JPS634830B2

JPS634830B2 -

Info

Publication number: JPS634830B2
Application number: JP1342482A
Authority: JP
Inventors: Zen Birufuingaa Ieruku; Riideru Rihiaruto; Sheefuaa Harutoman; Kuremu Kuruto
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1981-02-02
Filing date: 1982-02-01
Publication date: 1988-02-01
Also published as: ZA82626B; JPS57146782A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は３環式ピロール、その製法および該化
合物を含有する、胃病または腸疾患を治療するた
めの医薬に関する。本発明による化合物は製薬工業で中間生成物と
して医薬の製造に使用される。潰瘍阻止、分泌阻止、鎮咳および若干の場合に
は鎮吐作用を有するピリドベンゾジアゼピン−６
−オン誘導体が西ドイツ国特許出願公告第
1795183号公報（米国特許第3743734号明細書）で
特許請求され、他方純粋に鎮咳作用を有するピリ
ドベンゾジアゼピン−５−オンが西ドイツ国特許
出願公告第1620523号公報（＝米国特許第3455727
号）に記載されている。無痛覚および不安軽減作
用を有するシクロペンタベンゾジアゼピノンが特
開昭54−135788号公報に記載されている。鎮静お
よび抗高血圧作用を有する、その他の３環式化合
物が西ドイツ国特許出願公開第2050344号公報
（米国特許第3598809号明細書）に記載されてい
る。ところで前記の刊行物に記載されていず、ま
た示唆されてもいない１群の新規３環式ピロール
が合成された。これらの３環式ピロールは重要か
つ特に有利な薬理学的性質を有している。本発明は一般式：〔式中R¹は水素原子またはＣ−原子数１〜４の
アルキル基を表わし、R²は基：−CO−CnH₂n−
R³または水素原子を表わし、ここでR³はハロゲ
ン原子または−Ｎ（R⁴）R⁵を表わし、R⁴は水素原
子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基またはＣ−原
子数３〜５のアルケニル基を表わし、かつR⁵は
Ｃ−原子数１〜４を有し、非置換のまたは各アル
キル基がＣ−原子数１〜４のジアルキルアミノ基
によつて置換されたアルキル基を表わし、または
Ｃ−原子数３〜５のアルケニル基を表わすか、ま
たはR⁴およびR⁵は一緒になつてこれらが結合し
ている窒素原子を含めてピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルホリノまたはペルヒドロアゼピノ環、非
置換の、または４位でメチル、エチルまたはベン
ジル基によつて置換された１−ピペラジニル基ま
たは非置換の、または４位でメチル基によつて置
換された１−ホモピペラジニル基を表わし、R⁶、
R⁷およびR⁸は同じものまたは異なるものであり、
かつ水素またはＣ−原子数１〜４のアルキルを表
わし、かつｎは１または２である〕の３環式ピロ
ールおよびその無機酸または有機酸との酸付加塩
に関する。Ｃ−原子数１〜４のアルキル基はメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチ
ル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチル基である。Ｃ−原子数３〜５のアルケニル基としてはアリ
ルおよび２−メタリル基が挙げられる。ハロゲン原子としては塩素、臭素およびヨウ素
原子が挙げられ、有利に塩素および臭素原子、特
に塩素原子である。可能な塩はすべての酸付加塩である。特にガレ
ーヌス製剤学で一般に使用される無機酸および有
機酸の製薬学的に認容性の塩が挙げられる。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造
する際に工程生成物として当初に得られる製薬学
的に許容されない塩は当業者に公知の方法によつ
て製薬学的に認容性の塩に変えられる。好適な、
製薬学的に認容性の塩は例えば水溶性および水に
不溶の酸付加塩、例えばヒドロクロリド、ヒドロ
ブロミド、ヒドロヨージド、ホスクエート、ニト
レート、スルフエート、アセテート、シトレー
ト、グリコネート、ベンゾエート、ハイベンゼー
ト（２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾエ
ート）、フエンジゾエート（Ｏ−〔（2′−ヒドロキ
シ−４−ビフエニリル）−カルボニル〕−ベンゾエ
ート）、ブチレート、スルホサリチレート、マレ
エート、ラウレート、マレート、フマレート、サ
クシネート、オキサレート、タルトレート、アム
ソネート（４・4′−ジアミノ−スチルベン−２・
2′−ジスルホネート）、エンボネート（４・4′−
メチレン−ビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ
ート、メテンボネート（４・4′−メチレン−ビス
−３−メトキシ−２−ナフトエート）、ステアレ
ート、トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、
２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、３−ヒドロ
キシ−２−ナフトエートおよびメシレート（メタ
ンスルホネート）である。一般式ａ：〔式中R^1aは水素原子またはＣ−原子数１〜４の
アルキル基を表わし、R^2aは基：−CO−C_oaH_2oa
−R^3aを表わし、R^3aは基：Ｎ（R^4a）R^5aを表わ
し、R^4aは水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキ
ル基またはＣ−原子数３〜５のアルケニル基を表
わし、かつR^5aはＣ−原子数１〜４を有し、かつ
非置換のまたは各アルキル基がＣ−原子数１〜４
のジアルキルアミノ基により置換されたアルキル
基を表わすかまたはＣ−原子数３〜５のアルケニ
ル基を表わすか、またはR^4aおよびR^5aは一緒に
なつてこれらが結合している窒素原子を含めてピ
ロリジノ、ピペリジノ、モルホリノまたはペルヒ
ドロアゼピノ環、非置換のまたは４位でメチル、
エチルまたはベンジル基により置換された１−ピ
ペラジニル基または非置換のまたは４位でメチル
基によつて置換された１−ホモピペラジニル基を
表わし、R^6a、R^7aおよびR^8aは同じものまたは異
なるものであり、かつ水素またはＣ−原子数１〜
４のアルキルを表わし、かつn^aは１または２であ
る〕の３環式ピロールおよびその無機酸または有
機酸との酸付加塩は本発明の実施形を形成する。式^aの化合物の代表的なものとしてR^1a、R^6a、
R^7aおよびR^8aが同じものまたは異なるものであ
り、かつ水素、メチルまたはエチルを表わし、
R^2aおよびR^3aが前記のものを表わし、R^4aが水素
原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル基またはＣ−
原子数３のアルケニル基を表わし、かつR^5aはＣ
−原子数１〜４を有し、かつ場合により末端でジ
メチルアミノまたはジエチルアミノ基により置換
されたアルキル基を表わすか、またはＣ−原子数
