製剤組
成物が好ましく、便宜には錠剤、トローチ剤、カ
プセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロツ
プ、エリキシルおよび水溶液として製造される。
好ましい経口組政物は錠剤またはカプセルの形態
であり、結合剤（例えばシロツプ、アカシアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム
またはポリビニルピロリドン）、充てん剤（例え
ばラルトース、糖、トウモロコシデンプン、リン
酸カルシウム、ソルビトールまたはグリセリン）、
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネアウム、タル
ク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩
壊剤（例えばデンプン）および潤滑剤（例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦形剤を
含むことができる。通常の製剤ビビクルとの式
の化合物の溶液または懸濁液は静脈注射用の水溶
液または筋肉内注射用の油性懸濁液のような非経
口組政物に使用される。非経口使用する所望の清
澄性、安定性および適合性を有するそのような組
成物は活性成分0.1〜10重量％を水、あるいは多
価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピレ
ングリコールおよびポリエチレングリコールまた
はそれらの混合物からなるビヒクル中に溶解する
ことにより得られる。ポリエチレングリコールは
水および有機液体中に可溶性であり、約200〜
1500の分子量を有する不揮発性の通常液体のポリ
エチレングリコールの混合物からなる。 式の化合物の一般的製造は図式１に略示され
る。 図式１に示されるように、５−Ｙ置換１−ピリ
ミジン−２−イル−ピペラジン（）をK₂CO₃
の存在下にγ−クロロケタール（；商業的に入
手できるケトンから製造される）でアルキル化
し酸性で仕上げるとケトン生成物、Ia；Ｘ＝カル
ボニル、を生ずる。エタノール中でIaをNaBH₄
で処理すると50〜70％収率で第二級カルビノール
Ia；Ｘ＝カルビノール、を生ずる。Iaとグリニヤ
ール試薬との反応は第三級カルビノールIcを生ず
る。上記図式中ＲおよびＹは前記のとおりであ
る。 構造Iaの化合物を製造する手順には第二級アミ
ンのアルキル化による第三級アミンの製造に一般
に使用される反応条件が含まれる。従つて、Iaの
化合物は適当な中間体、とを、不活性反応媒
質中で酸結合剤として使用するのに適する塩基の
存在下に約50〜約200℃の温度で反応させること
により得られる。使用できる無機および有機酸結
合塩基には第三級アミン、アルカリおよびアルカ
リ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩、または水素化
物が含まれ、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
が殊に好ましい。明細書を通して示した用語「不
活性反応媒質」は反応に実質程度に加わらないプ
ロトン性または非プロトン性溶液を示す。この関
連において、アセトニトリルが殊に好ましい溶媒
で、反応は還流温度で便宜に行なわれる。本化合
物の良好な収率が約２〜約24時間の範囲内の反応
時間で得られる。式Iaの生成物は標準溶媒媒質例
えばアセトニトリル、イソプロパノール、メタノ
ール、エタノールなどからの結晶化法により、並
びにクロロホルムとアルカノール例えばメタノー
ルおよびエタノール、との混合物を溶離剤として
シリカゲルカラムを用いるクロマトグラフイーの
ような他の通常の方法により精製することができ
る。中間体はパラ−フルオロフエニル残基に結
合した炭素原子にケタール官能性を有することは
化学当業者に明らかである。ケタール官能基はこ
の例において、初期のカルボニル部分に対する保
護基として作用する。アルキル化段階後、希酸、
好ましくはHCl、で穏やかに処理するとケタール
保護基は速やかに分裂して所望の官能性を与え
る。 Iaの還元はアルカノール反応液体として好まし
くはエタノールとの水素化ホウ素ナトリウムのア
ルコール性スラリーを用いて達成され第二級カル
ビノール生成物Ibを生ずる。第三級カルビノール
生成物Icは、アルキルまたはアリールハロゲン化
物とマグネシウム箔とから乾燥エーテル、好まし
くはテトラヒドロフラン中、常法で製造した適当
なグリニヤール試薬との反応によりカルボニル化
合物Iaから便宜に製造される。あるいは、同様の
