Deprecated: The each() function is deprecated. This message will be suppressed on further calls in /home/zhenxiangba/zhenxiangba.com/public_html/phproxy-improved-master/index.php on line 456
JPH029565B2 - - Google Patents
[go: Go Back, main page]

JPH029565B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH029565B2
JPH029565B2 JP56115428A JP11542881A JPH029565B2 JP H029565 B2 JPH029565 B2 JP H029565B2 JP 56115428 A JP56115428 A JP 56115428A JP 11542881 A JP11542881 A JP 11542881A JP H029565 B2 JPH029565 B2 JP H029565B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chlorinated
amine
chloroformate
substituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56115428A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5753415A (en
Inventor
Marufuroo Teierii
Pitoo Maruku
Sene Jannpieeru
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NASHIONARU DE PUUDORU E EKUSUPUROJIFU SOC
Original Assignee
NASHIONARU DE PUUDORU E EKUSUPUROJIFU SOC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NASHIONARU DE PUUDORU E EKUSUPUROJIFU SOC filed Critical NASHIONARU DE PUUDORU E EKUSUPUROJIFU SOC
Publication of JPS5753415A publication Critical patent/JPS5753415A/ja
Publication of JPH029565B2 publication Critical patent/JPH029565B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は化学合成の分野に属し、更に詳しく述
べるならばα―塩素化クロロホルメートの使用に
よる、新規な、第三級アミンの脱アルキル化方法
に関する。
第三級アミンの脱アルキル化の問題は化学合成
の分野、特に医薬合成の分野、において非常に重
要である。事実、第三級アミンが用いられ、分子
の他の部分を変えることなく窒素原子に結合され
た基の１つを変えたい場合が多くある。この変成
の一般原則は下記式： に従つて、第二級アミンを得るように、脱アルキ
ル化反応により第三級アミンから望ましくない置
換基を除去し、そして下記式： に従つて、所望の置換基を有する第三級アミンを
得るように、得られた第二級アミンをハロゲン化
アルキル、更に一般的にはアルキル化剤、と反応
させることにある（上記式(1)及び(2)において、
A1，A2，A3及びＤはアルキル基を表わし、Ｙは
水素受容体を表わす）。これは、特に医薬合成の
分野において、多くの第三級アミン、特にモルフ
イン列のもの、が用いられる場合である。一般原
則としては、天然生成物から抽出され得るベース
アミンはそれらの適用において最適活性を有する
ためには少なくとも１回の置換を必要とし、この
置換は先の脱アルキル化によつてのみ行うことが
できる。理解されるように、第三級アミンの脱ア
ルキル化の問題は化学合成の範囲内において特に
重要である。
現在では、第三級アミンの脱アルキル化を実施
するための２つの主要な方法がある。
これらの方法の１つは脱アルキル化剤として臭
化シアン又はエチル及びベンジルクロロホルメー
トを用いることにある。
例えば米国特許第3254088、3493657、3299072
