JPH0146504B2 - - Google Patents
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- JPH0146504B2 JPH0146504B2 JP62229955A JP22995587A JPH0146504B2 JP H0146504 B2 JPH0146504 B2 JP H0146504B2 JP 62229955 A JP62229955 A JP 62229955A JP 22995587 A JP22995587 A JP 22995587A JP H0146504 B2 JPH0146504 B2 JP H0146504B2
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、24，24―ジフルオロ―1α，25―ジ
ヒドロキシビタミンD3の合成中間体である３，
５―シクロビタミンＤの化合物に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンD3は、カルシウム及びリンのホメオ
スタシスの制御剤として周知である。通常の動物
又は人間に対し、この化合物が腸内カルシウム輸
送及び骨―カルシウム流通を刺激することが知ら
れており、くる病の予防に有効である。 また、有効であるためには、ビタミンD3が生
体内でそのヒドロキシル化型に変換されなければ
ならないことも周知である。例えば、そのビタミ
ンは最初肝臓中でヒドロキシル化されて25―ヒド
ロキシビタミンD3を形成し、さらに腎臓中にお
いてヒドロキシル化され、1α，25―ジヒドロキ
シビタミンD3又は24，25―ジヒドロキシビタミ
ンD3を生成する。そのビタミンの1α―ヒドロキ
シル化型は１般に生理学的に活性又はホルモン型
のビタミンであり、ビタミンＤ様活性、たとえ
ば、腸内のカルシウム及びリン酸塩の吸収増加、
骨ミネラルの流通化及び腎臓中におけるカルシウ
ムの維持のようなビタミンＤ様活性といわれるも
のに対して応答性があると考えられる。 ビタミンＤの生物学的活性な代謝物質の発見以
来、これらの代謝物質の構造的類似体の調整につ
いて大きな関心が持たれてきた。というのはその
ような化合物は、カルシウム物質代謝の不良から
生ずる疾病の処理に対して有効な治療剤となるで
あろうと思われるからである。各種のビタミンＤ
様化合物が合成されている。 例えば米国特許第3741996号（1α―ヒドロキシ
コレカルシフエロールについて）、同3907843号
（1α―ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て、同3786062号（22―デヒドロ―25―ヒドロキ
シコレカルシフエロールについて）、同3906014号
（３―デオキシ―1α―ヒドロキシコレカルシフエ
ロールについて）、同4069321号（種々の側鎖フツ
素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒド
ロタチステロール類似体について）。これらの化
合物の多くは、実に強いビタミンＤ様活性を有す
ることが明らかにされ、そして、いくつかは、調
製が比較的容易である、作用が部分的に選択的で
あるなどの他の実際的な利点を提供するが、しか
し、現在一般的に、ビタミンＤの、目標組織活性
ホルモン形と考えられている（1α，25―ヒドロ
キシコレカルシフエロール（1α，25―ジヒドロ
キシビタミンD3）のように生体内で活性のもの
は見出されていない。 （問題点を解決するための手段） 本発明はビタミンＤの新規な誘導体の合成に有
用な中間体に関し、この中間体より製造される最
終生成物は腸内のカルシウム輸送に対する刺激又
は骨からのカルシウム流通化能を測定する限り少
なくとも1α，25―ジヒドロキシビタミンD3と同
じ効力を有している。この最終生成物としての誘
導体は、24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒド
ロキシコレカルシフエロール（24，24―ジフルオ
ロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3又は（24
―F2―１，25（OH）2D3）であることが確認され
た。 本発明の中間体より製造されるこの新規な誘導
体は多くの治療的利用における好適な薬剤であ
る。なぜなら、炭素24におけるなお一層の物質代
謝についてはブロツクされているからである。
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3が生体内でさ
らに物質代謝を受け、1α，24R，25―トリヒドロ
キシビタミンD3を生ずることは周知である。こ
の24―ヒドロキシル化型は、しかし、それ自体、
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3よりは活性で
はなく、そして24―ヒドロキシル化が実は分解と
動物系からのこの化合物の除去の第１段階を表わ
す。この誘導体において、炭素―24におけるフツ
素原子の存在は、もちろんこの炭素原子のヒドロ
キシル化を防ぎ、それゆえ、その化合物は、１，
25―ジヒドロキシコレカルシフエロールに影響す
る、活性を薄めるような物質代謝を受けない。こ
の側鎖の物質代謝の防止は、その類似体に、長期
間の多くの治療的利用において明らかに有用なフ
アクターである高組織レベルを維持させるように
する。 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3は次式で説明されるように、24，24
―ジフルオロ―25―ジヒドロキシビタミンD3化
合物の炭素１における生体内酵素的ヒドロキシル
