【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンジルアルコール又はその類縁化
合物を含有する注射液の溶血性の改善に関する。
ベンジルアルコール及びその類縁化合物は有痛
性注射液に添加すると優れた疼痛緩和作用を示す
ほか、防腐剤あるいは溶解補助剤としても有用で
あるため、注射液に添加される場合が多い。しか
し、ベンジルアルコール又はその類縁化合物を含
有する注射剤のほとんどが、等張下においても強
い溶血性を示すことが指摘されている（清水ら、
月刊薬事18巻６号83頁1976年参照）。
本発明者らは、ベンジルアルコールの赤血球に
対する溶血作用を低減するため、種々研究した結
果、ベンジルアルコール又はその類縁化合物を含
む注射液にシクロデキストリンを添加することに
より、溶血が防止されることを見出した。
本発明は、薬効成分のほか、疼痛緩和剤として
のベンジルアルコール又はその類縁化合物とシク
ロデキストリンを含有する注射剤である。
本発明により注射剤にシクロデキストリンを添
加すると、ベンジルアルコール又はその類縁化合
物の溶血作用が低減され、本来の疼痛緩和作用は
そのまま保持される。このような効果は、従来の
製剤技術から全く予想しえないことであつた。
本発明の注射剤を製造するに際しては、薬効成
分、ベンジルアルコール又はその類縁化合物及び
シクロデキストリンを注射用蒸留水に溶解又は懸
濁し、必要に応じ等張剤としての塩化ナトリウム
などを加え、常法により過し、アンプル封入し
たのち滅菌する。
注射剤の薬効成分としては、水溶液の形で注射
剤として用いられる薬物が好ましく、例えば臭化
グリコピロニウム、塩酸チアミン、硝酸チアミン
その他種々のものが用いられる。
ベンジルアルコールの類縁化合物としては、例
えばフエニルエチルアルコールなどが用いられ
る。
シクロデキストリンとしては、α−、β−及び
γ−シクロデキストリンを単独で又は２種以上の
混合物として用いることができる。シクロデキス
トリンの濃度は、注射液に含まれる薬効成分及び
ベンジルアルコール又はその類縁化合物の種類や
濃度により異なるが、一般にはα−シクロデキス
トリンは0.1〜14％、好ましくは0.5〜６％、β−
シクロデキストリンは0.1〜1.5％、、好ましくは
0.5〜1.5％、γ−シクロデキストリンは0.1〜20
％、好ましくは0.5〜４％である。
参考例 １
臭化グリコピロニウム0.2ｇ及び塩化ナトリウ
ム９ｇに注射用蒸留水800mlを加えて溶解し、
0.1N塩酸を加えてPH3.5に調整したのち、注射用
蒸留水を加えて全量を１とする。この溶液を精
密過してアンプルに封入し、オートクレーブ滅
菌して注射剤とする。
参考例 ２
臭化グリコピロニウム0.2ｇ及び塩化ナトリウ
ム９ｇにベンジルアルコール2.5％を含む注射用
蒸留水800mlを加えて溶解し、0.1N塩酸を加えて
PH3.5に調整したのち、注射用蒸留水を加えて全
量を１とする。この溶液を精密過してアンプ
ルに封入し、オートクレーブ滅菌して注射剤とす
る。
実施例 １
臭化グリコピロニウム0.2ｇ、塩化ナトリウム
９ｇ及びα−シクロデキストリン20ｇにベンジル
アルコール2.5％を含む注射用蒸留水800mlを加え
て溶解し、0.1N塩酸を加えてPH3.5に調整したの
ち、注射用蒸留水を加えて全量を１とする。こ
の溶液を精密過してアンプルに封入し、オート
クレーブ滅菌して注射剤とする。
実施例 ２
臭化グリコピロニウム0.2ｇ、塩化ナトリウム
９ｇ及びα−シクロデキストリン30ｇにベンジル
アルコール2.5％を含む注射用蒸留水800mlを加え
て溶解し、0.1N塩酸を加えてPH3.5に調整したの
ち、注射用蒸留水を加えて全量を１とする。こ
の溶液を精密過してアンプルに封入し、オート
クレーブ滅菌して注射剤とする。
実施例 ３
塩酸チアミン５ｇ、塩化ナトリウム６ｇ及びα
−シクロデキストリン12ｇにフエニルエチルアル
コール1.67％を含む注射用蒸留水900mlを加えて
溶解したのち注射用蒸留水を加えて全量を１と
する。この溶液を精密過して、液をアンプル
に封入し、オートクレーブ滅菌して注射剤とす
る。
実施例 ４
塩酸チアミン５ｇ、塩化ナトリウム5.5ｇ及び
γ−シクロデキストリン20ｇにベンジルアルコー
ル2.5％を含む注射用蒸留水800mlを加えて溶解し
たのち注射用蒸留水を加えて全量を１とする。
この溶液を精密過して、液をアンプルに封入
し、オートクレーブ滅菌して注射剤とする。
試験例
参考例、実施例１及び２の注射液を用いて、溶
血度及び痛みの度合を測定した。
(1) 溶血度
等張燐酸緩衝液を用いて、新鮮チトラート加ヒ
ト全血から赤血球懸濁液を調製した。試験注射液
１mlを37℃で２分間加温し、前記の赤血球懸濁液
0.1mlを加え、さらに37℃で30分間加温したのち、
3000rpmで２分間遠心分離した。得られた上澄液
を水で希釈し、分光光度計を用い可視部550nmに
おける吸光度を測定した。
試験注射液の代わりに、溶血度０％の生理食塩
液及び溶血度100％の蒸留水を用い、試験注射液
と同様に処理したのち吸光度を測定し、次式によ
り溶血度を算出した。
溶血度（％）＝（試験注射液の吸光度）−（生理食塩
液の吸光度）／（蒸留水の吸光度）−（生理食塩液の吸
光度）×100
試験結果は下記表に示すとおりで、ベンジルア
ルコールを含まない臭化グリコピロニウム注射液
（参考例１）はほとんど溶血性を示さないが、ベ
ンジルアルコールを２％含有する参考例２の注射
液では完全に溶血した。これに対し、ベンジルア
ルコール及びシクロデキストリンを含有する本発
明の注射液では、溶血性が著しく低下し、特にシ
クロデキストリンを３％含有する実施例２の注射
液では、ほとんど溶血がみられないことが認めら
れた。
(2) 痛みの度合
各注射液を被験者５名ずつに皮下注射し、注射
時及び30分後の痛みの度合を下記の基準により判
定した。
１：痛くない、 ２：やや痛い、
３：少し痛い、 ４：痛い、
５：非常に痛い、
その結果は表に示すとおりで、ベンジルアルコ