化学的転化を他の適当な有機金属試薬を用いて達
成することができる。代替方法およびこれらの方
法の改変は化学当業者に明らかであろう。 ５−ハロゲン化ピリミジニルピペラジン中間体
は図式２に示すようにいくつかの手順により製造
することができる。 ５−フルオロ誘導体（ａ）は中間体化合物、
２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルチオピリ
ミジン（）から、Ｎ−カルベトキシピペラジン
（）で処理し、次にラネーニツケル脱硫してＶ
を与え、カルベトキシ基を酸触媒除去してａを
与えることにより得られる。Ｙがクロロ、ブロモ
またはヨードである中間体は、手順Ｂのように
１−ピリミジン−２−イルピペラジン自体の直接
ハロゲン化により得ることができるけれども、Ｙ
＝クロロの場合に、より良好な収率はＮ−カルベ
トキシ−１−ピリミジン−２−イルピペラジン
（）を塩素化し、次にXIのカルベトキシ基を開
裂して所望の５−クロロ−ピリミジニルピペラジ
ンａを与えることにより実現される。 上記製造手順に用いる一定の中間体化合物、例
えば化合物，，、は商業的に入手でき、従
つてそれらの製造の実施例も説明も与える必要が
ない。 特定態様の説明 本発明を構成する化合物およびそれらの製法は
以下の実施例の考察から一層十分に明らかにな
り、それらの実施例は例示のみのために与えら
れ、本発明を領域または範囲で制限すると解すべ
きでない。温度は特記されないときすべて℃であ
る。 核磁気共鳴（NMR）スペクトル特性は参照基
準としたテトラメチルシラン（TMS）を対照と
した百万分率（ppm）として表わした化学シフト
（δ）で示す。プロトンNMRスペクトルデータ
中の種々のシフトについて報告した相対面積は分
子中の特定官能型の水素原子の数に相当する。多
重度に関するシフトの性質はブロード一重線
（bs）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線(d)、二
重線の二重線（dd）または四重線（ｑ）として
報告される。用いた略語はDMSO−d₆（ジユウテ
ロジメチルスルホキシド）、CDCl₃（ジユウテロク
ロロホルム）であり、その他は慣用されているも
のを用いる。赤外（IR）スペクトルの記載には
官能基同定値を有する吸収波数（cm^-1）のみが示
されている。IR測定は希釈剤として臭化カリウ
ム（KBr）を使用した。元素分析は重量％とし
て示している。 中間体の製造 実施例 １ γ−クロロ−ｐ−フルオロブチロフエノンエチ
レンケタール（） γ−クロロ−ｐ−フルオロブチロフエノン（50
ｇ，0.25モル、商業的に入手できる）；エチレン
グリコール（50ml）；ｐ−トルエンスルホン酸
（0.1ｇ）のベンゼン300ml中の溶液を18時間還流
し、反応の水をデイーンスターク水トラツプによ
り除去する。室温に冷却した後反応混合物を希炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、
濾過してベンゼンを真空で常法により除去する。
残留油を蒸留し、生成物、沸点106〜112゜／0.1ト
ル、57.7ｇ（93％）を得た。 実施例 ２ ５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ピリ
ミニジン（ａ） (1) エチル４−（５−フルオロ−４−メチルチオ
−２−ビリミジニル）−１−ピペラジンカルボ
キシラート（） ２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルチオ
ピリジン（、28.3ｇ、0.16モル）、Ｎ−カル
ベトキシピペラジン（、25.26ｇ、016モル）、
無水K₂CO₃（66.0ｇ）、および触媒量のKIのアセ
トニトリル（400ml）中の混合物をかきまぜ、
還流下に18時間加熱した。熱反応混合物を濾過
し、真空で濃縮し、残留物をエタノールから結
晶化すると生成物29.8ｇ（62％）が生じた。 (2) エチル４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジンカルボキシラート（）
エチル４−（５−フルオロ−４−メチルチオ−
２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキ
シラート（、29.8ｇ、0.1モル）およびラネ
−ニツケル触媒（15tsp）のエタノール（550
ml）中の混合物をかきまぜ、還流下に48時間加
熱した。反応混合物を濾過し、真空で濃縮し、
残留物を２回エタノールから再結晶し生成物、