化によつて容易に調製できる。 炭素１におけるヒドロキシル化は、前駆物質
24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3をビタミンＤ―欠乏の鶏の腎臓組織から調製
した均質化物とともに反応条件下に培養すること
により達成できる。１日齢のレグホン種の鶏にカ
ルシウム１％を含むビタミンＤ不足の食物を１ケ
月間与える（オムダールら、Biochemistry，10，
2935〜2940（1971））。次いでそれらを殺し、腎臓
を除き、15mMトリスーアセテート（トリヒドロ
キシメチルアミノエタン アセテート）（PH7.4）
と1.9mMマグネシウムアセテートを含有する氷
冷0.19Mスクロース溶液中で20％（ｗ／ｖ）均質
化物を調製する（オムダール ジエイら、
Biochemistry，10，2935〜2940（1971））及び
（田中ら、Arch.Biochem.Biophys.171，521〜526
（1975））。 典型的な小規模培養においては、24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ヒドロキシビタミンD3（25μ
の95％エタノール中）3μgを、0.19Mのスクロー
ス、1.5mMのトリス―アセテート、1.9mMマグ
ネシウム アセテート及び25mMサクシネートを
含む緩衝溶液4.5ml（PH7.4）中に懸濁した腎臓均
質化物（上記のように調製され、約600mgの腎臓
組織に相当する）のアリコート中に添加すること
からなる。その混合物を37℃で２時間振とう後、
メタノール：CHCl3の２：１の混合溶剤を加えて
反応を停止した。生じた混合物の有機相を分離し
（重力によつて沈め）蒸発させ、所望の24，24―
ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3
を含む残留物をクロマトグラフ精製に付した。 その残留物を1mlのCHCl3：ヘキサン混液
（65：35）に溶解し、CHCl3：ヘキサン（65：35）
中で詰められ平衡化した、セフアデツクスLH−
20（ポリデキストランのヒドロキシプロピルエー
テル誘導体、フアーマシア社、ピスカタウエイ、
ニユージヤージー）カラム（0.7x14cm）に適用し
た。溶剤が11ml溶出した（それは棄てた）のち、
次の25mlを集め、真空蒸発に付し、そして残留物
を、１mlのヘキサン：CHCl3：メタノール（９：
１：１）混液に溶解し、ヘキサン：CHCl3：メタ
ノール（９：１：１）の混液で平衡化し溶離する
セフアデツクスLH−20（0.7x14cm）上でクロマト
グラフイーを行つた。最初の９mlの溶離液を棄
て、次の30mlを集め、溶剤を蒸発せた。 生成物を、254nmで作動する紫外線探知器を装
備したモデルALG／GPC204高圧液体クロマトグ
ラフ（ウオーターズ アソシエーツ、メドフオー
ド、マサチユーセツツ）を用いて高圧液体クロマ
トグラフイーによつてさらに精製した。上記のよ
うにして得られたサンプルを、２ml／minの流速
を生する1000psiの圧力下で作動するシリカゲル
カラム（ゾーバツクスーSIL、0.46x25cm、デユ
ポン社製）上に注入した。ヘキサン中の９％２―
プロパノールを含む溶剤系を用いて、そのサンプ
ルをこのカラムを通して２回リサイクルさせ（そ
の装置をリサイクル方式にスイツチ切り替えし）
そして集めた。溶剤を蒸発させ、3000psiで作動
する、同様の高圧液体クロマトグラフを用いて残
留物を逆転相カラム［ゾーバツクス―ODS（シリ
カゲルの微細粒子に結合したオクタデシルシラ
ン）0.45x25cm、デユポン社の製品］でさらに精
製した。生成物をH2O／MeOH（１：３）混合溶
剤で溶離させ、一度リサイクルさせ、次いで集め
た。集めた画分を蒸発処理に付し、残留物を、上
述した全く同じ条件を用いる直列―相シリカゲル
カラム（ゾーバツクス―SIL，0.46x25cm）上で
再びクロマトグラフイーした。２度リサイクルし
たのち、そのサンプルを集め、溶剤を蒸発させた
のち、純粋な生成物を得た。 その生成物の、24，24―ジフルオロ―1α，25
―ジヒドロキシ―ビタミンD3であるとの同定は、
そのスペクトロスコピーの性質によつて確認でき
る。その生成物は、264nmに最大のある典型的な
ビタミンＤ様紫外吸収を示す。その生成物のマス
スペクトルは1α，25―ジヒドロキシビタミンD3
の24，24―ジフルオロ誘導体として要求される
ｍ／e452における分子イオンを有する。ｍ／e434
及び416のフラグメントイオンはH2O1又は２分
子の除去を表わしている。ステロイド側鎖の完全
なロスは、H2O1分子及び２分子の除去によつ
て、ｍ／e269及び251におけるピークの上昇をも
たらすところのｍ／e287のフラグメントを生じ
る。加えて、そのスペクトルは、環Ａフラグメン
トを表わし1α，3β―ジヒドロキシ―ビタミンD3
化合物に特徴的であるｍ／e152及びｍ／e134（152
―H2O）における顕著なピークを示す。 （発明の効果） 本発明の化合物は優れたビタミンＤ様活性を示
す24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3の合成中間体として用いることがで
きる。 （実施例） 次に本発明を実施例に基きさらに詳細に説明す
る。 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3の調製に要求される本発明の中間体、
３，５―シクロビタミンＤ化合物は次のような方
法及び図式によつて調製される。 コレニツク アシド１は、適当な有機溶剤中
（CH2Cl2）で0゜で、ｐ―トルエンスルホン酸
（PTsOH）の存在下でジヒドロピランで処理さ
れ、次にエタノール中の1N NaOHで20゜で処理
