JPS6342618B2 - - Google Patents

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Publication number: JPS6342618B2
Authority: JP; Japan
Prior art keywords: difluoro; vitamin; dihydroxyvitamin; solvent; ether
Prior art date: 1979-03-28
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JP55500243A

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Hekutaa Efu Deruuka

Hainritsuhi Kee Shunoozu

Nobuo Ikegawa

Yoko Tanaka

Yoshiro Kobayashi

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UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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1979-03-28

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1979-10-15

Publication date

1988-08-24

1979-10-15 Application filed by UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON filed Critical UISUKONSHIN ARAMUNI RISAACHI FUAUNDEESHON

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1988-08-24 Publication of JPS6342618B2 publication Critical patent/JPS6342618B2/ja

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Description

請求の範囲１ 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキ
シコレカルシフエロール及び24，24―ジフルオロ
―1α，25―ジヒドロキシ―５，６―トランス―
コレカルシフエロールから選ばれた24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール化合物。２結晶形である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。技術分野本発明は、ビタミンＤ様活性で特徴づけられる
化合物に関する。より詳しくは、本発明はビタミンD₃の誘導体
に関する。ビタミンD₃は、カルシウム及びリンのホメオ
スタシスの制御剤として周知である。通常の動物
又は人間に対し、この化合物が腸内カルシウム輸
送及び骨―カルシウム流通を刺激することが知ら
れており、くる病の予防に有効である。また、有効であるためには、ビタミンD₃が生
体内でそのヒドロキシル化型に転換されなければ
ならないことも周知である。例えば、そのビタミ
ンは最初肝臓中でヒドロキシル化されて25―ヒド
ロキシビタミンD₃を形成し、さらに腎臓中にお
いてヒドロキシル化され、1α，25―ジヒドロキ
シビタミンD₃又は24，25―ジヒドロキシビタミ
ンD₃を生成する。そのビタミンの1α―ヒドロキ
シル化型は一般に生理学的に活性又はホルモン型
のビタミンであり、ビタミンＤ様活性、たとえ
ば、腸内のカルシウム及びリン酸塩の吸収増加、
骨ミネラルの流通化及腎臓中におけるカルシウム
の維持のようなビタミンＤ様活性といわれるもの
に対してレスポンシブルであると考えられる。背景技術ビタミンＤの生物学的活性な代謝物質の発見以
来、これらの代謝物質の構造的類似体の構造的類
似体の調製について大きな関心が持たれてきた。