融点104〜107゜、11.2ｇ（45％）を得た。 この中間体（、11.2ｇ、0.04モル）の6N−
HCl（100ml）中の溶液をかきまぜ、還流下に一
夜加熱した。冷却した反応混合物を50％
NaOHの添加によりアルカリ性になし、エー
テルで抽出し、抽出物を乾燥（MgSO₄）し、
真空で濃縮すると生成物7.23ｇ（100％）が粘
性油として得られ、それはエタノール中のエタ
ノール性HClで処理し、塩酸塩、融点250〜
252゜、を生ずることができる。 元素分析、C₈H₁₁FN₄・HClに対する計算値：
Ｃ，43.95；Ｈ，5.54；Ｎ，25.63。測定値：Ｃ，
44.23；Ｈ，5.57；Ｎ，25.38。 上記実施例は図式２中の手順Ａの例示に有用で
ある。 実施例 ３ ５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ピリミ
ジン（ｃ） この実施例は図式２の手順Ｂの例示に有用であ
る。1N−HCl（100ml）中の１−（２−ピリジニ
ル）ピペラジン（16.4ｇ、0.1モル）の氷冷溶液
に臭素（15.98ｇ、0.1モル）を滴加した。0゜で0.5
時間かきまぜた後混合物を赤色が消失するまで
100゜に加熱した。混合物を濾過し、冷却し、50％
NaOHでアルカリ性になし、エーテルで抽出し
た。乾燥（MgSO₄）した抽出物を真空で濃縮し
生成物、融点73〜75゜、14.5ｇ（62％）を得た。 この手順の適当な改変により、５−クロロ中間
体ｂ、および５−ヨード中間体ｄ、を製造す
ることができる。 実施例 ４ ５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ピリミ
ジン（ｂ） この実施例は図式２の手順Ｃの例示である。
1N−HCl（150ml）中のエチル４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジンカルボキシラート（31.4
ｇ、0.133モル）の溶液に塩素ガスを15時間通し
た。反応混合物を氷中で冷却し、固体生成物を濾
過により捕集し、乾燥すると５−クロロ−Ｎ−カ
ルベトキシ中間体化合物、融点80〜83゜、19.3ｇ
（54％）が生じた。この中間体を実施例２中の５
−フルオロ類似体に記載したように酸性条件下で
加水分解した。Ｎ−カルベトキシ中間体化合物
19.3ｇ（0.07モル）からｂ、10.7（77％）が得ら
れた。 実施例 ５ ５−ヨード−２−（１−ピペラジニル）ピリミ
ジン（ｄ） この反応中間体の製造は、J.P.English他、
JACS，68，1039（1946）に記載された若干の２
−アミノ−５−ヨードピリミジンの合成に与えら
れた製法の改変により達成できる。 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（5.0ｇ、
0.03モル）および酢酸第二水銀（19.2ｇ、0.06モ
ル）の氷酢酸90ml中の還流混合物をヨウ素（9.4
ｇ、0.037モル）で処理する。15分後、次に反応
混合物を水125ml中のヨウ化カリウム（21ｇ）お
よび亜硫酸ナトリウム（4.5ｇ）の溶液に加える。
生じた混合物を濾過し、濾過を50％NaOH溶液
で中和し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ン抽出物をヨウ化カリウム溶液および亜硫酸ナト
リウム溶液で順次洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、
乾燥生成物を真空で濃縮する。 生成物の製造 実施例 ６ １−（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（５−
フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブタノン塩酸塩（ａ） ５−フルオロ−２−（１−ピペラジニル）ピリ
ミジン（ａ，7.3ｇ，0.04モル）、γ−クロロ−
ｐ−フルオロブチロフエノンエチレンケタール
（、14.5ｇ、0.06モル）、無水K₂CO₃（24.8ｇ）お
よび触媒量のKIのアセトニトリル（100ml）中の
混合物をかきまぜ、還流下に36時間加熱した。熱
混合物を濾過し、真空で濃縮し、残留物を3N−
HCl20mlおよびエタノール100mlで処理した。氷
中で冷却した後生成物を濾過により捕集し、乾燥
して生成物7.6ｇ（50％）を白色固体、融点234〜
236゜、として得た。 元素分析、C₁₈H₂₀F₂N₄O・HClに対する計算
値：Ｃ，56.48；Ｈ，55.3；Ｎ，14.64。測定値：