及び3390179号に記載されているような、この第
１の方法によれば、臭化シアン又はクロロホルメ
ートは脱アルキル化されるべきアミンと反応さ
れ、これにより得られた化合物は脱アルキル化さ
れた第二級アミンを得るために塩酸で処理され
る。しかしながら、この第１の方法はいくつかの
重要な欠点を有する。即ち、除去されるべき基に
対する選択性がなく、良好な収率を与えず、ま
た、特に臭化シアンの場合には、厳しく危険な反
応条件を必要とする。
米国特許第3095981及び4141897号に記載されて
いるような第２の方法は下記の反応式に従つてビ
ニルクロロホルメートを用いることにある。
従つて、この方法は第三級アミンの脱アルキル
化を実施することを可能にするけれども、にもか
かわらず塩酸処理を必要とするという欠点を有す
る。この塩酸は窒素原子の他の置換基を攻撃して
分子を分解もしくは変成させることがあり、これ
により脱アルキル化反応の収率を降下せしめ、ま
た多くの場合には極めて困難な操作であるような
脱アルキル化アミンの精製を必要とすることとな
る。
本発明の主要な目的は前述の欠点、特に塩酸の
攻撃によるアミンの分解の危険性、を持たない脱
アルキル化方法を提供することにある。
従つて、本発明は少なくとも１個のアルキル基
を有する下記式： 〔上式中、R1及びR2は飽和又は不飽和の、置換
又は未置換の脂肪族又は脂環式基又は置換又は未
置換の芳香族基を表わし、これらは互いに他と化
学結合されて置換又は未置換の環を形成していて
もよく、R3は脂肪族基を表わす〕 の第三級アミンを脱アルキル化する方法からな
り、この方法は下記式： 〔上式中、R4は置換されていないか又はハロゲ
ン原子により置換された飽和脂肪族基を表わす〕 のα―塩素化クロロホルメートを前記アミン： と反応させて下記式： 〔上式中、R1，R2及びR4は前記規定に同一のも
のを表わす〕 のα―塩素化カルバメートを得ること、及びこの
ようにして得られたα―塩素化カルバメートを式
R5OH（式中、R5は１〜４個の炭素原子を含む線
状もしくは分枝脂肪族基又は水素を表わす）の軽
ヒドロキシル化溶剤で処理することを特徴とす
る。
軽ヒドロキシル化溶剤による処理は下記の反応
式に従つてα―塩素化カルバメートを分離せしめ
る。
そうして脱アルキル化アミンの塩酸塩が回収さ
れ、化学的特性のいかなる劣化も受けていない脱
アルキル化アミン： がこの塩酸塩から容易に単離される。
この発明に係るプロセスは、従つて、α―塩素
化クロロホルメートを用いることによつて、単純
な縮合反応によりα―塩素化カルバメートを直接
的に得ることを可能とし、米国特許第3905981号
に記載の方法とは異なり、塩酸処理を必要としな
いから、アミンの他の置換基の崩解の危険なし
に、脱アルキル化アミンの塩酸塩がこれらのカル
バメートから容易に単離される。更に、本発明に
係る方法は純粋な脱アルキル化アミンの塩酸塩を
直接的に、非常に高収率で得ることを可能にし、
これは、一般には必要とされる煩雑な精製の操作
を実施することなく、引続いてこの塩酸塩又はア
ミンを用いることを可能にする。
本発明に係る方法を実施する手順を下記に詳し
く説明する。
前述したように、本発明に係る方法は主として
下記式： のα―塩素化クロロホルメートを脱アルキル化す
べき第三級アミン： と反応させることにある。
本発明に係る方法は少なくとも１個の脂肪族基
を含む公知の第三級アミンの大部分に適用され
る。
前記脂肪族基とは別の、分子の他の部分は２個
の別々の基からなつていてよく、また任意にヘテ
ロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和の、置
換又は未置換脂肪族基からなつていてもよい。分
子の他の部分が２つの別々の基からなる場合、こ
れらの基は同一でも相異つていてもよく、飽和又
は不飽和の、置換又は未置換脂肪族又は脂環式基
であつてよい。従つて、少なくとも１個の脂肪族
基を含み、本発明に係る方法により脱アルキル化
することのできる第三級アミンの例として下記の
ものを挙げることができる。即ち、トリメチルア
ミン及びトリエチルアミンの如き脂肪族アミン；
Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―エチルピペリジン、
トロピン及びＮ―メチルモルホリンの如き脂環式
アミン；Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン及びＮ，Ｎ―
ジエチルアニリンの如き芳香族アミン；及びモル
フイン、コデイン、α―コカイン、β―コカイン
又はテバイン及び３位置にアルコキシ又はイシル