ールの疼痛緩和剤は、シクロデキストリンを加え
ても維持されることが認められた。
【表】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to improving the hemolytic properties of injection solutions containing benzyl alcohol or its analogues. Benzyl alcohol and its analogues exhibit excellent pain relieving effects when added to painful injection solutions, and are also useful as preservatives or solubilizing agents, so they are often added to injection solutions. However, it has been pointed out that most injections containing benzyl alcohol or its related compounds exhibit strong hemolytic properties even under isotonic conditions (Shimizu et al.
(See Monthly Yakuji Vol. 18, No. 6, p. 83, 1976). The present inventors have conducted various studies to reduce the hemolytic effect of benzyl alcohol on red blood cells, and have discovered that hemolysis can be prevented by adding cyclodextrin to an injection containing benzyl alcohol or its analogues. Ta. The present invention is an injection containing benzyl alcohol or a related compound thereof as a pain reliever and cyclodextrin in addition to medicinal ingredients. When cyclodextrin is added to the injection according to the present invention, the hemolytic effect of benzyl alcohol or its analogs is reduced, and the original pain relieving effect is maintained. Such an effect was completely unexpected from conventional formulation techniques. When producing the injection of the present invention, the medicinal ingredients, benzyl alcohol or its related compounds, and cyclodextrin are dissolved or suspended in distilled water for injection, and if necessary, sodium chloride as an isotonic agent is added, and then the conventional method is used. The sample is filtered, sealed in ampoules, and sterilized. The medicinal ingredient of the injection is preferably a drug that is used as an injection in the form of an aqueous solution, such as glycopyrronium bromide, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, and various other substances. As a compound analogous to benzyl alcohol, for example, phenylethyl alcohol is used. As the cyclodextrin, α-, β-, and γ-cyclodextrin can be used alone or as a mixture of two or more. The concentration of cyclodextrin varies depending on the type and concentration of medicinal ingredients and benzyl alcohol or its related compounds contained in the injection solution, but in general, α-cyclodextrin is 0.1 to 14%, preferably 0.5 to 6%, β-
Cyclodextrin 0.1-1.5%, preferably
0.5-1.5%, γ-cyclodextrin 0.1-20
%, preferably 0.5-4%. Reference example 1 Add 800 ml of distilled water for injection to 0.2 g of glycopyrronium bromide and 9 g of sodium chloride and dissolve.