Ｃ，56.27；Ｈ，5.52；Ｎ，14，27。 NMR（DMSO−d₆）：2.10（２，ｍ）；3.20（６，
ｍ）；3.54（４，ｍ）；4.58（２，ｍ）；7.34
（２，ｍ）；8.08（２，ｍ）；8.55（２，ｓ）；
11.60（１，bs）。 IR（KBr）：960，1235，1245，1365，1510，
1560，1600，1680，2550および2920cm^-1。 実施例 ７ ４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミニジル〕
−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエ
ニル）ブタノール塩酸塩（1b，MJ14802−１） 実施例６で製造したａ化合物（7.6ｇ、0.02
モル）および水素化ホウ素ナトリウム（2.3ｇ、
0.06モル）のエタノール（650ml）中の混合物を
一夜かきまぜた。混合物をエタノール性HClで処
理し、室温で1.5時間かきまぜ、次いで還流に加
熱した。溶媒を真空で除去し、残留物に1N−
NaOHおよび塩化メチレンを加えた。有機層を
分離し、乾燥（MgSO₄）し、真空で濃縮した。
この残留物をエタノールに溶解した（エタノール
性HClで処理し冷却した）。塩酸塩を濾過により
捕集し、乾燥すると生成物、融点236〜238゜、6.2
ｇ（81％）が生じた。 元素分析、C₁₈H₂₂F₂N₄O・HClに対する計算
値：Ｃ，56.18；Ｈ，6.03；Ｎ，14.56。測定値：
Ｃ，55.98；Ｈ，6.06；Ｎ，14.23。 NMR（DMSO−d₆）：1.71（２，ｍ）；3.10（４，
ｍ）3.47（４，ｍ）4.59（３，ｍ）；5.30（１，
bs）；7.11（２，ｍ）；7.40（２，ｍ）；8.53
（２，ｓ）；11.50（１，bs）。 IR（KBr）：955，1220，1235，1370，1440，
1455，1480，1510，1560，1605，2600、お
よび2920cm^-1。 実施例 ８ ４−〔４−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕−１，１−ビス（４−フル
オロフエニル）ブタノール塩酸塩（Ic） 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中で４−ブロ
モフルオロベンゼン（6.3ｇ、0.03モル）および
マグネシウム箔（0.73ｇ、0.03モル）から常法で
製造したグリニヤール試薬に、実施例５で製造し
たａ化合物（7.87ｇ、0.023モル）のテトラヒ
ドロフラン（40ml）中の溶液を加えた。混合物を
かきまぜ、還流下に18時間加熱し、冷却し、
NaCl溶液で処理した。デカンテーシヨンしたテ
トラヒドロフラン溶液を真空で濃縮して溶媒を除
き、油性残留物を、ヘキサン−酢酸エチル３：７
を溶離剤として用いシリカゲル上でフラツシユク
ロマトグラフにかけた。単一成分を含むフラクシ
ヨン（ヘキサン−酢酸エチル３：７中Rf0.43）を
合せて真空中で濃縮し粘性油5.2ｇを得た。後者
のエタノール溶液をエタノール性HClで処理し、
次にエタノールを真空で除去し、残留物をベンゼ
ン100ml中で共沸蒸留した。この生じた溶液を大
気圧で半量に濃縮すると固体が分離した。固体生
成物を濾過により捕集し、乾燥すると第三級カル
ビノール生成物、融点153〜155゜、1.9ｇ（17％）
が得られた。 元素分析、C₂₄H₂₅F₃N₄O・HClに対する計算
値：Ｃ，60.19；Ｈ，5.47；Ｎ，11.70。測定値：
Ｃ，60.30；Ｈ，5.36；Ｎ，11.78。 NMR（DMSO−d₆）：1.66（２，ｍ）；2.34（２，
ｍ）；3.08（４，ｍ）；3.42（４，ｍ）；4.50
（２，ｍ）；5.82（Ｉ，bs）；7.07（４，ｍ）；
7.46（４，ｍ）；8.50（２，ｓ）；11.30（１，
bs）。 IR（KBr）：835，950，1220，1235，1365，
1450，1490，1510，1560，1605，2590およ
び2930cm^-1。 適当な出発化合物を用い、式生成物の追加の
例を上記と実質的に同じ手順を用いて製造するこ
とができる。製造できる式の若干の追加の生成
物が表４に示される。

【式】である式の 化合物は実施例６に与えた手順を用いて製造され
る。

【式】である式の化合物は実施例７に 与えた手順を用いて製造でき、

【式】で あるものは実施例８に従い製造できる。

【表】 実施例９，10，13，14、及び16で製造した化合
物のCAR値は、それぞれ約100、約100、87.1，
50.0、及び48.5であつた。これらの値から、これ
らの実施例の化合物が神経弛緩剤として有効であ
