JPS633845B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はコバルチ・クロロフイリン錯化合物に
サイアミンを配位させて得られるサイアミン・コ
バルチ・クロロフイリン錯化合物（以下TCCと
記す）を主成分とする消化器潰瘍治療予防剤に係
り、TCCが消化器の細胞に直接作用し、消化器
壁細胞の活動を高め、消化器局所組織の血流量を
増加させ、さらに消化器壁の保護作用を有するこ
とを見いだした新規な知見に基づくものである。 TCCは公知の化合物として本発明者らによつ
てすでに報告されており、例えば、特公昭51−
28687号公報や特公昭50−2005号公報がある。本
発明において有効成分として特定されるTCCは、
コバルチ・クロロフイリン錯化合物に塩基の１種
であるサイアミンを配位させて八面体構造とした
錯化合物であり、化合物の組成比はコバルチ・ク
ロロフイリン錯化合物１モルに対して、サイアミ
ンを１〜２モル含有する。すなわち、クロロフイ
リン１モルとコバルト１モルの化合物の１モルに
対して、ビタミンB₁が１モル又は２モル配位結
合してなる錯化合物である。通常提供される化合
物の平均組成はコバルチ・クロロフイリン錯化合
物の１モルに対してサイアミンが1.2〜1.4モル含
有される。 本発明に係るTCCの合成法の概要は次の通り
である。 クロロフイリンの食塩飽和酢酸水溶液にコバル
ト塩を投入し、PH５〜７でコバルチ・クロロフイ
リンを析出させ、これをサイアミンのアルカリ性
溶液に加えて反応させたのち、反応液をPH４〜６
に調整して生成物質を析出させ、この主成物質か
ら不純物を除いたのち透析処理を行つて精製す
る。勿論TCCの製法はこの合成法に限定される
ものではなく、応用可能な他の方法に従つて製造
されたTCCであつてもよい。 このTCCには誘導体としての塩も含み、TCC
のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アン
モニウム塩のような水溶性の塩、カルシウム塩、
バリウム塩、プロカイン塩のような比較的水溶性
の小さい塩、リジン塩等の塩基性アミン酸塩、塩
酸塩、硫酸塩等の強酸の酸塩、トリエチルアミン
酸、ジメチルアミン塩等のアミン塩等の薬理的に
許容される誘導体があけられる。 次にTCCの薬理作用と効果、臨床試験、急性
毒性試験、投与量及び投与方法等を確認するため
に行つた実験の方法ならびにその結果を示す。 （） 薬理作用と効果 TCCの薬理作用と効果について、(1)胃粘膜
保護作用、(2)組織修復作用、(3)粘膜成分増加作
用、(4)治癒効果、(5)予防効果、(6)胃局所組織血
流増加作用、(7)抗ペプシン作用その他を調べ
た。 (1) 胃粘膜保護作用 方法：TCCを各種血漿蛋白成分及びラツト
の胃と混合し、セルローズアセテート
膜電気泳動分析で結合の様子を調べ
た。 成績：TCCはアルブミンと特異的にしかも
可及的速やかに結合する。この結合は
PH1.2〜７で容易にははずれない。ラ
ツトの胃とよく結合する。 (2) 組織修復作用（酸素吸収能並びに嫌気性解
糖能について） 方法：ラツト実験潰瘍作成胃を用いて
Warburg manometerで調べた。 成績：TCCを投与することによつて胃組織
の酸素吸収能並びに嫌気性解糖能は増
加した。 (3) 粘膜成分増加作用 方法：ラツト実験潰瘍作成胃を用いて粘膜成
分（酸性ムコ多糖体）の変動を調べ
た。 成績：潰瘍の治癒過程においてTCC投与群
は粘膜成分が増加していた。 (4) 治癒効果 方法１：焼灼、−ガストリン実験潰瘍法 ラツトを開腹し、70℃に保つた電気ゴ
テを胃の漿膜面に５秒間あてlong−
actingな油テトラガストリン、500μ
ｇ／Kgを皮下注射した。これにより胃
のPHが16時間以上１前後に保たれ胃潰
瘍が持続するので治癒効果を調べるの
に都合がよい。 方法２：Clamping−cortisone実験潰瘍法
（ラツト）梅原千治、田林忠綱ほかの
Clamping−cortisone法による。抗潰
瘍剤の生物検定、治療、47 397〜408
（1965）参照。 方法３：インドメサシン実験潰瘍法（ラツ
ト） 通常の薬物性実験潰瘍作成法の１つで
ある。 成績：各方法ともTCC投与群では対照群に
比べて潰瘍底の再生粘膜が多く、組織
の修復が促進されている。 (5) 予防効果 方法１：寒冷、−拘束実験潰瘍法（ラツト） 水浸拘束法の応用例の１つであり、０
℃以下にラツトを拘束することにより
潰瘍を作成させる。 方法２：水浸拘束実験潰瘍法（ラツト） Takagi，Ｋ，and Okabe，Ｓ；The
effects of drugs on the production
and recovery prosesses of the
stress ulcer.Jap.J.Pharmac.，18，９
〜18（1968）参照。 方法３：幽門結紮（Shay rat）法 Shay，Ｈ，Kamarov.S.A.，Fels，
Ｓ，Ｓ，Meranye.D.，Gruenstein，
M.and Siplet，H.；Ａ simple
method for the uniform production
of gastric ulceration in the rat.
Gastroenterology，５，43〜61
（1949）参照。 成績：各方法ともTCCは（ムチン）産生系
に働くことにより防御効果が発現され
るのであろう。 (6) 胃局所組織血流増加作用 方法：水素ガス・クリアランス法 成績：TCCは胃の微小血流量を増加させた。 (7) 抗ペプシン作用 方法：in vitro 成績：抗ペプシン作用が認められた。 (8) 胃液分泌抑制作用 方法：Schild′s rat法Ghosh，M.N.and
Schild，H.O.：Continuous
recording of acid gastric secretion
in the rat.Brit.J.Phar−macol.，13，
54〜61（1958）参照。 成績：ヒスタミン刺激、テトラガストリン刺
激、及びカルバコール刺激による胃酸
分秘に対してTCCは抑制作用を示さ
なかつた。 (9) 制酸作用 方法：in vitro及びin vivoの実験（ラツト、
犬） 成績：無効 (10) 胃運動抑制作用 方法：ラツト、犬 成積：無効 以上の各実験結果からTCCの抗潰瘍作用を要
約すると、TCCは胃粘膜組織の再生修復を促進
し、特にムチン（mucin）系に働き、胃局所組織
の血流量を増加させる作用をもつている。 （） 臨床試験 胃潰瘍患者22例と十二指腸患者16例の合計38
例に対し、TCC錠（１錠中にTCC5mg含有）１
又は２錠を毎食前と就寝前の１日４回、８週間
服用させた。その結果第１表に示す如く、１日
４錠の場合の有効率は88％、１日８錠の場合の
有効率は82％であつた。