オキシ基を有しているか又はこれを有さず、６位
置に置換基を有しているか又は有さないＮ―アル
キル14―アシルオキシモルフイナンの如きアルカ
ロイドである。
従つて、R1及びR2はこれらが互いに他と区別
される場合には１〜30個の炭素原を含むのが好ま
しく、これらがいつしよになつている場合には４
〜40個の炭素原子を含むのが好ましい。
式： 〔式中、R4は置換されていないか又はハロゲン
原子により置換された飽和脂肪族基を表わす〕 のα―塩素化クロロホルメートがこの第三級アミ
ンと反応させられる。このタイプのα―塩素化ク
ロロホルメート及びそれらの製造方法は我々の仏
国特許出願80／10606号に特に記載されている。
本発明の実施を簡単にし、また最良の収率を得る
ためには、R4が低級アルキル基、特にメチル、
エチル、プロピル又はイソプロピル基、であるα
―塩素化クロロホルメートが好ましいであろう。
本発明に係る好ましいクロロホルメートは１―ク
ロロエチルクロロホルメート即ちR4がメチル基
であるクロロホルメートである。このクロロホル
メートは下記式に従い、触媒の存在下に、ホスゲ
ンをアセトアルデヒドと縮合させることにより容
易に得られる： CH3CHO＋COCl2→CH3―CHClOCOCl (8) α―塩素化クロロホルメートの第三級アミンと
の縮合反応は、熱の作用下に、一般には溶剤の存
在下及び無水雰囲気下において、実施される。導
入される反応体に不活性な化合物が溶剤として用
いられ、１，２―ジクロロエタン又は塩化メチレ
ンの如きハロゲノ炭化水素が一般に適する。四塩
化炭素、テトラヒドロフラン又はトルエンの如き
溶剤を用いることも可能であるが、α―塩素化ク
ロロホルメートを第三級アミンと縮合するとき
に、これらの溶剤はやつかいな固体化合物を生成
せしめ、この理由からこれらの溶剤の使用は推奨
できない。クロロホルメートの崩解を防止するた
めには、溶剤は厳密に無水であることが重要であ
る。反応は熱の作用化、溶剤の還流温度において
実施され、従つて十分に高い温度において反応を
実施できるように比較的高い沸点を有する溶剤を
用いるのがよい。当然ながら、選ばれた溶剤の環
流温度が、これらの選ばれた操作条件下に、反応
体又は生成されつつあるα―塩素化カルバメート
の分解点よりも低く保持されるように注意するこ
とが必要である。これらの条件下にアミンのカル
バメートへの全体的な変成を得るには、反応時間
は一般に数時間で十分である。脱アルキル化すべ
きアミンが１個だけアルキル基を含む場合には、
α―塩素化クロロホルメートにより置換されるの
はこの基である。脱アルキル化すべきアミンが１
個より多くのアルキル基を含む場合には、クロロ
ホルメートは窒素原子との結合がより切断され易
いアルキル基を置換する。
このようなアミンの解離基であるR3基は12個
まで、好ましくは１〜８個、の炭素原子を有する
脂肪族基である。そのような解離基としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、シ
クロヘキシル及びそれらの分枝同族体を挙げるこ
とができる。この発明に包含されるα―塩素化ク
ロロホルメートは極めて容易に入手可能であるか
ら、難溶な場合には特に、反応の正常な化学量論
に関して、即ち脱アルキル化すべき基に対して、
極めて大過剰の前記α―塩素化クロロホルメート
を用いることが有利であることがある。この過剰
はα―塩素化クロロホルメート自体により不活性
溶剤を置き代えることにもなる。そしてその結
果、反応生成物の分離がより容易になり、不活性
溶剤の存在下では反応の収率が幾分低いような場
合に極めて良好な収率の向上がみとめられる。ほ
とんどの場合に、反応の最終温度は50〜150℃で
十分であるけれども、脱アルキル化すべきアミン
が極めて高価なものである場合には、高温の使用
及び収率の向上を求める代りに、α―塩素化クロ
ロホルメート（熱分解による）を用いるのが好ま
しい。α―塩素化クロロホルメートは崩解により
CO2及び無害な１，１―ジクロロエタンの如き
gem―ジ塩素化誘導体を与えるけれども、ビニル
系クロロホルメートは除去することが困難なター
ル様残留物（未同定ポリマー）を与えるというこ
とに留意するのが重要である。
α―塩素化クロロホルメートが一旦全体的にア
ミンと反応したら、混合物は周囲温度になるまで
放置され、所望量の軽ヒドロキシル化溶剤が添加
される。有効なα―塩素化カルバメートの有効な
分離を得ることを可能にするアルカノールは１〜
４個の炭素原子を有する低級アルカノールであ
る。本発明に係る好ましい軽ヒドロキシル化溶剤
はメタノール、エタノール及び水であり、これら