されコレニツク アシドテトラヒドロピラニル
エーテル（Ａ環中のヒドロキシル基の保護）を形
成する。この化合物は、次に、テトラヒドロフラ
ン（THF）―エチルエーテル中の過剰のCH3Li
で０℃で４時間処理され、その後保護のテトラヒ
ドロピラニル基は、CH2Cl2―メタノール中のｐ
―TsOHで24時間、20℃で処理されて除かれる。
引き続いて、アセチル化（Ac2O―ピリジン―
CH2Cl2で20゜、24時間）メチルケトン２（mp148
〜151゜）を生じる。 このメチルケトン２は、ｐ―TsOHの存在下で
無水酢酸中で７時間環流した時（エノールアセチ
レーシヨン）、ジアセテート３（mp109〜110゜）
（ｍ／e396（Ｍ―60））を生じる。そのジアセテー
トは、次いで、ジグライム中のクロロジフルオロ
酢酸ナトリウムで170゜で0.5時間加熱したところ、
ジフルオロシクロプロパン４に変換した。（収率
34％、mp112〜115゜）。 ４をTHF―メタノール―水中のLiOHで、20
℃で２時間処理し、続いてアセチル化（Ac2O―
ピリジン―CH2Cl2、20℃、24時間）を行つたと
ころ、シリカゲル上のクロマトグラフイーのの
ち、ジフルオロケトン５，mp135〜136.5゜を与え
る。（そのジフルオロケトンは、23(E)―と23（Ｚ）
―共役ケトン混合物で得られ、ジフルオロケトン
はシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて分
離される。） ジフルオロケトン５を、次にエチルエーテル中
の過剰CH3MgIと０℃で15分間反応させ、引き続
いて、それは25―カルビノール、６を供給するた
めアセチル化される（Ac2O―ピリジン―CH2Cl，
20゜、20時間）。収率85％（mp163―164.5゜，δ1.28
（6H，ｓ，Ｃ―26，27）、ｍ／e420（Ｍ―60）。そ
のカルビノール、６はそれをＮ―ブロモースクシ
ンイミドと環流CCl4中で25分間反応させること
によりアリル的な臭素化が行われる。その臭素化
合物は、次に環流キシレンで15分間ｓコリジンと
反応させることにより、直接脱臭化水素化され、
４，６―ジエンと５，７―ジエンとの混合物７を
得た。５，７―ジエン（λmax263，272，282及
び292nm）は、その反応混合物をアセトン中20゜
で15時間ｐ―TsOHで処理し、分離薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン―エチルアセテート（15：
１）、３回）を引き続き行うことにより単離され
る。回収された５，７ジエは、５％KOH―メタ
ノールで20℃15時間けん化処理されたのち、エタ
ノールとベンゼンとの混合物中で０℃2.5分間照
射（ハノーバー高圧石英水銀蒸気ランプ、モデル
654A36；200W）されて溶液としてのプレビタミ
ン８を得た。その照射液は１時間環流させ、それ
からCH2Cl2を溶離液として用いて薄層クロマト
グラフイー（シリカゲル、ベンゼン―エチルアセ
テート（５：１）、３回）と高圧液体クロマトグ
ラフイー（ゾーバツクスSIL、25cmx2.1mm、i.d、
デユポン社（ウイルミントン、デラウエア）から
入手できる）分別して、24，24―ジフルオロ―25
―ジヒドロキシビタミンD3，９，（λmax264nm，
λmin228nm，ｍ／e436（Ｍ＋）421，418，403，
377，271，253，136，118）を生じる。 24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3（９）のピリジン溶液を１〜1.5当量のｐ―トル
エンスルホニルクロリドで３℃で24時間処理し、
NaHCO3の飽和溶液の添加、エーテルでの抽出
そして次いでエーテルの蒸発を行うことにより、
対応する３―モノ―トシル化誘導体が得られる。
この物質は、無水メタノール中に溶解され、５〜
10当量のNaOAcで処理される。55℃で20時間あ
つためたのち、混合物を冷却し、水で希釈し、エ
ーテルで抽出する。目的物、24，24―ジフルオロ
―25―ジヒドロキシ―６―メチル―３，５―シク
ロビタミンD3 10（Ｚ＝メチル）はエーテル溶剤
を蒸発させたのち、全体収率50％で得られる。別
に、アルコール性溶剤例えばエタノール、プロパ
ノールなどを上記の反応で用いると１般式10の類
似シクロビタミンＤすなわちＺがエチル、プロピ
ルなどのものが生じる。この類似体は同じく、下
記の後続合成ステツプに有用である。もし必要な
らば、シクロビタミンＤ生成物は、ヘキサン／エ
チルアセテート（８：２）を溶剤系として用いて
シリカゲル薄層クロマグラフイーで精製すること
ができるが、それはまた次のステツプに直接用い
ることができる。そしてそのステツプは、ハロー
カーボン溶剤（例えばCH2Cl2）に溶解したシク
ロビタミン中間体をSeO2（0.5当量）及びｔ―ブ
チルハイドロパーオキシド（２当量）でパーレン
ら（前記の通り）に記述される条件下によつて処
理することからなる。室温で15分間反応させたの
ち、10％NaOH溶液を添加して、生成物をエー
テルで抽出する。エーテル相を水性アルカリと水
で洗浄し、蒸発させ、そして残留物を薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルと溶剤としてヘキサ
ン／エチルアセテート６：４液を用いる）ののち
純粋な本発明の中間体、24，24―ジフルオロ―
1α，25―ジヒドロキシ―メトキシ３，５―シク
ロビタミンD3を得た（11，Ｚ＝Mc）（収率55
％）。 本発明の化合物よりの最終生成物24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3の合
成は、パーレンらの報文（Proc.Nat.Acad.Sci.U.