３のアルケニル基を表わし、またはR^4aまたは
R^5aは一緒になつてピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、ピペラジノまたは４−メチル−または
４−エチル−１−ピペラジニル基を表わし、かつ
n^aが１または２を表わすものおよびその酸付加塩
が挙げられる。式^aの化合物の有利な代表的なものは、R^1aが
水素原子を表わし、R^2aおよびR^3aが前記のもの
を表わし、R^4aが水素原子またはＣ−原子数１〜
４のアルキル基を表わし、R^5aが場合により末端
でジメチルアミノ基により置換されたＣ−原子数
１〜４のアルキル基を表わし、またはR^4aおよび
R^5aが一緒になつてピロリジノ、ピペリジノまた
はモルホリノ環または４位でメチル基により場合
により置換された１−ピペラジニル基を表わし、
R^6aがメチル基を表わし、R^7aが水素原子を表わ
し、R^8aがメチル基を表わし、かつn^aが１または
２を表わすものおよびこれらの製薬学的に認容性
の、無機酸または有機酸との酸付加塩である。式^aの化合物の様に優れた代表的なものは、
R^1aが水素原子を表わし、R^2aおよびR^3aが前記の
ものを表わし、R^4aが水素原子またはメチル、エ
チルまたはプロピル基を表わし、R^5aがメチル、
エチルまたはプロピル基を表わし、またはR^4aお
よびR^5aが一緒になつてピロリジノ、ピペリジノ
または４−メチル−１−ピペラジニル基を表わ
し、R^6aがメチル基を表わし、R^7aが水素原子を
表わし、R^8aがメチル基を表わし、かつn^aが１を
表わすものとその製薬学的に認容性の、有機酸お
よび無機酸との酸付加塩である。一般式^b：〔式中R^1bが水素原子またはＣ−原子数１〜４の
アルキル基を表わし、R^2bが基：−CO−Cn^bH_2o ^b
−R^3bを表わし、ここでR^3bはハロゲン原子を表
わし、R^6b、R^7bおよびR^8bは同じものまたは異な
るものであり、かつ水素またはＣ−原子数１〜４
のアルキルであり、かつn^bは１または２を表わ
す〕の３環式ピロールおよびその無機酸および有
機酸との酸付加塩は本発明のもう１つの実施例を
表わす。式^bの実施形の代表的なものは、R^1b、R^6b、
R^7bおよびR^8bが同じものまたは異なるものであ
り、かつ水素、メチルまたはエチルを表わし、
R^2bが前記のものを表わし、R^3bが塩素または臭
素を表わし、かつn^bが１または２を表わすもの、
およびその酸付加塩である。式^bの実施形の優れた、代表的なものは、R^1b
が水素原子を表わし、R^2bが前記のものを表わ
し、R^3bが塩素または臭素を表わし、R^6bがメチ
ル基を表わし、R^7bが水素原子を表わし、R^8bが
メチル基を表わし、かつn^bが１または２を表わす
ものおよびその酸付加塩である。一般式^c：〔式中R^1cは水素原子またはＣ−原子数１〜４の
アルキル基を表わし、かつR^2cは水素原子を表わ
し、かつR^6c、R^7cおよびR^8cは同じものまたは異
なるものであり、かつ水素またはＣ−原子数１〜
４のアルキルを表わす〕の３環式ピロールおよび
その無機酸および有機酸との酸付加塩は本発明に
更にもう１つの実施形を表わす。式^cの実施形の代表的なものとしてR^1c、R^6c、
R^7cおよびR^8cが同じものまたは異なるものであ
り、かつ水素、メチルまたはエチルを表わし、か
つR^2cが前記のものを表わすもの、およびその酸
付加塩が挙げられる。式^cの実施形の優れた、代表的なものは、R^1c
が水素原子を表わし、R^2cが前記のものを表わし、
R^6cがメチル基を表わし、R^7cが水素原子を表わ
し、かつR^8cがメチル基を表わすもの、およびそ
の酸付加塩である。本発明による化合物の代表的な例として次のも
のが挙げられる：テトラメチル−４−〔（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン、１・２・３−トリエチル−４
−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル〕
−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・３−ジメチル−４−ピペリジノ−アセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テトラ
ヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、１・３−ジメチル−４−
ピロリジノ−アセチル−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、１−エチル−２・３−ジメ
チル−４−ピペリジノ−アセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
−ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジエチ
ル−９−メチル−４−〔３−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−プロピオニル〕−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ−〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、１−メチル−４−
〔３−（ピペリ−ジノ）−プロピオニル〕−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕−ベンゾジアゼピン−10−オン、１・９
−ジブチル−４−〔（４−メチル−１−ピペラ−ジ
ニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼ
ピン−10−オン、１・２・３−トリエチル−４−
モルホリノ−アセチル−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、１−イソプロピル−２・９
−ジメチル−４−ピペリジノ−アセチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１−ｎ
−ブチル−２・３・９−トリメチル−４−ペルヒ
ドロアゼピノ−アセチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、１・９−ジ−ｎ−ブチル
−４−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセ
チル〕−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン、２−メチル−９−プロピル、−４−〔２−
（ジメチルアミノ）−プロピオニル〕−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オンン、１・
２・３−トリメチル−４−〔Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−Ｎ−メチル−アミノ〕−アセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・２・３−トリメチル−４−〔３−（ジブチルア
ミノ）−プロピオニル〕−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、１・３・９−トリエチル−
４−ピペリジノ−アセチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジ−ｎ−ブチ