というのはそのような化合物は、カルシウム物質
代謝の不良から生ずる疾病の処理に対して有効な
治療剤となるであろうと思われるからである。各
種のビタミンＤ様化合物が合成されている。例えば米国特許第3741996号（1α―ヒドロキシ
コレカルシフエロールについて）、同3907843号
（1α―ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て）、同3786062号（22―デヒドロ―25―ヒドロキ
シコレカルシフエロールについて）、同3906014号
（３―デオキシ―1α―ヒドロキシコレカルシフエ
ロールについて）、同4069321号（種々の側鎖フツ
素化ビタミンD₃誘導体及び側鎖フツ素化ジヒド
ロタチステロール類似体について）。これらの化
合物の多くは、実に強いビタミンＤ様活性を有す
ることが明らかにされ、そして、いくつかは、調
整が比較的容易である、作用が部分的に選択的で
あるなどの他の実際的な利点を提供するが、しか
し、現在一般的に、ビタミンＤの、目標組織活性
ホルモン形と考えられている1α，25，ジヒドロ
キシコレカルシフエロール（1α，25―ジヒドロ
キシビタミンD₃）のように生体内で活性のもの
は見出されていない。発明の開示ビタミンＤの新規な誘導体が調製され、その化
合物は腸内のカルシウム輸送に対する刺激又は骨
からのカルシウム流通化能を測定する限り少なく
とも1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃と同じ効
力を有している。この誘導体は、24，24―ジフル
オロ―1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロ
ール（24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロ
キシビタミンD₃又は24―F₂―１，25（OH）₂D₃、
本明細書では24，24―ジフルオロ―1α，25―ジ
ヒドロキシ―５，６―シス―コレカルシフエロー
ルを単に24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒド
ロキシコレカルシフエロールと記す。）であるこ
とが確認された。この新規な誘導体は多くの治療的利用における
好適な薬剤であろう。なぜなら、炭素24における
なお一層の物質代謝についてはブロツクされてい
るからである。1α，25―ジヒドロキシビタミン
D₃が生体内でさらに物質代謝を受け、1α，24Ｒ，
25―トリヒドロキシビタミンD₃を生ずることは
周知である。この24―ヒドロキシル化型は、しか
し、それ自体、1α，25―ジヒドロキシビタミン
D₃よりは活性ではなく、そして24―ヒドロキシ
ル化が実は分解と動物系からのこの化合物の除去
の第１段階を表わす。本発明の誘導体において、
炭素―24におけるフツ素原子の存在は、もちろん
この炭素原子のヒドロキシル化を防ぎ、それゆ
え、その化合物は、１，25―ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールに影響する、活性を薄めるような
物質代謝を受けない。この側鎖の物質代謝の防止
は、その類似体に、長期間の多くの治療的利用に
おいて明らかに有用なフアクターである高組織レ
ベルを維持させるようにする。発明を実施するのに最良の形態 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD₃は、次式で説明されるように、24，
24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミンD₃化
合物の炭素１における生体内酵素的ヒドロキシル
化によつて容易に調製できる。炭素１におけるヒドロキシル化は、前駆物質
24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D₃をビタミンＤ―欠乏の鶏の腎臓組織から調製
した均質化物とともに反応条件下に培養すること
により達成できる。１日齢のレグホン種の鶏にカ
ルシウム１％を含むビタミンＤ不足の食物を１ケ
月間与える（オムダールら、Biochemistry，10，
2935〜2940（1971））。次いでそれらを殺し、腎臓
