JPS6345382B2

JPS6345382B2 -

Info

Publication number: JPS6345382B2
Application number: JP11459780A
Authority: JP
Inventors: Buratsuku Hooru
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1980-08-20
Filing date: 1980-08-20
Publication date: 1988-09-09
Also published as: JPS5742671A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、下記式（）で表わされる４―（４―クロロフエニル）―４―
ヒドロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエ
ニル―１―ピペリジンブタンアミド及びその医薬
品として許容され得る酸付加塩の新規な製法に関
する。

式（）の化合物はロペラミド（loperamide）
の一般名で知られ、人及び動物の下痢治療に有用
である。その製法としては、数種のものが知られ
ている。（特開昭47−173、51−32564、51−
32565、51−32566、51−32567号参照。）本発明によれば、式（）の化合物は、式
（）（式中、Ｒは水素原子または保護基を意味す
る）で表わされる化合物（）と式（）（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する。）で表わされるジメチルカルバミン酸ハライドとを
反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分
解することにより、高収率かつ高純度で、しかも
簡便に得ることができる。

本明細書において、ハロゲン原子とは一般的に
は塩素、臭素、あるいはヨウ素原子を意味する
が、塩素あるいは臭素原子が好ましい。

式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、一般的には適当な塩基の存在下に両化合物
を、好ましくは適当な溶媒中で、かくはんするこ
とによつて行なわれる。

本反応は通常、室温あるいは低温で行なわれる
が、ある場合には、反応速度を増大させるため
に、いくらか高い温度が必要とされることもあ
る。

適当な塩基としては例えば、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等のアミンの
アルカリ及びアルカリ土類金属塩、ナトリウムメ
トキシド、カリウムｔ―ブトキシド等のアルカリ
及びアルカリ土類金属アルコキシド、水素化ナト
リウム、水素化カルシウム等のアルカリ及びアル
カリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム等のア
ルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、トリエチ
ルアミン等のアミンがあげられる。

適当な溶媒としては、例えば、ペンタン、シク
ロヘキサン、ベンゼン等の脂肪族、脂環式及び芳
香族炭化水素類、四塩化炭素、クロロベンゼン等
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
１，４―ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類あるいはこれらの溶媒の混合物などがあ
げられる。

式（）の化合物と式（）の化合物との反応
に際して、化合物（）における水酸基は保護し
ておいてもよく、適当な保護基としては、例えば
アロイル基（例ベンゾイル基）、トリ（低級アル
キル）シリル基（例トリメチルシリル基）等があ
げられる。本発明の方法の好ましい態様は、適当
な塩基の存在下、式（）の化合物と式（）の
化合物とを反応させて、式（式中、R′は水素原子、保護基またはジメチ
ルアミノカルボニル基を意味する）で表わされる化合物とし、このうちR′が水素原
子以外のときは加水分解する。

上記反応により得られる保護された水酸基を有
する生成物および式（）の化合物の加水分解は
適当な水性媒質中、所望により高温で、該化合物
をかくはんすることにより行なわれる。

前記の適当な水性媒質としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、１，４―ジオキサン等の、
水と混和可能な溶媒の一つ以上と水との混合物が
あげられる。この加水分解反応は、好ましくは酸
性またはアルカリ性の水性媒質中で行なわれる。
酸性の水性媒質としては、例えばハロゲン化水素
酸、リン酸、硫酸等の希薄溶液が、またアルカリ
性の水性媒質としては、例えばアルカリ及びアル
カリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物の希
薄溶液があげられる。

式（）の化合物は、適当な無機酸あるいは有
機酸と処理することにより、医薬品として許容さ
れ得る酸付加塩に導くことができる。

前記に於て無機酸としては、例えば、塩酸、臭
化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等が、また有機酸としては、例えば、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケ
イ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエン
スルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ―ア
ミノサリチル酸等があげられる。

本発明に於ては逆に、酸付加塩はアルカリ処理
により、遊離の塩基の形に変換できる。

上記の反応で出発物質として用いられる式
（）の化合物は、４―（４―クロロフエニル）
―４―ピペリジノール（）を、適当な（３―ハ
ロゲノプロピリデン）ビスベンゼン（）でＮ―
アルキル化することにより合成される。

（式中、Ｘは前掲と同じものを意味する。）このＮ―アルキル化反応は、常法に従つて実施
することができる。例えば炭酸ナトリウムと触媒
量のヨウ化カリウムの存在下、適当な溶媒中で両
化合物を、必要により加熱しながら、かくはんす
ることにより行なわれる。