ル−９−エチル−２−メチル−４−〔（４−メチル
−１−ピペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、９−ｔ−・−
ブチル−１・２−ジメチル−４−ペルヒドロアゼ
ピノ−アセチル−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、１・３−ジメチル−４−〔２−（ジ
メチル−アミノ）−プロピオニル〕−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
−ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジメチ
ル−４−〔Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ
−メチルアミノ〕−アセチル−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ−〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、９−ｎ−ブチル−
１・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、１・２・３−トリメチル−
４−〔３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プ
ロピオニル〕−１・４・９・10−テトラヒドロピ
ロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン、１・２−ジメチル−４−ピペリジノ
−アセチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ−〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン、１−メチル−２−プロピル−４−〔（４
−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル〕−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、９−イ
ソプロピル−１・３−ジメチル−４−ピペリジノ
−アセチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン、１・２・３−トリメチル−４−ピペリ
ジノ−アセチル−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、１・２・３−トリメチル−４−
〔２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−プロピ
オニル〕−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン、９−メチル−４−〔（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、９−メチル−４−ピペリジ
ノ−アセチル１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン、１・３−ジエチル−４−〔（４−メチル
−１−ピペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジエチル
−４−ピペリジノ−アセチル−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、１・２・３・９−テ
トラ−メチル−４−ピペリジノ−アセチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ−〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１・
２・３・９−テトラメチル−４−クロルアセチル
−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・２・３−トリエチル−４−クロロアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・３−ジメチル−４−クロルアセチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３
−ジメチル−４−ブロムアセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
−ベンゾジアゼピン−10−オン、１−エチル−
２・３−ジメチル−４−クロルアセチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３
−ジエチル−４−クロルアセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、１−メチル−４−
ブロムアセチル−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、１・９−ジブチル−４−クロルア
セチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン、１−イソプロピル−２・９−ジメチル−４
−クロルアセチル−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン、１−ｎ−ブチル−２・３・９−
トリメチル−４−クロルアセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ−〔３・２−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１・９−ジ−
ｎ−ブチル−４−クロルアセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、２−メチル−９−
プロピル−４−クロルアセチル−１・４・９・10
−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、１・２・３−トリ
メチル−４−クロルアセチル−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、１・３・９−トリエ
チル−４−ブロムアセチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジ−ｎ−ブチ
ル−９−エチル−２−メチル−４−クロルアセチ
ル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・
２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
９−ｔ−・−ブチル−１・２−ジメチル−４−ク
ロルアセチル−１・４・９・10−テトラヒドロピ
ロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン、９−ｎ−ブチル−１・３−ジメチル
−４−ブロムアセチル−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、１−メチル−２−プロピル
−４−クロルアセチル−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン、９−イソプロピル−１・３
−ジメチル−４−クロルアセチル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、９−メチル−４−