を除き、15mMトリス―アセテート（トリヒドロ
キシメチルアミノエタンアセテート）（PH7.4）
と1.9mMマグネシウムアセテートを含有する
氷冷0.19Mスクロース溶液中で20％（ｗ／ｖ）均
質化物を調製する（オムダールジエイら、
Biochemistry10，2935〜2940（1971））及び（タ
ナカワイら、Arch.Biochem.Biophys.171，521
〜526（1975））。典型的な小規模培養においては、24，24―ジフ
ルオロ―25―ヒドロキシビタミンD₃（25μの95
％エタノール中）3μｇを、0.19Mのスクロース、
1.5mMのトリス―アセテート、1.9mMマグネシ
ウムアセテート及び25mMサクシネートを含む
緩衝溶液4.5ml（PH7.4）中に懸濁した腎臓均質化
物（上記のように調製され、約600mgの腎臓組織
に相当する）のアリコート中に添加することから
なる。その混合物を37℃で２時間振とう後、メタ
ノール：CHCl₃の２：１の混合溶剤を加えて反応
を停止した。生じた混合物の有機相を分離し（重
力によつて沈め）蒸発させ、所望の24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃を含
む残留物をクロマトグラフ精製に付した。その残留物を１mlのCHCl₃：ヘキサン混液
（65：35）に溶解し、CHCl₃：ヘキサン（65：35）
中で詰められ平衡化した、セフアデツクスLH―
20（ポリデキストランのヒドロキシプロピルエー
テル誘導体、フアーマシア社、ピスカタウエイ、
ニユージヤージー）カラム（0.7×14cm）に適用
した。溶剤が11ml溶出した（それは棄てた）の
ち、次の25mlを集め、真空蒸発に付し、そして残
留物を、１mlのヘキサン：CHCl₃：メタノール
（９：１：１）混液に溶解し、ヘキサン：
CHCl₃：メタノール（９：１：１）の混液で平衡
化し溶離するセフアデツクスLH―20（0.7×14cm）
上でクロマトグラフイーを行つた。最初の９mlの
溶離液を棄て、次の30mlを集め、溶剤を蒸発させ
た。生成物を、254nmで作動する紫外線探知器を装
備したモデルALG／GPC204高圧液体クロマトグ
ラフ（ウオーターズアソシエーツ、メドフオー
ド、マサチユーセツツ）を用いて高圧液体クロマ
トグラフイーによつてさらに精製した。上記のよ
うにして得られたサンプルを、２ml／minの流速
を生成する1000psiの圧力下で作動するシリカゲ
ルカラム（ゾーバツクス―SIL、0.46×25cm、デ
ユポン社製）上に注入した。ヘキサン中の９％２
―プロパノールを含む溶剤系を用いて、そのサン
プルをこのカラムを通して２回リサイクルさせ
（その装置をリサイクル方式にスイツチ切り替え
し）そして集めた。溶剤を蒸発させ、3000psiで
作動する、同様の高圧液体クロマトグラフを用い
て残留物を逆転相カラム〔ゾーバツクス―ODS
（シリカゲルの微細粒子に結合したオクタデシル
シラン）0.45×25cm、デユポン社の製品〕でさら
に精製した。生成物をH₂O／MeOH（１：３）混
合溶剤で溶離させ、一度リサイクルさせ、次いで
集めた。集めた画分を蒸発処理に付し、残留物
を、上述した全く同じ条件を用いる直列―相シリ
カゲルカラム（ゾーバツクス―SIL、0.46×25cm）
上で再びクロマトグラフイーした。２度リサイク
ルしたのち、そのサンプルを集め、溶剤を蒸発さ
せたのち、純粋な生成物を得た。その生成物の、24，24―ジフルオロ―1α，25
―ジヒドロキシ―ビタミンD₃であるとの同定は、
そのスペクトロスコピーの性質によつて確認でき
る。その生成物は、264nmに最大のある典型的な
ビタミンＤ様紫外吸収を示す。その生成物のマス
スペクトルは1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃
の24，24―ジフルオロ誘導体として要求される
ｍ／e452における分子イオンを有する。ｍ／e434
及び416のフラグメントイオンはH₂O1又は２分
子の除去を表わしている。ステロイド側鎖の完全
なロスは、H₂O1分子及び２分子の除去によつ
て、ｍ／e269及び251におけるピークの上昇をも
たらすところのｍ／e287のフラグメントを生じ
る。加えて、そのスペクトルは、環Ａフラグメン