S.A.75，2080〜2081（1978））に説明されている化
学的方法により行うことができる。この合成法は
下記の図式で表わされる。 このように、24，24―ジフルオロ―1α，25―
ジヒドロキシ―６―メトキシ―３，５―シクロビ
タミンD3を氷酢酸で60℃で15分間処理し、酢酸
を水性アルカリで中和し、エーテルで抽出する
と、溶剤の蒸発後に、24，24―ジフルオロ―1α，
25―ジヒドロキシビタミンD33―アセテート
（12）とそれに対応する５，６―トランス異性体
13との混合物（比率は約３：１）を得た。これら
の化合物は、カラムクロマトグラフイーもしくは
薄層クロマトグラフイー（例えばシリカゲル、ヘ
キサン：エチルアセテート溶剤）のいずれか、又
は高圧液体クロマトグラフイーによつて都合よく
分離することができ、このようにして得られた純
粋な24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキ
シビタミンD33―アセテートは塩基による処理
（例えば、５％NaOH／MeOH、２時間室温）に
よりけん化されてエーテルによる抽出及びエーテ
ル溶剤の蒸発ののち所望の類似体24，24―ジフル
オロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3（14）を
純粋な形で得る。そしてそれは、酵素的反応によ
つて生じた生成物について記述されたスペクトル
特性を示した。 上記のクロマトグラフイー段階からの純粋な形
で得られた５，６―トランス―24，24―ジフルオ
ロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD33―アセテ
ート（13）異性体は、希塩基中で（５％
NaOH／MeOH、２時間、室温）加水分解され、
エーテル抽出と溶剤の蒸発後、純粋な５，６―ト
ランス―24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒド
ロキシビタミンD3（15）を生じる。この化合物
は、対応の５，６―シス―異性体に非常に類似し
たマススペクトルを示すが、しかし５，６―トラ
ンス―ビタミンＤ発色団の特性である270nmで最
大の紫外スペクトルを示す。 この５，６―トランス―24，24―ジフルオロ―
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3化合物は、も
ちろん、例えばインホフエンら（Chem.Ber.90
2544（1957）に記述されるような方法と用いる周
知の光化学的異性化によつて24，24―ジフルオロ
―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3に変換する
ことができる。あるいは、上述のようにシクロビ
タミン化合物のソルボリシスで得られる５，６―
トランス―３―アセテート中間体は、紫外線照射
によつて５，６―シス―３―アセテート（12）に
異性化され、そしてこの物質の目的の24，24―ジ
フルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3類
似体への変換は、それら既述のような穏やかな塩
基中でけん化することにより達成される。 生物学的活性 その新類似体の生物学的能力はネズミによる適
当な生体内分析で確認できる。 雄の乳ばなれしたネズミに須田らの（J.Nutr.
100，1049〜1052（1970））低―カルシウムビタミ
ンＤ―追加食を3.5週間の間与えた。それらは次
にそれぞれ５〜６匹の動物からなる３つのグルー
プに分けられた。１つのグループ（コントロール
グループ）の動物は頚静脈内注射により0.05mlの
エタノールを受けた。第２及び第３のグループは
分かつた量の24，24―ジフルオロ―1α，25―ジ
ヒドロキシビタミンD3（24，24―F2―１，25―
（OH）2D3）及び1α，25―ジヒドロキシビタミン
D3（1α，25―（OH）2D3）をそれぞれ0.05mlのエ
タノール中の溶液として頚静脈内注射により与え
られた。適用な時間で、標準分析法（マーチンと
デルーカ、Am.J.Ptys.216，1354〜1359（1969）
及び田中ら、Biochemistry14，3293〜3296
（1975））によつて腸内カルシウム輸送及び血清カ
ルシウムレベル（骨カルシウム流通化の測定）に
関する試験化合物の作用が測定されたところ、そ
の結果は次のとおりであつた。 【表】 【表】 上記のデータは、24，24―F2―１，25―
（OH）2D3が腸内及び骨の内部の両方において活
性であること、そしてその化合物がこれまで知ら
れている最も活性なビタミンＤ類似体である１，
25―（OH）2D3と少なくとも同程度に効力がある
ことを示している。 その本発明の24，24―ジフルオロ―1α，25―
ジヒドロキシコレカルシフエロールと24，24―ジ
フルオロ―1α，25―ジヒドロキシ５，６―トラ
ンス―コレカルシフエロール化合物は殺菌した非
経口的に溶液の注射によつて、又は静脈中に、又
は消化器管に口から投薬して又は座薬として容易
に与えられる。１日約0.1μg〜2.5μgの投与は前記
した、ビタミンＤ様活性の特性である生理学上の
カルシウムバランスリスポンスを得るのに有効で
あり、持続投与量0.25μgが好適である。 その化合物の調剤の形は、それをこの分野で周
知の非毒性の薬剤の担体と組合せて、調製され
る。そのような担体は固体又は液体でよく、例え
ばコーンスターチ、ラクトース、スクロール、ピ
ーナツ油、オリーブ油、ごま油及び水がある。も
し固体担体が用いられたなら、本発明の化合物の