クロルアセチル−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、１・３−ジエチル−９−メチル−
４−（３−クロル−プロピオニル）−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、１−メチル−４−
（３−クロルプロピオニル）−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ−〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン、２−メチル−９−プロ
ピル−４−（２−クロル−プロピオニル）−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１・
２・３−トリメチル−４−（３−クロル−プロピ
オニル）−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ−ジアゼピン−10
−オン、１・３−ジメチル−４−（２−クロル−
プロピオニル）−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン、１・２・３−トリメチル−４−
（２−クロル−プロピオニル）−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジメチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、１
−エチル−２・３−ジメチル−１・４・９・10−
テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、１・３−ジエチル
−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１−メチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピン−
10−オン、１・９−ジブチル−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、１−イソプロピル−
２・９−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン、１−ｎ−ブチル−２・３・９−
トリメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オン、１・９−ジ−ｎ−ブチル−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、２−メ
チル−９−プロピル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン、１・２・３−トリメチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン、
１・３・９−トリエチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オン、１・３−ジ−ｎ−ブチル
−９−エチル−２−メチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン、９−ｔ−・−ブチル
−１・２−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン、９−ｎ−ブチル−１・３−ジ
メチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン、１−メチル−２−プロピル−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン、９−イソプロピル
−１・３−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン、９−メチル−１・４・９・10
−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オンおよび１・３−ジエ
チル−９−メチル−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン、有利に１・３−ジメチル−４−
ピロリジノアセチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オンおよび１・３−ジメチル−４−
〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−アセチル〕−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オンおよ
びこれらの無機酸および有機酸との製薬学的に認
容性の酸付加塩。更に本発明はR^1a、R^2a、R^3a、R^4a、R^5a、R^6a、
R^7a、R^8aおよびn^aが前記のものを表わす、一般式
^aの３環式ピロールおよびその無機酸および有
機酸との酸付加塩の製法に関し、該方法は一般式
：〔式中R^1a、R^6a、R^7a、R^8aおよびn^aは前記のも
のを表わし、かつＸはハロゲン原子を表わす〕の
ピロール（＝式^bの化合物）を一般式：〔式中R^4aおよびR^5aが前記のものを表わす〕の
アミンと反応させ、かつ所望により得られる遊離
塩基を酸付加塩に変えるかまたは得られる酸付加
塩を遊離塩基に変える。ピロール（式）とアミン（式）の反応は自
体公知の方法で、有利にプロトン受容体の存在で
実施する。好適なプロトン受容体は例えばアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムまたは第３アミン、例えばピリジン、ト
リエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミ
ンである。副反応を回避するために過剰の化合物（）を
プロトン受容体として使用するのが有利である。
この場合には反応は例えば２倍から５倍過剰の化
合物（式）を用いて実施する。反応は有利に不活性である好適な無水溶剤、例
えば低級アルコール（例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノール）、開鎖または環状
エーテル（例えばテトラヒドロフランまたは特に
ジオキサン）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン
または特にトルエン）、または塩素化炭化水素
（例えば塩化メチレン）中で実施する。反応温度は０〜150℃であつてよく、50〜110℃
の温度および特に使用される溶剤の沸点が優れて
いる。使用されるアミンによつて反応時間は数分
〜数時間である。必要により反応はアルカリ金属
ヨウ化物を加えることにより促進することができ
る。高度に揮発性のアミンを使用する場合には、反
応は有利に低温でまたは閉鎖された装置内で実施
する。酸付加塩は、遊離塩基を所望の酸を含むかまた
は引続き添加される、好適な溶剤、例えば塩素化
炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホル
ム、または低分子の脂肪族アルコール（エタノー
ルまたはイソプロパノール）に溶かすことにより
得られる。塩は濾過、再沈澱、付加塩に対する非溶剤での
沈澱または溶剤の蒸発により単離される。得られる塩はアルカリ、例えば水性重炭酸ナト
リウムで処理することにより遊離塩基に変え、か
つ遊離塩基は酸付加塩に変えることができる。こ