トを表わし1α，3β―ジヒドロキシ―ビタミンD₃
化合物に特徴的であるｍ／e152及びｍ／e134（152
―H₂O）における顕著なピークを示す。本発明の1α―ヒドロキシ類似体の調製に要求
される出発原料、24，24―ジフルオロ―25―ヒド
ロキシビタミンD₃は次のような方法及び図式に
よつて調製される。コレニツクアシド１は、適当な有機溶剤中
（CH₂Cl₂）で0゜で、ｐ―トルエンスルホン酸
（PtsOH）の存在下でジヒドロピランで処理さ
れ、次にエタノール中の1N NaOHで20゜で処理
されコレニツクアシドテトラヒドロピラニル
エーテル（Ａ環中のヒドロキシル基の保護）を形
成する。この化合物は、次に、テトラヒドロフラ
ン（THF）―エチルエーテル中の過剰のCH₃Li
で０℃で４時間処理され、その後保護のテトラヒ
ドロピラニル基は、CH₂Cl₂―メタノール中のｐ
―TsOHで24時間、20℃で処理されて除かれる。
引き続いて、アセチル化により（Ac₂O―ピリジ
ン―CH₂Cl₂で20゜、24時間）メチルケトン２
（mp148〜151゜）を生じる。このメチルケトン２は、ｐ―TsOHの存在下で
無水酢酸中で７時間還流した時（エノールアセチ
レーシヨン）、ジアセテート３（mp109〜110゜）
（ｍ／e396（Ｍ―60））を生じる。そのジアセテー
トは、次いで、ジグライム中のクロロジフルオロ
酢酸ナトリウムで170゜で0.5時間加熱したところ、
ジフルオロシクロプロパン４に変換した（収率34
％、mp112〜115゜）。４をTHF―メタノール―水中のLiOHで、20
℃で２時間処理し、続いてアセチル化（Ac₂O―
ピリジン―CH₂Cl₂、20゜、24時間）を行つたとこ
ろ、シリカゲル上のクロマトグラフイーののち、
ジフルオロケトン５、mp135〜136.5゜を与える。
（そのジフルオロケトンは23(E)―と23（Ｚ）―共役
ケトン混合物で得られ、ジフルオロケトンはシリ
カゲル上のクロマトグラフイーによつて分離され
る。）ジフルオロケトン５を、次にエチルエーテル中
の過剰CH₃MgIと０℃で15分間反応させ、引き続
いて、それは25―カルビノール、６を供給するた
めアセチル化される（Ac₂O―ピリジン―
CH₂Cl₂、20゜、20時間）。収率85％（mp163〜
164.5゜、δ1.28（6H、ｓ、Ｃ―26，27）、ｍ／e420
（Ｍ―60）。そのカルビノール、６はそれをＮ―ブ
ロモースクシンイミドと還流CCl₄中で25分間反
応させることによりアリル的な臭素化が行われ
る。その臭素化化合物は、次に還流キシレンで15
分間ｓ―コリジンと反応させることにより、直接
脱臭化水素化され、４，６―ジエンと５，７―ジ
エンとの混合物７を与える。５，７―ジエン
（λ_nax263、272、282及び292nm）は、その反応混
合物をアセトン中20゜で15時間ｐ―TsOHで処理
し、分離薄層クロマトグラフイー（ベンゼン―エ
チルアセテート（15：１）、３回）を引き続き行
うことにより単離される。回収された５，７―ジ
エンは、５％KOH―メタノールで20℃ 15時間
けん化処理されたのち、エタノールとベンゼンと
の混合物中で０℃ 2.5分間照射（ハノーバー高
圧石英水銀蒸気ランプ、モデル654A36；200W）
されて溶液としてのプレビタミン８を与える。そ
の照射液は１時間還流させ、それからCH₂Cl₂を
溶離液として用いて薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル、ベンゼン―エチルアセテート、（５：
１）、３回）と高圧液体クロマトグラフイー（ゾ
ーバツクスSIL、25cm×2.1mm、i.d、デユポン社
（ウイルミントン、デラウエア）から入手できる）
で分別して、24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキ
シビタミンD₃，９，（λ_nax264nm、λ_nio228nm、
ｍ／e436（M₊）、421、418、403、377、271、253、
136、118）を生じる。 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD₃の調製もまた、もちろん、純粋に化
学的方法によつて達成できる。24，24―ジフルオ
ロ―25―ヒドロキシビタミンD₃を出発原料とし