ることが分かる。 発明の一層の詳細な説明 式により規定した前記化合物に類似する若干
の追加の化合物もまた抗精神病性特性を有する。
例えば、それらは100mg／Kg未満の非カタレプシ
ー生成投与量で条件回避反応に活性であり、また
＞1000nMのIC₅₀値を有することにより〔³H〕ス
ピペロン結合を全く抑制しないことを示してい
る。それらが抗精神病性潜在力に関連することに
関するこれらの所見の意義は既に式の化合物に
ついて適切に論議した。式XXI（下記）は本発明
の範囲を実施例19および20に例示するように、式
′として与えた構造を有するこれらの追加の物
質をすべて含むように拡張する。これらの追加内
容は式′、 式中、Ｘは

【式】または−CHOH−であ り、Ｙはハロゲンであり、Ｚはアルキルまたは水
素である） の化合物またはその製剤上許容される酸付加およ
び（または）溶媒和物を含む。従つて、規定し直
した本発明は式XXI、 〔式中、Ｘは

【式】（カルボニル）、

【式】（ケタール）、または

【式】 （カルビノール）（但し、ＲはC_1〜4アルキル、水素
またはフルオロフエニルである）であり、Ｙはハ
ロゲンであり、Ｚはアルコキシまたは水素であ
る。 の化合物またはその製剤上許容される酸付加塩お
よび（または）溶媒和物を包含する。既述したよ
うに、式XXIは式および式′の化合物をとも
に包含する。式XXIの化合物の好ましい溶媒和
形態は水和物、すなわち水との複合体または水和
化合物である。 式′の化合物は式の化合物について前に示
した方法により、または図式１および２に示した
手順の自明の改変により得られる。Ｘが

【式】である式′の化合物（ｄ）の製 造は図式３に示される。この化合物は全発明の関
連生成物の化合物の符号の整合性のためにｄと
して示される。 この工程において、γ−クロロケタール（、
商業的に入手できるケトンから製造した）を炭
酸カリウムの存在下にピペラジンと反応させると
が生じ、次いでそれをピリミジン中間体上
の芳香族求核置換反応によりXIIに転化する。標
準ラヌーニツケル手順により脱硫すると′のケ
タール構造が生ずる。 Ｚがアルコキシである式′の化合物は図式４
に示すように製造できる。 図式４の手順は主に図式１の変形である。ケタ
ールチオメチル中間体化合物XIIで出発し、選ん
だアルコキシ基をメチルチオ部分の置換に用いる
と所望（Ｚ＝OR）の式′ｄ生成物が生ずる。
この化合物は示した反応を用いることによりＸの
構造を変えられた他の所望の′_a〜c生成物に転化
できる。上記図式３および４中、Ｒ，ＹおよびＺ
はすべて前に規定したとおりである。 式の化合物の製造は次の一元的プロセス
により達成することができる。 上記図式中のＲおよびＹは前に規定したとおり
である。 本発明の他の観察は式の好ましい化合物
の立体異性体に関する。BMY14802としても知
られるこの化合物は、星標を付けたように、キラ
ル中心を有し、従つて（−）および（＋）鏡像体
として存在する。 ラセミ体BMY14802をその鏡像体に分割する
ため、ジアステレオマーカルバメートの混合物を
生成させるためにラセミ体遊離塩基をＳ−（−）−
またはＲ−（＋）−α−メチルベンジルイソシアナ
ートで処理した。BMY14802の（−）及び（＋）
鏡像体を生成させるためにＳ−（−）およびＲ−
（＋）イソシアナートとの反応で得られた純結晶
性ジアステレオマーをトリクロロシランで開裂し
た。これらのイソシアナート分割剤は商業的に入
手でき、ラセミ体アルコールおよびアミンの分割
におけるそのような試薬の利用は既に文献に記載
されている。主題の鏡像体の分割は図式５に略示
される手順を用いて達成された。 理論上は２つのジアステレオマーが用いるイソ
シアナートに無関係にラセミBMY14802の反応
から得られるはずである。しかし、どの場合にも
１種の結晶性ジアステレオマーが濾過により得ら
れ、それ以上結晶物質を濾液から得ることができ
なかつた。クロマトグラフイーを用いた濾液から
第２のジアステレオマーを分離し、単離する試み
は不成功であつた。実際にＳ−（−）イソシアナ
ートによるラセミ体カルビノールの処理は１つの
ジアステレオマーのみを結晶形態で与え、それを
単離しトリクロロシランで開裂すると
BMY14802の純（−）−鏡像体を生じた。同様
に、Ｒ−（＋）イソシアナートは純結晶性ジアス
テレオマーを与え、それを開裂しBMY14802の
（＋）−鏡像体を生成させることができた。 鏡像体の生物学的活性の評価は（−）−鏡像体
がラセミ体物質よりもラツトにおけるアポモルヒ
ネ常同症の抑制に一層効力があつたが、しかし神
経弛緩薬誘発カタレプシーの反転における効力が