のようにして製薬学的に許容されない酸付加塩を
製薬学的に許容性の酸付加塩に変えることができ
る。あるいは一般式^aの化合物は一般式：〔式中R^1a、R^6a、R^7aおよびR^8aは前記のものを
表わす〕のピロール（＝化合物式^c）を公知の
一般式′：〔式中n^a、R^4aおよびR^5aは前記のものを表わし、
かつＺは分離可能な基を表わす〕の化合物と反応
させることにより得られる。式の化合物と式′の化合物の反応は自体公
知の方法で実施する。分離可能な基Ｚはこれが結合しているカルボニ
ル基と一緒になつて反応性カルボン酸誘導体を形
成する。反応性カルボン酸誘導体の例として酸ハ
ライド、エステルおよび無水物および混合無水
物、例えば相応する酸（Ｚ＝OH）とクロルホル
メートまたはオキシ三塩化リンとから得られるも
のが挙げられる。Ｚがハロゲン原子の場合には反
応は有利に酸結合剤（プロトン受容体）の存在で
実施する。好適なプロトン受容体の例はアルカリ
金属炭酸塩または一重炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸カリウム、および第３有機アミ
ン、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエ
チルジイソプロピルアミンが挙げられる。式の化合物と式の化合物の反応は式^aの
化合物を製造するための優れた方法である。式の化合物は一般式：〔式中R^1a、R^6a、R^7aおよびR^8aは前記のものを
表わす〕のピロール（＝式^cの化合物）と一般
式：〔式中n^aは前記のものを表わし、Ｘはハロゲン原
子を表わし、かつＺは分離可能な基を表わす〕の
化合物とを反応させることにより得られる。式のピロールと式の化合物との反応は自体
公知の方法で実施する。分離可能な基Ｚは例えばハロゲン原子、特に塩
素原子または基Ｘ−C_oH_2o−CO−Ｏ−であつて
よい。Ｚがハゲン原子である場合には反応を有利
に酸結合剤（プロトン受容体）の存在で実施す
る。好適なプロトン受容体の例としてはアルカリ
金属炭酸塩または一重炭酸塩、例えば炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸カリウムおよび第３有機アミ
ン、例えばピリジン、トリエチルアミンまたはエ
チルジイソプロピルアミンが挙げられる。反応は有利に不活性、無水溶剤中で実施する。
例えば塩素化炭化水素、例えば塩化メチレンまた
はクロロホルム、開鎖または環状エーテル、例え
ばジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたは特にジ
オキサン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼ
ンまたはトルエンが挙げられる。分離可能な基、プロトン受容体、反応成分およ
び溶剤の性質に依存する反応温度は一般に20〜
150℃、特に50〜110℃、例えば使用される溶剤の
沸点である。反応時間は20分〜60時間で変わる。式の化合物は種々の方法で得られる。R^1aが
アルキル基を表わす式の化合物は自体公知の方
法でR^1aが水素原子を表わす相応する式の化合
物のアルキル化により得られる。好適な塩基、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミドまたは
カリウムｔ−ブタノレートをR^1aが水素原子であ
る式の化合物の脱プロトン化に使用する。脱プ
ロトン化は不活性、無水、場合により極性の溶
剤、例えばジメチルスルホキシドまたはジオキサ
ン中で実施する。引続く例えばジアルキルスルフ
エート、例えばジメチルスルフエート、またはア
ルキルハライド、例えばヨウ化ブチルを用いたア
ルキル化はR^1aがアルキル基を表わす式の所望
生成物を与える。 R^1aが水素原子を表わす式の生成物および
R^1aがアルキル基を表わす式の生成物は式：〔式中R^1a、R^6a、R^7aおよびR^8aは前記のものを
表わし、かつZ′は好適な分離可能な基を表わす〕
の化合物の閉環によつても得られる。好適な分離可能な基Z′はこれに結合しているカ
ルボニル基と一緒になつて反応性カルボン酸誘導
体を形成する。好適な分離可能な基Z′は例えばア
ルコキシ基、アミノ基またはヒドロキシル基であ
る。閉環は分離可能な基の性質に応じて自体公知
の方法で実施する：例えばZ′がアミノ基である場合に、閉環は不活
性、有利には極性の有機溶剤、例えば低級アルコ
ール、例えばエタノールの存在でまたは溶剤なし
で、適当な場所には酸、例えばハロゲン化水素酸
の存在でまたは塩基、例えばアルカリ金属アルコ
レートの存在で温度０〜200℃で、有利に使用さ
れる溶剤の沸点で実施する。 Z′がアルコキシ基である場合には式の化合物
の閉環は温度０〜200℃、有利に20〜160℃、不活
性溶剤の存在でまたは溶剤を用いないで、かつ好
適な場合には塩基性、または有利に酸性触媒の存
在で実施する。反応時間は15分〜６時間である。可能な溶剤の例はアルコール、例えばエタノー
ル、イソプロパノールまたはグリコール；エーテ
ル、例えばジオキサンまたはジフエニルエーテ
ル；芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン
またはＯ−ジクロルベンゼン；およびジメチルス
ルホキシドである。触媒としては塩基性触媒、例
えばアルカリ金属アルカノレート、例えばナトリ
ウムエチレートまたはカリウムｔ−ブタノレー
ト、または有利に水素化ナトリウム；または酸性
触媒、例えば有機酸または無機酸、例えば酢酸、
クロル酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｏ−クロ
ル安息香酸、ｐ−トルイル酸、ニコチン酸、トリ
フルオル酢酸、フマル酸、塩化水素酸、安息香酸
または重硫酸カリウム、しかし有利にはリン酸が
挙げられ、場合により酸性触媒数モルを出発化合
物１モルに対して使用する。 Z′がヒドロキシル基である場合には式の化合
物の閉環は例えば極性溶剤中で、有利に酸性接触
下に、かつ有利に縮合剤、例えばシクロヘキシル
カルボジイミドの存在でまたは反応中に形成され
る水を、例えば水分離器を用いて水を共沸連行す
ることにより連続的に除去しつつ実施する。反応
は有利に温度50〜200℃特に温度100〜160℃で実
施する。式の化合物は、式のＯ−ハロゲノニトロベ
ンゼンと式のピロールとを反応させ、引続きニ
トロ基を還元してアミノ基にし、所望により引続
きＹを好適な基 The present invention relates to a tricyclic pyrrole, a process for its preparation, and a medicament containing the compound for treating gastric or intestinal diseases. The compounds according to the invention are used in the pharmaceutical industry as intermediates for the production of medicaments. Pyridobenzodiazepine-6 with antiulcer, antisecretory, antitussive and in some cases antiemetic properties
-On derivatives have been published in the West German patent application no.