は最良の結果を与える。次に、反応媒体が撹拌さ
れ、周囲温度よりもわずかに高い温度、好ましく
は35〜45℃、に加熱される。これらの条件下に
0.5〜１時間撹拌後、軽ヒドロキシル化溶剤によ
るα―塩素化カルバメートの分離が完了する。溶
剤は減圧蒸留により除去され、次いで脱アルキル
化アミンのヒドロクロリドが回収され、ヘキサン
の如き炭化水素で洗浄され、真空乾燥される。
従つて、本発明に係る方法の利点の１つは脱ア
ルキル化アミンをヒドロクロリドのの形で得るこ
とを容易に可能にするということである。
即ち、本発明に係る方法は多くのアミンを、科
学文献によれば脱アルキル化することが極めて困
難であるとされている、Ｎ，Ｎ―ジアルキルアニ
リンの如き、窒素原子が芳香族環といつしよにな
つているようなアミンをも処理することを可能に
する。しかしながら、我々は後者の場合には一般
に得られるものよりも収率がはるかに低く、また
前述した如く溶剤の代りに過剰のα―塩素化クロ
ロホルメートを用いるのでない限り、中間のα―
塩素化カルバメートを生成させるのに極めて長い
反応時間を必要とする。
下記の例は本発明に係る方法の実施を更に明ら
かにするためのものであつて、本発明を限定する
ものではない。
例 １ Ｎ―エチルピペリジンの脱エチル化 手 順 装置を窒素でパージした後、10.12ｇ（0.0708
モル）の１―クロロエチルクロロホルメート及び
50cm3の無水１，２―ジクロロエタンを、機械的撹
拌器、温度計、還流コンデンサー及び滴下ロート
を備えた250mlの反応器中に入れた。次に、10cm3
の無水１，２―ジクロロエタンに溶解した８ｇ
（0.0708モル）のＮ―エチルピペリジンを添加し、
その間温度を−５〜０℃に保持した。添加は約15
分で行つた。添加が完了したら、反応混合物を溶
剤の還流温度（83℃）に加熱し、撹拌をこの温度
で１時間継続した。
混合物を次いで周囲温度に放冷し、40cm3のメタ
ノールをすばやく全部を一度に添加した。
次に、反応混合物を30〜35℃の温度で45分間撹
拌し、次いで減圧蒸留により溶剤を除去した。
得られたピペリジンヒドロクロリドをヘキサン
で洗浄し、１mmHgの真空に絶えず保持しながら
デシケーター中で乾燥した。
収量：8.5ｇ 収率：98.8％ 融点：246℃ 文献値：244〜245℃ NMRスペクトル：NMRによつては不純物は
検出されなかつた。
例 ２ Ｎ―メチルピペリジンの脱メチル化 10.01ｇ（0.07モル）のα―クロロエチルクロ
ロホルメート及び50mlの無水１，２―ジクロロエ
タンを、機械的撹拌器、温度計、還流コンデンサ
ー及び滴下ロートを備えた250mlの反応器中に、
この装置を窒素でパージ後に入れた。
次に、10mlの無水１，２―ジクロロエタンに溶
解した6.93ｇ（0.07モル）の新たに蒸留したＮ―
メチルピペリジンを約15分間で添加し、その間温
度を−５〜０℃に保持した。アミンの添加後、反
応混合物を還流、撹拌下に１時間加熱した。
混合物を周囲温度まで放冷し、40mlのメタノー
ルをすばやく全部を一度に添加した。
次に、反応媒体を35〜40℃の温度で45分間撹拌
し、溶剤を減圧下の蒸発により除去した。
得られたピペリジンヒドロクロリドをｎ―ヘキ
サンで洗浄し、絶えず１mmHgの真空を適用しな
がらデシケーター中で乾燥した。
収量：8.3ｇ 収率：97.6％ 融点：244℃ 文献値：244〜245℃ NMRスペクトル：不純物はNMRにより検出
不能。
例 ３ トリエチルアミンの脱エチル化 Et3N→Et2NH・HCl 例１に記載した装置及び手順により実験を行な
つた。
材料の使用量： 10.01ｇ（0.07モル）のα―クロロエチルクロ
ロホルメート及び50mlの１，２―ジクロロエタ
ン、及び 7.07ｇ（0.07モル）の新たに蒸留したトリエチ
ルアミン及び10mlの１，２―ジクロロエタン。
85％の収率に相当する6.5ｇのジエチルアミン
ヒドロクロリドが得られる。
融点：229〜230℃ 文献値：227〜230℃ NMRスペクトル：不純物はNMRにより検出
不能。
例 ４ Ｎ，Ｎ―ジメチルベンジルアミンの脱ベンジル
化 例１に述べたようにし、10.01ｇ（0.07モル）
のα―塩素化クロロホルメート及び50mlの１，２
―ジクロロエタン、及び9.45ｇ（0.07モル）の新
たに蒸留したＮ，Ｎ―ジメチルベンジルアミン及
び10mlの１，２―ジクロロエタンを用いて実験を
行なつた。
91.5％の純粋な生成物の収率に相当する5.7ｇ
のジメチルアミンヒドロクロリドが得られた。
融点：165℃ 文献値：170〜171℃ 例 ５ トロピンの脱メチル化及びノルトロピンヒドロ