より少ないことを示した。BMY14802の（＋）−
鏡像体は丁度その逆であつた。これは、潜在的抗
精神病薬としての薬理学的側面における重要な利
点が、ラセミ混合物に比較してどの鏡像体にも存
在しないとの結論に導いた。 実施例 19 ５−フルオロ−２−〔４−〔３−〔２−（４−フル
オロフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル〕−プロピル〕−１−ピペラジニル〕−ピリ
ミジン塩酸塩（′） γ−クロロケタール（、27.49ｇ、0.112モ
ル）；ピペラジン（48.24ｇ、0.56モル）；炭酸カ
リウム（46.43ｇ、0.33モル）；触媒量のヨウ化カ
リウムのすべてのアセトニトリル358ml中の混合
物を18時間還流した。熱反応混合物を濾過し、濾
液を真空で濃縮し残留物を水（250ml）とエーテ
ルとの間に分配させた。水層をさらにエーテルで
抽出し、エーテル抽出物を合せて乾燥（MgSO₄）
し、真空で濃縮すると１−〔３−〔２−（４−フル
オロフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル〕ロピル〕ピペラジン（）28.5ｇを生じ
た。 ピペラジン中間体（、7.8ｇ、0.026モ
ル）；２−クロロ−５−フルオロ−４−メチルチ
オ−２−ピリミジン（4.73ｇ、0.026モル）；炭酸
カリウム末（11.05ｇ）；および触媒量のヨウ化カ
リウムをアセトニトリル80ml中で18時間還流し
た。熱反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮す
ると残留物11.1ｇが生じ、それをフラツシユクロ
マトグラフイー（３％メタノール／塩化メチレ
ン）にかけた。適切なフラクシヨンを合せて、エ
タノール10mlに溶解し、冷却し、エタノール性
HClで処理し、それから５−フルオロ−２−〔４
−〔３−〔２−（４−フルオロフエニル〕−１，３−
ジオキソラン−２−イル〕プロピル〕−１−ピペ
ラジニル〕−４−（メチルチオ）ピリミジン塩酸塩
（）、融点233〜235゜、1.5ｇが得られた。 元素分析、C₂₁H₂₆F₂N₄O₂S・HClに対する計
算値：Ｃ，53.33；Ｈ，5.75；Ｎ，11.85。測定
値：Ｃ，53.53；Ｈ，5.81；Ｎ，12.03。 ５−フルオロ−２−〔４−〔３−〔２−（４−フル
オロフエニル〕−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル〕プロピル〕−１−ピペラジニル〕−４−（メチ
ルチオ〕ピリミジン（、7.45ｇ、0.017モ
ル）；トリエチルアミン（3.05ｇ、0.034モル）；
水中のラネ−ニツケル茶さじ２杯をエタノール
（125ml）中で混合し、18時間還流した。熱反応混
合物を濾過し、濾液を真空で約1/5容に濃縮した。
粗結晶性生成物を濾過により得、それをエタノー
ル20〜25ml中で再結晶すると固体、融点220〜
222゜、1.6ｇが生じた。この固体をエタノール中
エタノール性HClを用いて塩酸塩に転化した。濾
過し、乾燥すると生成物、融点242〜244°、1.6ｇ
が生じた。 元素分析、C₂₀H₂₄F₂N₄O₂・HClに対する計算
値：Ｃ，56.27；Ｈ，5.90；Ｎ，13.12。測定値：
Ｃ，56.12；Ｈ，6.06；12.90。 実施例 20 ４−〔４−５−フルオロ−４−メトキシ−２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４
−フルオロフエニル）ブタノール塩酸塩。 実施例６〜８に与えた手順に従い、しかし、２
−クロロ−５−フルオロ−４−メチルチオピリミ
ジンを出発物質として用いてカルビノール中間体
化合物、４−〔４−（５−フルオロ−４−メチルチ
オ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１
−（４−フルオロフエニル）ブタノールを製造す
ることができる。この中間体3.77ｇ（0.01モル）
部をメタノール（75ml）中のKOH（7.54ｇ）と混
合し、18時間還流した。メタノールを真空で除
き、抽出物を水に溶解した。水溶液をエチルエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を合せて乾燥し、
真空で残留物2.2ｇに濃縮し、それをフラツシユ
クロマトグラフイー（酢酸エチル）にかけた。適
切なフラクシヨンを合せると油性生成物1.6ｇが
得られ、それをエタノール性HClで塩酸塩に転化
すると′ｄ生成物、融点235〜237゜、1.5ｇが生