て用いる場合についていえば、特に都合のよい方
法は、パーレンらの報文（Proc.Nat.Acad.Sci.U.
S.A.75，2080〜2081（1978））に説明される一般的
方法による３，５―シクロビタミンＤ中間体を経
る直接Ｃ―１―ヒドロキシル化を含むものであ
る。この合成法は下記の図式で表わされる。このように、24，24―ジフルオロ―25―ヒドロ
キシビタミンD₃(9)のピリジン溶液を１〜1.5当量
のｐ―トルエンスルホニルクロリドで３℃で24時
間処理し、NaHCO₃の飽和溶液の添加、エーテ
ルでの抽出そして次いでエーテルの蒸発を行うこ
とにより、対応する３―モノ―トシル化誘導体が
得られる。この物質は、無水メタノール中に溶解
され、５〜10当量のNaOAcで処理される。55℃
で20時間あつためたのち、混合物を冷却し、水で
希釈し、エーテルで抽出する。目的物、24，24―
ジフルオロ―25―ヒドロキシ―６―メチル―３，
５―シクロビタミンD₃10（Ｚ＝メチル）はエーテ
ル溶剤を蒸発させたのち、全体収率50％で得られ
る。別に、アルコール性溶剤例えばエタノール、
プロパノールなどを上記の反応で用いると一般式
10の類似シクロビタミンＤすなわちＺがエチル、
プロピルなどのものが生じる。この類似体は同じ
く、下記の後続合成ステツプに有用である。もし
必要ならば、シクロビタミンＤ生成物は、ヘキサ
ン／エチルアセテート（８：２）を溶剤系として
用いてシリカゲル薄層クロマトグラフイーで精製
することができるが、それはまた次のステツプに
直接用いることができる。そしてそのステツプ
は、ハローカーボン溶剤（例えばCH₂Cl₂）に溶
解したシクロビタミン中間体をSeO₂（0.5当量）
及びｔ―ブチルハイドロパーオキシド（２当量）
でパーレンら（前記の通り）に記述される条件下
によつて処理することからなる。室温で15分間反
応させたのち、10％NaOH溶液を添加して、生
成物をエーテルで抽出する。エーテル相を水性ア
ルカリと水で洗浄し、蒸発させ、そして、残留物
を薄層クロマトグラフイー（シリカゲルと溶剤と
してヘキサン／エチルアセテート６：４液を用い
る）ののち純粋な24，24―ジフルオロ―1α，25
―ジヒドロキシ―６―メトキシ―３，５―シクロ
ビタミンD₃を得た（11，Ｚ＝Mc）（収率55％）。
この生成物を氷酢酸で60℃で15分間処理し、酢酸
を水性アルカリで中和し、エーテルで抽出する
と、溶剤の蒸発後に、24，24―ジフルオロ―1α，
25―ジヒドロキシビタミンD₃3―アセテート
（12）とそれに対応する５，６―トランス異性体
13との混合物（比率は約３：１）を与える。これ
らの化合物は、カラムクロマトグラフイーもしく
は薄層クロマトグラフイー（例えばシリカゲル、
ヘキサン：エチルアセテート溶剤）のいずれか、
又は高圧液体クロマトグラフイーによつて都合よ
く分離することができ、このようにして得られた
純粋な24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロ
キシビタミンD₃3―アセテートは塩基による処理
（例えば、５％NaOH／MeOH、２時間、室温）
によりけん化されてエーテルによる抽出及びエー
テル溶剤の蒸発ののち所望の類似体24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃（14）
を純粋な形で得る。そしてそれは、酵素的反応に
よつて生じた生成物について記述されたスペクト
ル特性を示した。上記のクロマトグラフイー段階から純粋な形で
得られた５，６―トランス―24，24―ジフルオロ
―1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃3―アセテー
ト（13）異性体は、希塩基中で（５％NaOH／
MeOH、２時間、室温）加水分解され、エーテ
ル抽出と溶剤の蒸発後、純粋な５，６―トランス
―24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD₃（15）を生じる。この化合物は、対応
の５，６―シス―異性体に非常に類似したマスス
ペクトルを示すが、しかし５，６―トランス―ビ
タミンＤ発色団の特性である270nmで最大の紫外
スペクトルを示す。この５，６―トランス―24，24―ジフルオロ―