なお、４―（４―クロロフエニル）―４―ピペ
リジノール（）は、J.Pharm.Pharmacol.16，
72（1964）に記載の方法に従つて得ることができ
る。

以下に参考例及び実施例をあげて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの参考例及
び実施例に限定されるものではない。尚、参考例
及び実施例中の「部」は重量を表わす。

参考例４―（４―クロロフエニル）―１―
（３，３―ジフエニル―１―プロピル）―４―
ピペリジノール４―（４―クロロフエニル）―４―ピペリジノ
ール4.2部、炭酸ナトリウム6.4部及びヨウ化カリ
ウムの結晶数個を４―メチル―２―ペンタノン
160部に加え、かくはんしながら、これに（３―
ブロモプロピリデン）ビスベンゼン7.7部を４―
メチル―２―ペンタノン40部に溶解した溶液を滴
下する。滴下終了後、反応液を60時間還流する。
冷後、反応液に水50部とジエチルエーテル240部
を加えて抽出を行なう。有機層を分離し、無水炭
酸カリウムで乾燥し、過後、液に塩化水素ガ
スを導入する。粘着性の塩酸塩を取し、アセト
ン48部とイソプロパノール24部の混液に溶解す
る。溶液を過し、２日間−20℃で冷却して、目
的物の塩酸塩3.6部を得た。この塩酸塩をメタノ
ール32部に溶解し、これを固体水酸化ナトリウム
でアルカリ性にし、ジエチルエーテルとクロロホ
ルムで抽出する。有機層を無水炭酸カリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。油状残さをジプロピルエ
ーテルから結晶化して、目的物3.3部を得た。

実施例４―（４―クロロフエニル）―４―ヒド
ロキシ―Ｎ，Ｎ―ジメチル―α，α―ジフエニ
ル―１―ピペリジンブタンアミド４―（４―クロロフエニル）―１―（３，３―
ジフエニル―１―プロピル）―４―ピペリジノー
ル3.3部をベンゼン70部とトリエチルアミン30部
に溶解し、かくはんしながら、これに50％油性水
素化ナトリウム0.8部を少しずつ加える。添加後、
反応混合物を30分間還流する。冷後、反応混合物
をかくはんしながら、ジメチルカルバミン酸クロ
リド1.9部を滴下する。滴下終了後、混合物を一
晩かくはんする。メタノール10部を滴下後、反応
混合物を水300部に注入する。得られた水溶液を
クロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、乾燥し
た後過し、溶媒を留去して、油状のジメチルカ
ルバミン酸〔４―（４―クロロフエル）―１―
〔４―ジメチルアミノ）―４―オキソ―３，３―
ジフエニル―１―ブチル〕―４―ピペリジニル〕
エステル3.4部を得た。

このカルバミン酸エステル3.4部を１，４―ジ
オキサン70部と2N塩酸水溶液70部の混液に溶解
する。この溶液を一晩かくはんし、水200部で希
釈する。水溶液をクロロホルムで２回抽出し、有
機層を水、５％水酸化ナトリウム水溶液、水で順
に洗う。有機層を乾燥し、過後、溶媒を留去す
る。油状残さをイソプロパノールに溶解し、この
溶液に予め塩化水素ガスで飽和したイソプロパノ
ールの過剰量を加える。溶液全体を蒸発せしめ、
油状残さは塩化水素のイソプロパノール希釈溶液
を加えて暖める。

トルエンを加えると、塩が沈殿する。沈殿を
取し、アセトンに加熱溶解し、冷後沈殿物を取
して、目的物の塩酸塩2.8部を得た。m.p.223℃。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは水素原子または保護基を意味す
る）で表わされる化合物（）と、式（式中、Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わされるジメチルカルバミン酸ハライド
（）とを反応させ、式（式中、R′は水素原子、保護基またはジメチ
ルアミノカルボニル基を意味する）で表わされる化合物とし、このうちR′が水素原
子以外のときは加水分解し、更に必要に応じて、得られた化合物をその酸付
加塩に変化させることを特徴とする式の４―（４―クロロフエニル）―４―ヒドロキシ
―Ｎ，Ｎ―ジメチルα，α―ジフエニル―１―ピ
ペリジンブタンアミド及びその医薬品として許容
され得る酸付加塩の製法。