薬剤は錠剤、カプセル、粉剤、トローチ又はひし
形錠剤である。もし液体担体が用いられるなら、
ソフトゼラチンカプセル、シロツプ、懸濁液、乳
化液又は溶液が調剤形としてよい。その調剤形
は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液促進
剤などの補助剤を含んでいてもよい。それらはま
た、他の治療上価値ある物質を含んでいてもよ
い。 投与量の範囲は、与えられるけれども、対象に
対して与えられる個別的な投薬量は、治療される
特定の病気の状態、その特別の場合の達成しよう
とする最終結果及びそのような薬剤を治療上用い
る時に当業者に知られている他のフアクターによ
つている。
ヒドロキシビタミンD3の合成中間体である３，
５―シクロビタミンＤの化合物に関する。 （従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点） ビタミンD3は、カルシウム及びリンのホメオ
スタシスの制御剤として周知である。通常の動物
又は人間に対し、この化合物が腸内カルシウム輸
送及び骨―カルシウム流通を刺激することが知ら
れており、くる病の予防に有効である。 また、有効であるためには、ビタミンD3が生
体内でそのヒドロキシル化型に変換されなければ
ならないことも周知である。例えば、そのビタミ
ンは最初肝臓中でヒドロキシル化されて25―ヒド
ロキシビタミンD3を形成し、さらに腎臓中にお
いてヒドロキシル化され、1α，25―ジヒドロキ
シビタミンD3又は24，25―ジヒドロキシビタミ
ンD3を生成する。そのビタミンの1α―ヒドロキ
シル化型は１般に生理学的に活性又はホルモン型
のビタミンであり、ビタミンＤ様活性、たとえ
ば、腸内のカルシウム及びリン酸塩の吸収増加、
骨ミネラルの流通化及び腎臓中におけるカルシウ
ムの維持のようなビタミンＤ様活性といわれるも
のに対して応答性があると考えられる。 ビタミンＤの生物学的活性な代謝物質の発見以
来、これらの代謝物質の構造的類似体の調整につ
いて大きな関心が持たれてきた。というのはその
ような化合物は、カルシウム物質代謝の不良から
生ずる疾病の処理に対して有効な治療剤となるで
あろうと思われるからである。各種のビタミンＤ
様化合物が合成されている。 例えば米国特許第3741996号（1α―ヒドロキシ
コレカルシフエロールについて）、同3907843号
（1α―ヒドロキシエルゴカルシフエロールについ
て、同3786062号（22―デヒドロ―25―ヒドロキ
シコレカルシフエロールについて）、同3906014号
（３―デオキシ―1α―ヒドロキシコレカルシフエ
ロールについて）、同4069321号（種々の側鎖フツ
素化ビタミンD3誘導体及び側鎖フツ素化ジヒド
ロタチステロール類似体について）。これらの化
合物の多くは、実に強いビタミンＤ様活性を有す
ることが明らかにされ、そして、いくつかは、調
製が比較的容易である、作用が部分的に選択的で
あるなどの他の実際的な利点を提供するが、しか
し、現在一般的に、ビタミンＤの、目標組織活性
ホルモン形と考えられている（1α，25―ヒドロ
キシコレカルシフエロール（1α，25―ジヒドロ
キシビタミンD3）のように生体内で活性のもの
は見出されていない。 （問題点を解決するための手段） 本発明はビタミンＤの新規な誘導体の合成に有
用な中間体に関し、この中間体より製造される最
終生成物は腸内のカルシウム輸送に対する刺激又
は骨からのカルシウム流通化能を測定する限り少
なくとも1α，25―ジヒドロキシビタミンD3と同
じ効力を有している。この最終生成物としての誘
導体は、24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒド
ロキシコレカルシフエロール（24，24―ジフルオ
ロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3又は（24
―F2―１，25（OH）2D3）であることが確認され
た。 本発明の中間体より製造されるこの新規な誘導
体は多くの治療的利用における好適な薬剤であ
る。なぜなら、炭素24におけるなお一層の物質代
謝についてはブロツクされているからである。
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3が生体内でさ
らに物質代謝を受け、1α，24R，25―トリヒドロ
キシビタミンD3を生ずることは周知である。こ
の24―ヒドロキシル化型は、しかし、それ自体、
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3よりは活性で
はなく、そして24―ヒドロキシル化が実は分解と
動物系からのこの化合物の除去の第１段階を表わ
す。この誘導体において、炭素―24におけるフツ
素原子の存在は、もちろんこの炭素原子のヒドロ
キシル化を防ぎ、それゆえ、その化合物は、１，
25―ジヒドロキシコレカルシフエロールに影響す
る、活性を薄めるような物質代謝を受けない。こ
の側鎖の物質代謝の防止は、その類似体に、長期
間の多くの治療的利用において明らかに有用なフ
アクターである高組織レベルを維持させるように
する。 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3は次式で説明されるように、24，24
―ジフルオロ―25―ジヒドロキシビタミンD3化
合物の炭素１における生体内酵素的ヒドロキシル
化によつて容易に調製できる。 炭素１におけるヒドロキシル化は、前駆物質
24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3をビタミンＤ―欠乏の鶏の腎臓組織から調製