じた。 元素分析、C₁₉H₂₄F₂N₄O₂・HClに対する計算
値：Ｃ，55.01；Ｈ，6.07；Ｎ，13.50。測定値：
Ｃ，55.02；Ｈ，6.22；Ｎ，13.28。 実施例 21 （−）−４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フル
オロフエニル）ブタノール水和物の単離 ベンゼン400ml中の４−〔４−（５−フルオロ−
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−
（４−フルオロフエニル）ブタノール
（BMY14802；9.47ｇ、0.027モル）の混合物をか
きまぜ、水和水の共沸点除去用デイーンスターク
トラツプを備えて還流下は４時間加熱した。室温
に冷却後、Ｓ−（−）−α−メチルベンジルイソシ
アナートを加え、混合物をN₂下に18〜20時間か
きまぜた。室温に60時間置いた後、混合物は真空
で溶媒を除去し、残留物は酢酸エチルを溶離剤と
して用いシリカゲル上でフラツシユクロマトグラ
フイーにかけた。真空で溶媒を除去すると油
13.07ｇが生じ、それをエタノール５〜７mlに溶
解し、冷蔵した。生じた結晶性沈澱を濾過により
捕集し、真空で70゜で乾燥し、カルバメート誘導
体、融点117〜119゜、5.13ｇを得た。プロトン
NMRはこの物質が単一鏡像体であることを示し
た。 ベンゼン60ml中、上に得られたカルバメート
（4.75ｇ、0.0096モル）およびトリエチルアミン
（1.17ｇ、0.0116モル）をN₂雰囲気のもとでかき
まぜた。ベンゼン30ml中のトリクロロシラン
（1.44ｇ、0.0106モル）を約20分かけて滴加した。
混合物を室温で20時間かきまぜ、還流下に１時間
加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液２×100mlで抽出した。水性抽出物を炭酸ナト
リウムで塩基性になし塩化メチレンで抽出した。
乾燥（MgSO₄）後、塩化メチレン抽出物を真空
で濃縮し、残留物は塩化メチレン：メタノール
（19：１）を溶離剤として用いシリカゲル上でフ
ラツシユクロマトグラフイーにかけた。Rf0.44
（塩化メチレン／メタノール、19：１）の成分を
含むフラクシヨンを合せ、真空で溶媒を除くと固
体2.04ｇが生じ、それをエタノールから再結晶す
るとBMY14802の（−）−鏡像体、融点123〜
125゜、〔α〕²⁵ _D＝−15.2゜（メタノール中0.5重量％
の
濃度）、1.3ｇが生じた。ラセミ体物質を基にした
（−）−鏡像体の収率は27.3％であつた。 元素分析、C₁₈H₂₂F₂N₄O・0.25H₂O（MW＝
352.9）に対する計算値：Ｃ，61.26；Ｈ，6.43；
Ｎ，15.88；H₂O，1.28。測定値：Ｃ，61.29；Ｈ，
6.46；Ｎ，15.85；H₂O，1.33。 実施例 22 （＋）−４−〔４−５−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオ
ロフエニル）ブタノール水和物の単離 手順は実施例21に記載したと同様であつた。ベ
ンゼン400ml中のラセミ体BMY14802遊離塩基
（9.47ｇ、0.027モル）およびＲ−（＋）−α−メチ
ルベンジルイソシアナート（4.0ｇ、0.027モル）
からクロマトグラフイーおよび再結晶後にカルバ
メート、融点117〜119゜、5.3ｇが得られた。プロ
トンNMRによりこの物質が単一鏡像体であるこ
とが確認された。 実施例21の手順を続け、カルバメート（5.29
ｇ、0.0107モル）をベンゼン（90ml）中、トリエ
チルアミン（1.29ｇ、0.0127モル）の存在下にト
リクロロシラン（1.59ｇ、0.0117モル）で処理し
た。クロマトグラフイーおよび再結晶の後
BMY14802の（＋）−鏡像体、融点123〜125゜、
〔α〕²⁵ _D＝＋15.4゜（メタノール中0.5重量％の濃度）
、
2.2ｇが得られた。ラセミ体物質を基にした収率
は44.5％であつた。 元素分析、C₁₈H₂₂F₂N₄O・0.25H₂O（MW＝
352.9）に対する計算値；Ｃ，61.26；Ｈ，6.43；
Ｎ，15.88；H₂O，1.28。測定値；Ｃ，61.27；Ｈ，
6.50；Ｎ，16.14；H₂O，1.31。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式XXI、 〔式中、Ｘは、【式】【式】または 【式】 （但し、ＲはC_1〜4アルキル、水素またはフルオ
   ロフエニルである）であり、 Ｙはハロゲンであり、 Ｚは低級アルコキシまたは水素である〕 の化合物およびその製剤上許容される酸付加塩お