Add 0.1N hydrochloric acid to adjust the pH to 3.5, then add distilled water for injection to bring the total volume to 1. This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Reference Example 2 0.2 g of glycopyrronium bromide and 9 g of sodium chloride were dissolved in 800 ml of distilled water for injection containing 2.5% benzyl alcohol, and 0.1N hydrochloric acid was added.
After adjusting the pH to 3.5, add distilled water for injection to bring the total volume to 1. This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Example 1 0.2 g of glycopyrronium bromide, 9 g of sodium chloride, and 20 g of α-cyclodextrin were dissolved in 800 ml of distilled water for injection containing 2.5% benzyl alcohol, and the pH was adjusted to 3.5 by adding 0.1N hydrochloric acid. Afterwards, add distilled water for injection to bring the total volume to 1. This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Example 2 0.2 g of glycopyrronium bromide, 9 g of sodium chloride, and 30 g of α-cyclodextrin were dissolved in 800 ml of distilled water for injection containing 2.5% benzyl alcohol, and the pH was adjusted to 3.5 by adding 0.1N hydrochloric acid. Afterwards, add distilled water for injection to bring the total volume to 1. This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Example 3 Thiamine hydrochloride 5g, sodium chloride 6g and α
- Add and dissolve 900 ml of distilled water for injection containing 1.67% phenylethyl alcohol to 12 g of cyclodextrin, and then add distilled water for injection to bring the total volume to 1. This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Example 4 800 ml of distilled water for injection containing 2.5% benzyl alcohol was added to 5 g of thiamine hydrochloride, 5.5 g of sodium chloride, and 20 g of γ-cyclodextrin to dissolve them, and then distilled water for injection was added to bring the total volume to 1.
This solution is passed through a precision sieve, sealed in an ampoule, and sterilized in an autoclave to form an injection. Test Example Using the injection solutions of Reference Example and Examples 1 and 2, the degree of hemolysis and the degree of pain were measured. (1) Degree of hemolysis A red blood cell suspension was prepared from fresh human whole blood supplemented with titrate using an isotonic phosphate buffer. Warm 1 ml of the test injection solution at 37°C for 2 minutes, and add the above red blood cell suspension.
After adding 0.1ml and further heating at 37℃ for 30 minutes,
Centrifugation was performed at 3000 rpm for 2 minutes. The obtained supernatant liquid was diluted with water, and the absorbance in the visible region of 550 nm was measured using a spectrophotometer. Instead of the test injection, physiological saline with a degree of hemolysis of 0% and distilled water with a degree of hemolysis of 100% were used and treated in the same manner as the test injection, the absorbance was measured, and the degree of hemolysis was calculated using the following formula. Hemolysis degree (%) = (Absorbance of test injection) - (Absorbance of physiological saline) / (Absorbance of distilled water) - (Absorbance of physiological saline) x 100 The test results are as shown in the table below. Glycopyrronium bromide injection solution (Reference Example 1) which does not contain hemolysis exhibits almost no hemolytic property, but the injection solution of Reference Example 2 containing 2% benzyl alcohol causes complete hemolysis. In contrast, in the injection solution of the present invention containing benzyl alcohol and cyclodextrin, the hemolytic property is significantly reduced, and in particular, in the injection solution of Example 2 containing 3% cyclodextrin, almost no hemolysis is observed. Admitted. (2) Degree of pain Each injection solution was subcutaneously injected to five subjects, and the degree of pain at the time of injection and 30 minutes later was judged according to the following criteria. 1: Not painful, 2: Somewhat painful, 3: Somewhat painful, 4: Painful, 5: Very painful The results are as shown in the table, and the pain-relieving effect of benzyl alcohol was maintained even when cyclodextrin was added. It was recognized that 【table】