した均質化物とともに反応条件下に培養すること
により達成できる。１日齢のレグホン種の鶏にカ
ルシウム１％を含むビタミンＤ不足の食物を１ケ
月間与える（オムダールら、Biochemistry，10，
2935〜2940（1971））。次いでそれらを殺し、腎臓
を除き、15mMトリスーアセテート（トリヒドロ
キシメチルアミノエタン アセテート）（PH7.4）
と1.9mMマグネシウムアセテートを含有する氷
冷0.19Mスクロース溶液中で20％（ｗ／ｖ）均質
化物を調製する（オムダール ジエイら、
Biochemistry，10，2935〜2940（1971））及び
（田中ら、Arch.Biochem.Biophys.171，521〜526
（1975））。 典型的な小規模培養においては、24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ヒドロキシビタミンD3（25μ
の95％エタノール中）3μgを、0.19Mのスクロー
ス、1.5mMのトリス―アセテート、1.9mMマグ
ネシウム アセテート及び25mMサクシネートを
含む緩衝溶液4.5ml（PH7.4）中に懸濁した腎臓均
質化物（上記のように調製され、約600mgの腎臓
組織に相当する）のアリコート中に添加すること
からなる。その混合物を37℃で２時間振とう後、
メタノール：CHCl3の２：１の混合溶剤を加えて
反応を停止した。生じた混合物の有機相を分離し
（重力によつて沈め）蒸発させ、所望の24，24―
ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3
を含む残留物をクロマトグラフ精製に付した。 その残留物を1mlのCHCl3：ヘキサン混液
（65：35）に溶解し、CHCl3：ヘキサン（65：35）
中で詰められ平衡化した、セフアデツクスLH−
20（ポリデキストランのヒドロキシプロピルエー
テル誘導体、フアーマシア社、ピスカタウエイ、
ニユージヤージー）カラム（0.7x14cm）に適用し
た。溶剤が11ml溶出した（それは棄てた）のち、
次の25mlを集め、真空蒸発に付し、そして残留物
を、１mlのヘキサン：CHCl3：メタノール（９：
１：１）混液に溶解し、ヘキサン：CHCl3：メタ
ノール（９：１：１）の混液で平衡化し溶離する
セフアデツクスLH−20（0.7x14cm）上でクロマト
グラフイーを行つた。最初の９mlの溶離液を棄
て、次の30mlを集め、溶剤を蒸発せた。 生成物を、254nmで作動する紫外線探知器を装
備したモデルALG／GPC204高圧液体クロマトグ
ラフ（ウオーターズ アソシエーツ、メドフオー
ド、マサチユーセツツ）を用いて高圧液体クロマ
トグラフイーによつてさらに精製した。上記のよ
うにして得られたサンプルを、２ml／minの流速
を生する1000psiの圧力下で作動するシリカゲル
カラム（ゾーバツクスーSIL、0.46x25cm、デユ
ポン社製）上に注入した。ヘキサン中の９％２―
プロパノールを含む溶剤系を用いて、そのサンプ
ルをこのカラムを通して２回リサイクルさせ（そ
の装置をリサイクル方式にスイツチ切り替えし）
そして集めた。溶剤を蒸発させ、3000psiで作動
する、同様の高圧液体クロマトグラフを用いて残
留物を逆転相カラム［ゾーバツクス―ODS（シリ
カゲルの微細粒子に結合したオクタデシルシラ
ン）0.45x25cm、デユポン社の製品］でさらに精
製した。生成物をH2O／MeOH（１：３）混合溶
剤で溶離させ、一度リサイクルさせ、次いで集め
た。集めた画分を蒸発処理に付し、残留物を、上
述した全く同じ条件を用いる直列―相シリカゲル
カラム（ゾーバツクス―SIL，0.46x25cm）上で
再びクロマトグラフイーした。２度リサイクルし
たのち、そのサンプルを集め、溶剤を蒸発させた
のち、純粋な生成物を得た。 その生成物の、24，24―ジフルオロ―1α，25
―ジヒドロキシ―ビタミンD3であるとの同定は、
そのスペクトロスコピーの性質によつて確認でき
る。その生成物は、264nmに最大のある典型的な
ビタミンＤ様紫外吸収を示す。その生成物のマス
スペクトルは1α，25―ジヒドロキシビタミンD3
の24，24―ジフルオロ誘導体として要求される
ｍ／e452における分子イオンを有する。ｍ／e434
及び416のフラグメントイオンはH2O1又は２分
子の除去を表わしている。ステロイド側鎖の完全
なロスは、H2O1分子及び２分子の除去によつ
て、ｍ／e269及び251におけるピークの上昇をも
たらすところのｍ／e287のフラグメントを生じ
る。加えて、そのスペクトルは、環Ａフラグメン
トを表わし1α，3β―ジヒドロキシ―ビタミンD3
化合物に特徴的であるｍ／e152及びｍ／e134（152
―H2O）における顕著なピークを示す。 （発明の効果） 本発明の化合物は優れたビタミンＤ様活性を示
す24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3の合成中間体として用いることがで
きる。 （実施例） 次に本発明を実施例に基きさらに詳細に説明す
る。 24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキシ
ビタミンD3の調製に要求される本発明の中間体、
３，５―シクロビタミンＤ化合物は次のような方
法及び図式によつて調製される。 コレニツク アシド１は、適当な有機溶剤中
（CH2Cl2）で0゜で、ｐ―トルエンスルホン酸
（PTsOH）の存在下でジヒドロピランで処理さ
れ、次にエタノール中の1N NaOHで20゜で処理