クロリド製造 50mlの１，２―ジクロロエタン中20.0ｇ（0.14
モル）のα―クロロエチルクロロホルメート、及
び100℃／0.3mmHgにおいて昇華する6.5ｇ（0.046
モル）のトロピン及び10mlの１，２―ジクロロエ
タンを用いて、例１のようにして実験を行なつ
た。
78％の純粋な生成物の収率に相当する7.5ｇの
ノルトロピンヒドロクロリドが得られた。
融点：283℃ 文献値：285℃ 例 ６ Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンの脱メチル化 例１に記載の装置を用いた。
10.1ｇ（0.07モル）のα―クロロエチルクロロ
ホルメート及び50mlの無水１，２―ジクロロエタ
ンを反応器に入れた。次に、10mlの無水１，２―
ジクロロエタン中8.47ｇ―（0.07モル）の新たに
蒸留されたジメチルアニリンを15分間で添加し、
その間温度を−５〜０℃に保持した。
混合物を還流下に30時間加熱し、周囲温度に冷
却し、100mlの塩酸稀水溶液で２回、100mlの水で
１回洗浄した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、40mlの
メタノールをすばやく一度に全部添加した。
次に、反応媒体を35〜40℃の温度で１時間撹拌
し、次いで溶剤を減圧下の蒸発により除去した。
得られたＮ―メチルアニリンヒドロクロリドを
ｎ―ヘキサンで洗浄し、絶えず１mmHgの真空を
適用しながらデシケーター中で乾燥した。
収量：3.6ｇ 収率：36％純粋生成物 融点：126℃ 文献値：122〜123℃ 例 ７ １―クロロペンチルクロロホルメートによるＮ
―エチルピペリジンの脱エチル化 手順は例１のそれと同じであり、用いた出発原
料は下記のものであつた： 30mlの１，２―ジクロロエタン中7.4ｇ（0.04
モル）の１―クロロペンチルクロロホルメート、
及び 10mlの１，２―ジクロロエタン中4.52ｇ（0.04
モル）のＮ―エチルピペリジン。
メタノール（25ml）による処理後、融点244℃
のピペリジンヒドロクロリド4.6ｇ（94.5％）が
得られた。
例 ８ この実験は例１に同じであつたが、メタノール
を同じ量のエタノールで置き換えた。244℃の融
点を有するピペリジンヒドロクロリド8.45ｇ
（99.3％）が得られた。
例 ９ この実験は例１に同じであつたが、１，２―ジ
クロロエタンの代りに塩化メチレンを用いた。α
―塩素化カルバメートを得るために、この溶剤の
還流温度において混合物を２時間加熱することが
必要であつた。
7.91ｇ（0.07モル）のＮ―エチルピペリジンか
ら出発して、8.5ｇ（100％）のピペリジンヒドロ
クロリド（融点244〜245℃）が得られた。
例 10 この実験は例９と同じであつたが、塩化メチレ
ンの代りに四塩化炭素を用いた。
α―塩素化カルバメートの製造のための還流時
間は１時間であつた。融点244〜245℃のピペリジ
ンヒドロクロリド8.3ｇ（97.6％）が得られた。
例 11 この実験は例10と同じであつたが、用いた溶剤
はテトラヒドロフランであつた。8.4ｇ（98.8％）
のピペリジンヒドロクロリド（融点244〜245℃）
が得られた。
例 12 この実験は例10と同じであつたが、用いた溶剤
はトルエンであつた。融点244〜245℃のピペリジ
ンヒドロクロリド8.3ｇ（97.6％）が得られた。
例 13 Ｎ―メチルモルホリンの脱メチル化 操作条件の例１に記載のものであつた。7.07ｇ
（0.07モル）のＮ―メチルモルホリン及び10.01ｇ
（0.07モル）のα―クロロエチルクロロホルメー
トを用いて、融点174〜177℃（文献値175℃）の
モルホリンヒドロクロリド8.3ｇ（96％）が得ら
れた。
例 14〜17 例６に示したように、本発明はその処理の困難
性にもかかわらず芳香族アミンの脱アルキル化を
可能とする。下記の例は溶剤としてα―塩素化ク
ロロホルメートを用いることの利点を示そうと試
みるものである。８―ジエチルアミン１，２，
３，４―テトラヒドロジベンゾフラン（DTB）
のモノ脱エチル化をしようとする第１の実験（例
14）はビニルクロロホルメートを使用した。
米国特許第3905981号の例１の条件を用いた。
従つて、１，２―ジクロロエタンを用い、Ｎ―エ
チルピペリジンの代りに対応するモル量のDTB
を用いた。還流下の加熱を48時間行つたが反応が
起らなかつた。
前述の条件を用いた（例15）が、ビニルクロロ
ホルメートの代りにα―クロロエチルクロロホル
メートを用い、アミンの導入を−35℃の代りに−
５℃で行なつた。