1795183 (U.S. Pat. No. 3,743,734); on the other hand, pyridobenzodiazepine-5-ones with purely antitussive action are claimed in West German Patent Application Publication No. 1,620,523 (=U.S. Pat. No. 3,455,727).
No.). Cyclopentabenzodiazepinone, which has analgesic and anxiety-reducing effects, is described in JP-A-54-135788. Other tricyclic compounds with sedative and antihypertensive effects are described in German Patent Application No. 2050344 (US Pat. No. 3,598,809). By the way, a group of new tricyclic pyrroles not described or suggested in the above-mentioned publications have been synthesized. These tricyclic pyrroles have important and particularly advantageous pharmacological properties. The present invention has the general formula: [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ² represents a group: -CO-CnH ₂ n-
R ³ or a hydrogen atom, where R ³ represents a halogen atom or -N(R ⁴ )R ⁵ , and R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkyl group having 3 to 4 C atoms; 5, and R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 4 C atoms, which is unsubstituted or each alkyl group is substituted with a dialkylamino group having 1 to 4 C atoms; or an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ⁴ and R ⁵ taken together, including the nitrogen atom to which they are attached, represent a pyrrolidino, piperidino, morpholino or perhydroazepino ring. , represents an unsubstituted 1-piperazinyl group or a 1-piperazinyl group unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl group, R ⁶ ,
R ⁷ and R ⁸ are the same or different;
and hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and n is 1 or 2] and acid addition salts thereof with inorganic or organic acids. Alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms are methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl radicals. Examples of alkenyl groups having 3 to 5 C atoms include allyl and 2-methallyl groups. Halogen atoms include chlorine, bromine and iodine atoms, preferably chlorine and bromine atoms, especially chlorine atoms. Possible salts are all acid addition salts. Mention may be made in particular of the pharmaceutically acceptable salts of inorganic and organic acids commonly used in galenic pharmaceuticals. For example, the pharmaceutically unacceptable salts initially obtained as process products when producing the compounds according to the invention on an industrial scale are converted into pharmaceutically acceptable salts by methods known to the person skilled in the art. . suitable,
Pharmaceutically acceptable salts include, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosnate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, glyconate, benzoate, hybenzate (2-(4 -hydroxybenzoyl)-benzoate), phendizoate (O-[(2'-hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoate), butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, tart rate, amsonate (4,4'-diamino-stilbene-2,
2′-disulfonate), embonate (4・4′-
Methylene-bis-3-hydroxy-2-naphthoate, methenebonate (4,4'-methylene-bis-3-methoxy-2-naphthoate), stearate, tosylate (p-toluenesulfonate),
2-hydroxy-3-naphthoate, 3-hydroxy-2-naphthoate and mesylate (methanesulfonate). General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. pyrrolidino, piperidino, morpholino or perhydroazepino ring, unsubstituted or methyl in the 4-position,
represents a 1-piperazinyl group substituted by an ethyl or benzyl group or a 1-homopiperazinyl group which is unsubstituted or substituted by a methyl group in the 4-position, and R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different; Yes, and hydrogen or C-number of atoms is 1~
4 alkyl and n ^a is 1 or 2] and their acid addition salts with inorganic or organic acids form an embodiment of the invention. Representative compounds of formula ^a include R ^1a , R ^6a ,
R ^7a and R ^8a are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,
R ^2a and R ^3a represent the above, and R ^4a is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a C-
represents an alkenyl group having 3 atoms, and R ^5a is C
- represents an alkyl group having 1 to 4 atoms and optionally substituted at the end by a dimethylamino or diethylamino group, or C- represents an alkenyl group having 3 atoms, or R ^4a or
R ^5a together represent a pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or 4-methyl- or 4-ethyl-1-piperazinyl group, and
Examples include those in which n ^a represents 1 or 2 and acid addition salts thereof. Advantageous representatives of the compounds of formula ^a are those in which R ^1a is a hydrogen atom, R ^2a and R ^3a are as mentioned above, and R ^4a is a hydrogen atom or C-atoms 1 to 1;
4 alkyl group, R ^5a represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms optionally terminally substituted with a dimethylamino group, or R ^4a and
R ^5a taken together represent a pyrrolidino, piperidino or morpholino ring or a 1-piperazinyl group optionally substituted in the 4-position by a methyl group;
R ^6a represents a methyl group, R ^7a represents a hydrogen atom, R ^8a represents a methyl group, and n ^a represents 1 or 2, and pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids thereof It is an acid addition salt with. An excellent representative compound such as the compound of formula ^a is
R ^1a represents a hydrogen atom, R ^2a and R ^3a represent the above, R ^4a represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl or propyl group, R ^5a represents a methyl,
represents an ethyl or propyl group, or R ^4a and R ^5a together represent a pyrrolidino, piperidino or 4-methyl-1-piperazinyl group, R ^6a represents a methyl group, R ^7a represents a hydrogen atom, R The compound in which ^8a represents a methyl group and n ^a represents 1 is a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with an organic acid or an inorganic acid. General formula ^b : [In the formula, R ^1b represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 C atoms, and R ^2b is a group: -CO-Cn ^b H _2o ^b
-R ^3b , where R ^3b represents a halogen atom, R ^6b , R ^7b and R ^8b are the same or different, and hydrogen or C-number of atoms is 1 to 4;