されコレニツク アシドテトラヒドロピラニル
エーテル（Ａ環中のヒドロキシル基の保護）を形
成する。この化合物は、次に、テトラヒドロフラ
ン（THF）―エチルエーテル中の過剰のCH3Li
で０℃で４時間処理され、その後保護のテトラヒ
ドロピラニル基は、CH2Cl2―メタノール中のｐ
―TsOHで24時間、20℃で処理されて除かれる。
引き続いて、アセチル化（Ac2O―ピリジン―
CH2Cl2で20゜、24時間）メチルケトン２（mp148
〜151゜）を生じる。 このメチルケトン２は、ｐ―TsOHの存在下で
無水酢酸中で７時間環流した時（エノールアセチ
レーシヨン）、ジアセテート３（mp109〜110゜）
（ｍ／e396（Ｍ―60））を生じる。そのジアセテー
トは、次いで、ジグライム中のクロロジフルオロ
酢酸ナトリウムで170゜で0.5時間加熱したところ、
ジフルオロシクロプロパン４に変換した。（収率
34％、mp112〜115゜）。 ４をTHF―メタノール―水中のLiOHで、20
℃で２時間処理し、続いてアセチル化（Ac2O―
ピリジン―CH2Cl2、20℃、24時間）を行つたと
ころ、シリカゲル上のクロマトグラフイーのの
ち、ジフルオロケトン５，mp135〜136.5゜を与え
る。（そのジフルオロケトンは、23(E)―と23（Ｚ）
―共役ケトン混合物で得られ、ジフルオロケトン
はシリカゲル上のクロマトグラフイーによつて分
離される。） ジフルオロケトン５を、次にエチルエーテル中
の過剰CH3MgIと０℃で15分間反応させ、引き続
いて、それは25―カルビノール、６を供給するた
めアセチル化される（Ac2O―ピリジン―CH2Cl，
20゜、20時間）。収率85％（mp163―164.5゜，δ1.28
（6H，ｓ，Ｃ―26，27）、ｍ／e420（Ｍ―60）。そ
のカルビノール、６はそれをＮ―ブロモースクシ
ンイミドと環流CCl4中で25分間反応させること
によりアリル的な臭素化が行われる。その臭素化
合物は、次に環流キシレンで15分間ｓコリジンと
反応させることにより、直接脱臭化水素化され、
４，６―ジエンと５，７―ジエンとの混合物７を
得た。５，７―ジエン（λmax263，272，282及
び292nm）は、その反応混合物をアセトン中20゜
で15時間ｐ―TsOHで処理し、分離薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン―エチルアセテート（15：
１）、３回）を引き続き行うことにより単離され
る。回収された５，７ジエは、５％KOH―メタ
ノールで20℃15時間けん化処理されたのち、エタ
ノールとベンゼンとの混合物中で０℃2.5分間照
射（ハノーバー高圧石英水銀蒸気ランプ、モデル
654A36；200W）されて溶液としてのプレビタミ
ン８を得た。その照射液は１時間環流させ、それ
からCH2Cl2を溶離液として用いて薄層クロマト
グラフイー（シリカゲル、ベンゼン―エチルアセ
テート（５：１）、３回）と高圧液体クロマトグ
ラフイー（ゾーバツクスSIL、25cmx2.1mm、i.d、
デユポン社（ウイルミントン、デラウエア）から
入手できる）分別して、24，24―ジフルオロ―25
―ジヒドロキシビタミンD3，９，（λmax264nm，
λmin228nm，ｍ／e436（Ｍ＋）421，418，403，
377，271，253，136，118）を生じる。 24，24―ジフルオロ―25―ヒドロキシビタミン
D3（９）のピリジン溶液を１〜1.5当量のｐ―トル
エンスルホニルクロリドで３℃で24時間処理し、
NaHCO3の飽和溶液の添加、エーテルでの抽出
そして次いでエーテルの蒸発を行うことにより、
対応する３―モノ―トシル化誘導体が得られる。
この物質は、無水メタノール中に溶解され、５〜
10当量のNaOAcで処理される。55℃で20時間あ
つためたのち、混合物を冷却し、水で希釈し、エ
ーテルで抽出する。目的物、24，24―ジフルオロ
―25―ジヒドロキシ―６―メチル―３，５―シク
ロビタミンD3 10（Ｚ＝メチル）はエーテル溶剤
を蒸発させたのち、全体収率50％で得られる。別
に、アルコール性溶剤例えばエタノール、プロパ
ノールなどを上記の反応で用いると１般式10の類
似シクロビタミンＤすなわちＺがエチル、プロピ
ルなどのものが生じる。この類似体は同じく、下
記の後続合成ステツプに有用である。もし必要な
らば、シクロビタミンＤ生成物は、ヘキサン／エ
チルアセテート（８：２）を溶剤系として用いて
シリカゲル薄層クロマグラフイーで精製すること
ができるが、それはまた次のステツプに直接用い
ることができる。そしてそのステツプは、ハロー
カーボン溶剤（例えばCH2Cl2）に溶解したシク
ロビタミン中間体をSeO2（0.5当量）及びｔ―ブ
チルハイドロパーオキシド（２当量）でパーレン
ら（前記の通り）に記述される条件下によつて処
理することからなる。室温で15分間反応させたの
ち、10％NaOH溶液を添加して、生成物をエー
テルで抽出する。エーテル相を水性アルカリと水
で洗浄し、蒸発させ、そして残留物を薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルと溶剤としてヘキサ
ン／エチルアセテート６：４液を用いる）ののち
純粋な本発明の中間体、24，24―ジフルオロ―
1α，25―ジヒドロキシ―メトキシ３，５―シク
ロビタミンD3を得た（11，Ｚ＝Mc）（収率55
％）。 本発明の化合物よりの最終生成物24，24―ジフ
ルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3の合
成は、パーレンらの報文（Proc.Nat.Acad.Sci.U.