反応の進展を気相クロマトグラフイにより、還
流下の加熱の間観察した（3.2mmの直径、2.5mmの
長さを有するカラムを備えたApparatus SE30、
温度250℃、装入圧力2.2Kg／cm2）。プリツキング
を苛性ソーダで処理した。反応はゆつくり進行し
た。48時間後、反応混合物を下記のように処理し
た後に、モノ脱エチル化アミンが40％のモル収率
で得られた。即ち、反応混合物を過剰の40℃のメ
タノールにより１時間分解し、10重量％の水酸化
ナトリウムの水溶液中に注ぎ、エーテルで抽出
し、有機相を10重量％のHClで酸性化し、次いで
水相をエーテルで洗浄し、塩基性媒体になつた後
エーテルで再抽出した。
もう１つの実験（例16）では、反応を溶剤の介
在なしに行なつた。50mlの反応器に480mgのDTB
（２ｍＭ）及び３ml（3.7ｇ、26ｍＭ）のα―クロ
ロエチルクロロホルメートを入れた。混合物を
130℃で30時間加熱した。次に、反応混合物を例
15と同じ処理に付し、83％という明らかな収率の
向上をみた。
5.6ｍＭのDTB及び11.2ｍＭのα―クロロエチ
ルクロロホルメートを用いて上記の実験を繰り返
した（例17）。130℃で30時間後、同じ手順で単離
された所望の生成物の収率は89％であつた。
例 18 DTBを下記式： のジアミンに代えて例16を繰り返した。このジア
ミンはDTBとは側面の脂環式環において炭素原
子が１個だけ少ないという点でのみ異なる。80％
の収率でモノ脱エチル化生成物が単離された。
例 19 DTBの代りに８―ジメチルアミノ１，２，３，
４―テトラヒドロベンゾフランを用いて例16を繰
り返した。反応時間をたつた１時間に減少させ
た。130℃で１時間後、86％の収率でモノ脱エチ
ル化生成物が単離された。
例 20 機械的撹拌器、温度計、滴下ロート及び還流コ
ンデンサーを備えた250mlの反応器中に、10.12ｇ
（70.8ｍＭ）の１―クロロエチルクロロホルメー
ト及び50mlの無水１，２―ジクロロエタンを導入
した。次に、10mlの無水１，２―ジクロロエタン
中８ｇ（70.8ｍＭ）のＮ―エチルピペリジンの溶
液を入れ、その間温度を−５〜０℃に保持した。
反応温度を溶剤の還流（83℃）に１時間加熱
し、次いで室温まで放冷した。40mlのTHF及び
２mlの水の混合物を残留物上に注ぎ、得られた混
合物を40℃で90分間撹拌した。混合物のサンプル
の赤外スペクトルはカルバメートが部分的にのみ
加水分解されていることを示した。上記の混合物
に2.5mlの水を添加し、混合物をTHFの還流温度
（66℃）で90分間撹拌した。
この３時間の処理後、カルバメートのピペリジ
ンヒドロクロリドへの転化率は約50％しかなかつ
たので、40mlのメタノールを添加し、得られた混
合物を40〜45℃で45分間撹拌した。こうして、ピ
ペリジンヒドロクロリドが事実上定量的収率で回
収できた。水はカルバメートをアミンヒドロクロ
リドに転化せしめるがこの点ではメタノールが水
よりも優れていた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも１個のアルキル基を有する下記
    式： 〔上式中、R1及びR2は飽和又は不飽和の、置換
    又は未置換の脂肪族又は脂環式基又は置換又は未
    置換の芳香族基を表わし、これらは互いに他と化
    学結合されて置換又は未置換の環を形成していて
    もよく、R3は脂肪族基を表わす〕 の第三級アミンを脱アルキル化する方法であつ
    て、下記式： 〔上式中、R4は置換されていないか又はハロゲ
    ン原子により置換された飽和脂肪族基を表わす〕 のα―塩素化クロロホルメートを前記アミン： と反応させて下記式： 〔上式中、R1，R2及びR4は前記規定に同一のも
    のを表わす〕 のα―塩素化カルバメートを得ること、及びこの
    ようにして得られたα―塩素化カルバメートを式
    R5OH（式中、R5は１〜４個の炭素原子を含む線
    状もしくは分枝脂肪族基又は水素を表わす）の軽
    ヒドロキシル化溶剤で処理することを特徴とする
    方法。 ２ 前記α―塩素化クロロホルメートの基R4低
    級アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ３ 前記α―塩素化クロロホルメートが１―クロ
    ロエチルクロロホルメートである特許請求の範囲
    第２項記載の方法。 ４ 前記軽ヒドロキシル化溶剤がメタノールであ
    る特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか
    に記載の方法。 ５ 前記アミンがトリメチルアミン、トリエチル
    アミン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―エチルピペ
    リジン、トロピン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，
    Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ―ジエチルアニリ
    ン、モルフイン、コデイン、α―コカイン、β―
    コカイン、テバイン及びＮ―アルキル14アシルオ
    キシモルフイナンを含む群から選ばれる特許請求
    の範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の方
    法。 ６ アミンとα―塩素化クロロホルメートとの反
    応がハロゲノ炭化水素溶剤の存在下に実施される
    特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかに
    記載の方法。 ７ アミンとα―塩素化クロロホルメートとの反
    応が溶剤の介在なしに、過剰のα―塩素化クロロ
    ホルメートの存在下に実施される特許請求の範囲
    第１項ないし第５項のいずれかに記載の方法。
JP56115428A 1980-07-24 1981-07-24 Dealkylation of tertiary amine Granted JPS5753415A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8016311A FR2487340A1 (fr) 1980-07-24 1980-07-24 Nouveau procede de dealkylation des amines tertiaires par emploi de chloroformiates a-chlores

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5753415A JPS5753415A (en) 1982-03-30
JPH029565B2 true JPH029565B2 (ja) 1990-03-02

Family

ID=9244477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56115428A Granted JPS5753415A (en) 1980-07-24 1981-07-24 Dealkylation of tertiary amine

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0045234B1 (ja)
JP (1) JPS5753415A (ja)
AT (1) ATE7597T1 (ja)
CA (1) CA1173439A (ja)
DE (1) DE3163747D1 (ja)
DK (1) DK171764B1 (ja)
ES (1) ES8204981A1 (ja)
FR (1) FR2487340A1 (ja)
HU (1) HU188065B (ja)
IL (1) IL63198A (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
EP1001160B1 (en) 1998-11-16 2003-05-14 Sanshin Kogyo Kabushiki Kaisha Internal combustion engine
CN102333775A (zh) * 2010-03-22 2012-01-25 北京世纪迈劲生物科技有限公司 制备二苯乙醇酸去甲托品酯和其盐的方法及其中所用的中间体
WO2025125486A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Syngenta Crop Protection Ag Process for the preparation of piperidinyl 1,2,4-oxadiazole derivatives
CN118745155B (zh) * 2024-07-17 2025-01-17 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种光引发脱n-烷基的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3905981A (en) * 1973-10-12 1975-09-16 Research Corp N-dealkylation of tertiary amines