1α，25―ジヒドロキシビタミンD₃化合物は、そ
のまま用いることができるが、もちろん、例えば
インホフエンら（Chem.Ber.902544（1957）に記
述されるような方法を用いる周知の光化学的異性
化によつて24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒ
ドロキシビタミンD₃に変換することができる。
あるいは、上述のようにシクロビタミン化合物の
ソルボリシスで得られる５，６―トランス―３―
アセテート中間体は、紫外線照射によつて５，６
―シス―３―アセテート（12）に異性化され、そ
してこの物質の目的の24，24―ジフルオロ―1α，
25―ジヒドロキシビタミンD₃類似体への変換は、
それから既述のような穏やかな塩基中でけん化す
ることにより達成される。生物学的活性その新類似体の生物学的能力はネズミによる適
当な生体内分析で確認できる。雄の乳離れしたネズミにスダらの（J.Nutr.
100，1049〜1052（1970）低―カルシウムビタミン
Ｄ―追加食を3.5週間の間与えた。それらは次に
それぞれ５〜６匹の動物からなる３つのグループ
に分けられた。１つのグループ（コントロールグ
ループ）の動物は頚静脈内注射により0.05mlのエ
タノールを受けた。第２及び第３のグループは、
分かつた量の24，24―ジフルオロ―1α，25―ジ
ヒドロキシビタミンD₃（24，24―F₂―１，25―
（OH）₂D₃）及び1α，25―ジヒドロキシビタミン
D₃（1α，25―（OH）₂D₃をそれぞれ0.05mlのエタ
ノール中の溶液として頚静脈内注射により与えら
れた。適当な時間で、標準分析法（マーチンとデ
ルーカ，Am.J.Phys.216，1351〜1359（1969）及
びタナカら、Biochemistry14，3293〜3296
（1975））によつて腸内カルシウム輸送及び血清カ
ルシウムレベル（骨カルシウム流通化の測定）に
関する試験化合物の作用が測定されたところ、そ
の結果は次のとおりであつた。【表】上記のデータは、24，24―F₂―１，25―
（OH）₂D₃が腸内及び骨の内部の両方において活
性であること、そしてその化合物がこれまで知ら
れている最も活性なビタミンＤ類似体である１，
25―（OH）₂D₃と少なくとも同程度に効力がある
ことを示している。その本発明の24，24―ジフルオロ―1α，25―
ジヒドロキシコレカルシフエロールと24，24―ジ
フルオロ―1α，25―ジヒドロキシ―５，６―ト
ランス―コレカルシフエロール化合物は殺菌した
非経口的の溶液で注射によつて、又は静脈中に、
又は消化器管に口から投薬して又は座薬として容
易に与えられる。１日約0.1μｇ〜2.5μｇの投与は
前記した、ビタミンＤ様活性の特性である生理学
上のカルシウムバランスリスポンスを得るのに有
効であり、持続投与量0.25μｇが好適である。本
発明の化合物のうち、トランス化合物はシス化合
物に比べビタミンＤ様活性が若干低いが、これは
投与量を増すことで容易にシス化合物と同等の薬
効の薬剤とできる。その化合物の調剤の形は、それをこの分野で周
知の非毒性の薬剤の担体と組合せて、調製され
る。そのような担体は固体又は液体でよく、例え
ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、
ピーナツ油、オリーブ油、ごま油及び水がある。
もし固体担体が用いられたなら、本発明の化合物
の薬剤形は錠剤、カプセル、粉剤、トローチ又は
ひし形錠剤である。もし液体担体が用いられるな
ら、ソフトゼラチンカプセル、シロツプ、懸濁
液、乳化液又は溶液が調剤形としてよい。その調
剤形は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液
促進剤などの補助剤を含んでいてもよい。それら
はまた、他の治療上価値ある物質を含んでいても
よい。投与量の範囲は、与えられるけれども、対象に
対して与えられる個別的な投薬量は、治療される
特定の病気の状態、その特別の場合の達成しよう
とする最終結果及びそのような薬剤を治療上用い
る時に当業者に知られている他のフアクターによ
つている。

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