【表】 （） 急性毒性試験 平均体重20ｇのマウス１群５匹と平均体重
180ｇのラツト１群５匹を用いて急性毒性試験
を行つた。各群の平均LD₅₀（mg／Kg）は第２表
に示す通りである。

【表】

〔メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳 糖 50％〕

(3) 結晶セルロース 24.0mg (4) カルボキシルメチルセルロース・カルシウム
4.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.4mg (1)，(3)および(4)はいずれも予め100メツシユの
ふるいに通す。この(1)，(3)，(4)と(2)をそれぞれの
乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量
割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした
混合末に(5)を添加して短時間（30秒間）混合し、
混合末を打錠（杵：6.3mmφ、6.0mmＲ）して、１
錠80mgの錠剤とした。 この錠剤は必要に応じて通常用いられる胃溶性
フイルムコーテイング剤（例、ポリビニルアセタ
ールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤
でコーテイングしてもよい。 製剤例 ２ （静脈内注射剤） (1) サイアミン・コバルチ・クロロフイリン錯化
合物 50mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml (3)に(1)と(2)を上記の重量割合で加えて撹拌し、
完全に溶解させる。この溶解液を孔径0.45μのメ
ンブランフイルターを用いて濾過した後、再び孔
径0.20μのメンブランフイルターを用いて除菌濾
過を行なう。濾過液を10mlずつ無菌的にバイアル
に分注し、窒素ガスを充填した後密封して静脈内
注射剤とする。 製剤例 ３ （カプセル剤） (1) TCC 50ｇ (2) 乳糖 935ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分をそれぞれ秤量して合計1000ｇを均一
に混合し、混合粉末をハードゼラチンカプセルに
200mgずつ充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ サイアミン・コバルチ・クロロフイリン錯化
   合物を主成分とする消化器潰瘍治療予防剤。 ２ 消化器潰瘍の治療予防がサイアミン・コバル
   チ・クロロフイリン錯化合物が消化器の細胞に作
   用し、組織の血流量を増加させ及び細胞の活動を
   高めることにより消化器潰瘍組織を回復保護する
   ことからなる特許請求の範囲第１項に記載の消化
   器潰瘍治療予防剤。 ３ サイアミン・コバルチ・クロロフイリン錯化
   合物が、組成としてクロロフイリン1.0モル、コ
   バルチ1.0モル、サイアミン1.0〜2.0モルからなる
   錯化合物である特許請求の範囲第１項に記載の消
   化器潰瘍治療予防剤。 ４ サイアミン・コバルチ・クロロフイリン錯化
   合物が、六配位八面体構造物である特許請求の範
   囲第１項に記載の消化器潰瘍治療予防剤。 ５ サイアミン・コバルチ・クロロフイリン錯化
   合物の平均組成が、クロロフイリン1.0モル、コ
   バルチ1.0モル、サイアミン1.2〜1.4モルである特
   許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の消化
   器潰瘍治療予防剤。 ６ 投与形態が錠剤又はカプセルとして経口投与
   される特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記
   載の消化器潰瘍治療予防剤。 ７ 投与形態が液体製剤として静脈又は筋肉又は
   経口投与される特許請求の範囲第１〜５項のいず
   れかに記載の消化器潰瘍治療予防剤。