and n ^b represents 1 or 2] and its acid addition salts with inorganic and organic acids represent another embodiment of the invention. Representative implementations of formula ^b include R ^1b , R ^6b ,
R ^7b and R ^8b are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl,
R ^2b represents the above, R ^3b represents chlorine or bromine, and n ^b represents 1 or 2;
and its acid addition salts. A good and representative implementation of formula ^b is R ^1b
represents a hydrogen atom, R ^2b represents the above, R ^3b represents chlorine or bromine, R ^6b represents a methyl group, R ^7b represents a hydrogen atom, R ^8b represents a methyl group, and n ^b represents 1 or 2, and acid addition salts thereof. General formula ^c : [In the formula, R ^1c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ^2c represents a hydrogen atom, and R ^6c , R ^7c and R ^8c are the same or different, and Hydrogen or C-number of atoms 1~
4 representing alkyl] and its acid addition salts with inorganic and organic acids represent yet another embodiment of the invention. Representative embodiments of formula ^c include R ^1c , R ^6c ,
Mention may be made of those in which R ^7c and R ^8c are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl, and R ^2c represents the above, and acid addition salts thereof. A good and representative implementation of formula ^c is R ^1c
represents a hydrogen atom, R ^2c represents the above,
R ^6c represents a methyl group, R ^7c represents a hydrogen atom, and R ^8c represents a methyl group, and acid addition salts thereof. Representative examples of compounds according to the invention include: Tetramethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2 -b] [1,5] Benzodiazepine-10-one, 1,2,3-triethyl-4
-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]
-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one,
1,3-dimethyl-4-piperidino-acetyl-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] benzodiazepine-10-one,
1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one , 1,3-dimethyl-4-
Pyrrolidino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b]-[1,5]benzodiazepine-10-one, 1-ethyl-2,3-dimethyl-4-piperidino-acetyl-1・4・9・
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
-Benzodiazepin-10-one, 1,3-diethyl-9-methyl-4-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propionyl]-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1-methyl-4-
[3-(Piperi-dino)-propionyl]-1.4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5]-Benzodiazepine-10-one, 1.9
-dibutyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-10-one, 1,2,3-triethyl-4-
Morpholino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1-isopropyl-2,9
-dimethyl-4-piperidino-acetyl-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1-n
-Butyl-2,3,9-trimethyl-4-perhydroazepino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1. 9-di-n-butyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-
on, 2-methyl-9-propyl, -4-[2-
(dimethylamino)-propionyl]-1.4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1.
2,3-trimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methyl-amino]-acetyl-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] benzodiazepine-10-one,
1,2,3-trimethyl-4-[3-(dibutylamino)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1・3,9-triethyl-
4-piperidino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, 1,3-di-n-butyl-9-ethyl-2- Methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1.4.9.
10-tetrahydropyrrolo[3.2-b]-[1.
5] Benzodiazepine-10-one, 9-t-・-
Butyl-1,2-dimethyl-4-perhydroazepino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b]-[1,5]benzodiazepine-10-one, 1,3- Dimethyl-4-[2-(dimethyl-amino)-propionyl]-1, 4, 9,
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
-benzodiazepine-10-one, 1,3-dimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N
-Methylamino]-acetyl-1, 4, 9, 10-
Tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-n-butyl-
1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1,2,3-trimethyl-
4-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1,2- Dimethyl-4-piperidino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
10-one, 1-methyl-2-propyl-4-[(4
-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 9-isopropyl-1,3-dimethyl-4-piperidino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5] Benzodiazepine −
10-one, 1,2,3-trimethyl-4-piperidino-acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-10-one, 1,2・3-trimethyl-4-
[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-
one, 9-methyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-Methyl-4-piperidino-acetyl 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
10-one, 1,3-diethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9.
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 1,3-diethyl-4-piperidino-acetyl-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepine-10-one, 1.2.3.9-tetra-methyl-4-piperidino-acetyl-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo- [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1.
2,3,9-tetramethyl-4-chloroacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2
-b] [1,5]-benzodiazepine-10-one,
1,2,3-triethyl-4-chloroacetyl-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] benzodiazepine-10-one,
1,3-dimethyl-4-chloroacetyl-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1.3
-dimethyl-4-bromoacetyl-1.4.9.
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
-Benzodiazepine-10-one, 1-ethyl-
2,3-dimethyl-4-chloroacetyl-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1.3
-diethyl-4-chloroacetyl-1・4・9・
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 1-methyl-4-
Bromoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-10-one, 1,9-dibutyl-4-chloroacetyl-1,4,9,10 -tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepine-10-
1-isopropyl-2,9-dimethyl-4
-Chloroacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1-n-butyl-2,3,9-
Trimethyl-4-chloroacetyl-1, 4, 9,
10-Tetrahydropyrrolo-[3.2-b][1.