S.A.75，2080〜2081（1978））に説明されている化
学的方法により行うことができる。この合成法は
下記の図式で表わされる。 このように、24，24―ジフルオロ―1α，25―
ジヒドロキシ―６―メトキシ―３，５―シクロビ
タミンD3を氷酢酸で60℃で15分間処理し、酢酸
を水性アルカリで中和し、エーテルで抽出する
と、溶剤の蒸発後に、24，24―ジフルオロ―1α，
25―ジヒドロキシビタミンD33―アセテート
（12）とそれに対応する５，６―トランス異性体
13との混合物（比率は約３：１）を得た。これら
の化合物は、カラムクロマトグラフイーもしくは
薄層クロマトグラフイー（例えばシリカゲル、ヘ
キサン：エチルアセテート溶剤）のいずれか、又
は高圧液体クロマトグラフイーによつて都合よく
分離することができ、このようにして得られた純
粋な24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒドロキ
シビタミンD33―アセテートは塩基による処理
（例えば、５％NaOH／MeOH、２時間室温）に
よりけん化されてエーテルによる抽出及びエーテ
ル溶剤の蒸発ののち所望の類似体24，24―ジフル
オロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3（14）を
純粋な形で得る。そしてそれは、酵素的反応によ
つて生じた生成物について記述されたスペクトル
特性を示した。 上記のクロマトグラフイー段階からの純粋な形
で得られた５，６―トランス―24，24―ジフルオ
ロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD33―アセテ
ート（13）異性体は、希塩基中で（５％
NaOH／MeOH、２時間、室温）加水分解され、
エーテル抽出と溶剤の蒸発後、純粋な５，６―ト
ランス―24，24―ジフルオロ―1α，25―ジヒド
ロキシビタミンD3（15）を生じる。この化合物
は、対応の５，６―シス―異性体に非常に類似し
たマススペクトルを示すが、しかし５，６―トラ
ンス―ビタミンＤ発色団の特性である270nmで最
大の紫外スペクトルを示す。 この５，６―トランス―24，24―ジフルオロ―
1α，25―ジヒドロキシビタミンD3化合物は、も
ちろん、例えばインホフエンら（Chem.Ber.90
2544（1957）に記述されるような方法と用いる周
知の光化学的異性化によつて24，24―ジフルオロ
―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3に変換する
ことができる。あるいは、上述のようにシクロビ
タミン化合物のソルボリシスで得られる５，６―
トランス―３―アセテート中間体は、紫外線照射
によつて５，６―シス―３―アセテート（12）に
異性化され、そしてこの物質の目的の24，24―ジ
フルオロ―1α，25―ジヒドロキシビタミンD3類
似体への変換は、それら既述のような穏やかな塩
基中でけん化することにより達成される。 生物学的活性 その新類似体の生物学的能力はネズミによる適
当な生体内分析で確認できる。 雄の乳ばなれしたネズミに須田らの（J.Nutr.
100，1049〜1052（1970））低―カルシウムビタミ
ンＤ―追加食を3.5週間の間与えた。それらは次
にそれぞれ５〜６匹の動物からなる３つのグルー
プに分けられた。１つのグループ（コントロール
グループ）の動物は頚静脈内注射により0.05mlの
エタノールを受けた。第２及び第３のグループは
分かつた量の24，24―ジフルオロ―1α，25―ジ
ヒドロキシビタミンD3（24，24―F2―１，25―
（OH）2D3）及び1α，25―ジヒドロキシビタミン
D3（1α，25―（OH）2D3）をそれぞれ0.05mlのエ
タノール中の溶液として頚静脈内注射により与え
られた。適用な時間で、標準分析法（マーチンと
デルーカ、Am.J.Ptys.216，1354〜1359（1969）
及び田中ら、Biochemistry14，3293〜3296
（1975））によつて腸内カルシウム輸送及び血清カ
ルシウムレベル（骨カルシウム流通化の測定）に
関する試験化合物の作用が測定されたところ、そ
の結果は次のとおりであつた。 【表】 【表】 上記のデータは、24，24―F2―１，25―
（OH）2D3が腸内及び骨の内部の両方において活
性であること、そしてその化合物がこれまで知ら
れている最も活性なビタミンＤ類似体である１，
25―（OH）2D3と少なくとも同程度に効力がある
ことを示している。 その本発明の24，24―ジフルオロ―1α，25―
ジヒドロキシコレカルシフエロールと24，24―ジ
フルオロ―1α，25―ジヒドロキシ５，６―トラ
ンス―コレカルシフエロール化合物は殺菌した非
経口的に溶液の注射によつて、又は静脈中に、又
は消化器管に口から投薬して又は座薬として容易
に与えられる。１日約0.1μg〜2.5μgの投与は前記
した、ビタミンＤ様活性の特性である生理学上の
カルシウムバランスリスポンスを得るのに有効で
あり、持続投与量0.25μgが好適である。 その化合物の調剤の形は、それをこの分野で周
知の非毒性の薬剤の担体と組合せて、調製され
る。そのような担体は固体又は液体でよく、例え
ばコーンスターチ、ラクトース、スクロール、ピ
ーナツ油、オリーブ油、ごま油及び水がある。も
し固体担体が用いられたなら、本発明の化合物の
薬剤は錠剤、カプセル、粉剤、トローチ又はひし
形錠剤である。もし液体担体が用いられるなら、
ソフトゼラチンカプセル、シロツプ、懸濁液、乳
化液又は溶液が調剤形としてよい。その調剤形
は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶液促進
剤などの補助剤を含んでいてもよい。それらはま
た、他の治療上価値ある物質を含んでいてもよ
い。 投与量の範囲は、与えられるけれども、対象に
対して与えられる個別的な投薬量は、治療される
特定の病気の状態、その特別の場合の達成しよう
とする最終結果及びそのような薬剤を治療上用い
る時に当業者に知られている他のフアクターによ
つている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の式を有する化合物 （ここでＲは炭素原子１〜約４個の炭化水素基
であり、R1は水素及びヒドロキシル基からなる
群より選ばれる。）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US024,848 | 1979-03-28 | ||
| US06/024,848 US4201881A (en) | 1979-03-28 | 1979-03-28 | 24,24-Difluoro-1α,25-dihydroxycholecalciferol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63179855A JPS63179855A (ja) | 1988-07-23 |
| JPH0146504B2 true JPH0146504B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=21822707
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55500243A Expired JPS6342618B2 (ja) | 1979-03-28 | 1979-10-15 | |
| JP62229955A Granted JPS63179855A (ja) | 1979-03-28 | 1987-09-16 | ３，５−シクロビタミンｄ化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55500243A Expired JPS6342618B2 (ja) | 1979-03-28 | 1979-10-15 |
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|---|---|---|---|---|
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