   よび（または）その水和物。 ２ Ｘが【式】であり、Ｙがハロゲンである、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（５
   −フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
   ニル〕ブタノン塩酸塩である、特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ Ｘが【式】であり、Ｙがハロゲンであ る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ５−フルオロ−２−〔４−〔３−〔２−（４−フ
   ルオロフエニル）−１，３−ジオキソラン−２−
   イル〕プロピル〕−１−ピペラジニル〕ピリミジ
   ン塩酸塩である、特許請求の範囲第４項記載の化
   合物。 ６ Ｘが−CHOH−である、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ７ ４−〔４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）
   −１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニ
   ル）ブタノール塩酸塩である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ８ ４−〔４−（５−クロロ−２−ピリミジニル）
   −１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフエニ
   ル）ブタノール塩酸塩である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ９ ４−〔４−（５−フルオロ−４−メトキシ−２
   −ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕−１−（４
   −フルオロフエニル）ブタノール塩酸塩である、
   特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １０ Ｙがフルオロである、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 １１ Ｙがフルオロである、特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １２ ４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミジニ
   ル〕−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフ
   エニル）ブタノールの無水物又は水和物である、
   特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 １３ ４−〔４−〔５−フルオロ−２−ピリミジニ
   ル〕−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフ
   エニル〕ブタノール塩酸塩である、特許請求の範
   囲第１１項記載の化合物。 １４ （−）−４−〔４−（５−フルオロ−２−ピ
   リミジニル）−１−ピペラジニル〕ブタノール水
   和物である、特許請求の範囲第１１項記載の化合
   物。 １５ （＋）−４−〔４−５−フルオロ−２−ピリ
   ミジニル）−１−ピペラジニル〕ブタノール水和
   物である、特許請求の範囲第１１項記載の化合
   物。 １６ 式XXI、 〔式中、Ｘは【式】【式】または 【式】 （但し、ＲはC_1〜4アルキル、水素またはフルオ
   ロフエニルである）であり、 Ｙはハロゲンであり、 Ｚは低級アルコキシまたは水素である〕 の化合物およびその製剤上許容される酸付加塩お
   よび（または）その水和物を有効量含むことを特
   徴とする、神経弛緩薬。 １７ 式XXIの化合物が４−〔４−〔５−フルオ
   ロ−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕−１
   −（４−フロオロフエニル）−ブタノールまたはそ
   の製剤上許容される酸付加塩である、特許請求の
   範囲第１６項記載の神経弛緩薬。 １８ 製剤キヤリヤーおよび式XXIの化合物約
   １〜500mgを含み、全身性投与に適する投薬単位
   形態である特許請求の範囲第１６項記載の神経弛
   緩薬。