Also Published As

Publication number Publication date
DK325681A (da) 1982-01-25
FR2487340B1 (ja) 1983-09-02
ATE7597T1 (de) 1984-06-15
DE3163747D1 (en) 1984-06-28
HU188065B (en) 1986-03-28
IL63198A0 (en) 1981-09-13
EP0045234A1 (fr) 1982-02-03
CA1173439A (en) 1984-08-28
ES503754A0 (es) 1982-06-01
IL63198A (en) 1984-07-31
EP0045234B1 (fr) 1984-05-23
FR2487340A1 (fr) 1982-01-29
ES8204981A1 (es) 1982-06-01
DK171764B1 (da) 1997-05-12
JPS5753415A (en) 1982-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0529842B1 (en) Production of fluoxetine and new intermediates
JP2013525413A (ja) ルフィナマイド中間体の改良された製造方法
JPH029565B2 (ja)
AU2001278094B2 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
JP2824051B2 (ja) ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法
JP2979358B2 (ja) フェノチアジン誘導体
JP2835413B2 (ja) フェノチアジン誘導体およびその製造方法
EP0108547A2 (en) Process for the preparation of the 1&#39;-ethoxycarbonyloxyethyl ester of benzylpenicillin
JPH05239005A (ja) Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体
JP3046258B2 (ja) １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
US4772695A (en) Process for the preparation of vinyl carbamates
JP4564135B2 (ja) 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
EP0831081B1 (en) Production of aminophenols
HU207709B (en) Process for producing n-/n-propyl/-n-/2-/2,4,6-trichloro-phenoxy/-ethyl/-amine
Carpino et al. Acid-stable, solvolytically deblocked amino-protecting-groups applications of the 1, 3-dibromo-2-methyl-2-propyloxycarbonyl (DB-t-BOC) group
US4533732A (en) 3-Propionylsalicylic acid derivatives and process for the preparation of the same
JP2002179612A (ja) ２，３−ジブロモ琥珀酸類の製造方法
JPS6411016B2 (ja)
JP2894366B2 (ja) デアセチルコルヒチンの製造方法
JPH0559045A (ja) ピリジルオキシ誘導体の製造方法
US6506907B1 (en) Process
FR2614619A1 (fr) Procede de preparation de n-((chloro-2)-benzyl) (thienyl-2)-2 ethylamine
JPS6345382B2 (ja)
JP2022056770A (ja) アミン誘導体若しくはその塩、並びに、その塩及び環状アミン誘導体の製造方法
JPS6126902B2 (ja)