5] Benzodiazepine-10-one, 1,9-di-
n-butyl-4-chloroacetyl-1, 4, 9,
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 2-methyl-9-
Propyl-4-chloroacetyl-1, 4, 9, 10
-Tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 1,2,3-trimethyl-4-chloroacetyl-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] Benzodiazepine-10-one, 1,3,9-triethyl-4-bromoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one, 1,3-di-n-butyl-9-ethyl-2-methyl-4-chloroacetyl-1.4.9.10-tetrahydropyrrolo [3.
2-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one,
9-t-・-Butyl-1,2-dimethyl-4-chloroacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-n -Butyl-1,3-dimethyl-4-bromoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, 1-methyl-2-propyl- 4-Chloroacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-isopropyl-1,3
-dimethyl-4-chloroacetyl-1・4・9・
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 9-methyl-4-
Chloracetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1,3-diethyl-9-methyl-
4-(3-chloro-propionyl)-1.4.9.
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 1-methyl-4-
(3-Chlorpropionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo-[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, 2-methyl-9-propyl-4-(2-chloro -propionyl)-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1.
2,3-trimethyl-4-(3-chloro-propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzo-diazepine-10
-one, 1,3-dimethyl-4-(2-chloro-
propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1,2,3-trimethyl-4-
(2-chloro-propionyl)-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1,3-dimethyl-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] Benzodiazepine-10-one, 1
-ethyl-2,3-dimethyl-1,4,9,10-
Tetrahydro-pyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 1,3-diethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one,
1-Methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-
10-one, 1,9-dibutyl-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepine-10-one, 1-isopropyl-
2,9-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 1-n-butyl-2,3,9-
Trimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
10-one, 1,9-di-n-butyl-1,4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one, 2-methyl-9-propyl-1.4.9.10-tetrahydropyrrolo[3.2-b]-[1.5] Benzodiazepine-10-one, 1. 2,3-trimethyl-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] benzodiazepine-10-one,
1,3,9-triethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, 1,3-di-n-butyl-9-ethyl- 2-Methyl-1,4,9,10-tetrahydrolopyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-t--butyl-1,2-dimethyl-1,4・9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, 9-n-butyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3, 2-b] [1.5] Benzodiazepine-10-
on, 1-methyl-2-propyl-1.4.9.
10-tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one, 9-isopropyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 9-methyl-1, 4/9/10
-Tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepin-10-one and 1,3-diethyl-9-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one, preferably 1,3- dimethyl-4-
Pyrrolidinoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one and 1,3-dimethyl-4-
[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-
1, 4, 9, 10-tetrahydropyrrolo [3, 2-
b] [1.5] Benzodiazepine-10-ones and their pharmaceutically acceptable acid addition salts with inorganic and organic acids. Furthermore, the present invention provides R ^1a , R ^2a , R ^3a , R ^4a , R ^5a , R ^6a ,
General formula in which R ^7a , R ^8a and n ^a represent the above
Concerning the method for producing the tricyclic pyrrole of ^a and its acid addition salt with an inorganic acid and an organic acid, the method has the general formula: [In the formula, R ^1a , R ^6a , R ^7a , R ^8a and n ^a represent the above, and X represents a halogen atom] pyrrole (= compound of formula ^b ) is represented by the general formula: and optionally converting the resulting free base into ^an acid addition salt or converting the resulting acid addition salt into a ^free base. The reaction of pyrrole (formula) with amine (formula) is carried out in a manner known per se, preferably in the presence of a proton acceptor. Suitable proton acceptors are, for example, alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or tertiary amines, such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine. It is advantageous to use an excess of the compound () as proton acceptor in order to avoid side reactions.
In this case, the reaction is carried out using, for example, a 2- to 5-fold excess of compound (formula). The reaction is carried out in suitable anhydrous solvents which are preferably inert, such as lower alcohols (for example methanol, ethanol or isopropanol), open-chain or cyclic ethers (for example tetrahydrofuran or especially dioxane), aromatic hydrocarbons (for example benzene or especially toluene), or It is carried out in a chlorinated hydrocarbon (eg methylene chloride). The reaction temperature may be 0-150°C, 50-110°C
temperature and especially the boiling point of the solvent used. Depending on the amine used, reaction times range from a few minutes to several hours. If necessary, the reaction can be accelerated by adding an alkali metal iodide. If highly volatile amines are used, the reaction is preferably carried out at low temperatures or in a closed apparatus. Acid addition salts are prepared by dissolving the free base in a suitable solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform, or a low molecular weight aliphatic alcohol (ethanol or isopropanol), containing the desired acid or subsequently adding it. It can be obtained by Salts are isolated by filtration, reprecipitation, precipitation with a non-solvent for addition salts, or evaporation of the solvent. The resulting salt can be converted to the free base by treatment with an alkali, such as aqueous sodium bicarbonate, and the free base can be converted to the acid addition salt. In this way, a pharmaceutically unacceptable acid addition salt can be converted into a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Alternatively, the compound of general formula ^a has the general formula: The pyrrole (= compound formula ^c ) [wherein R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a represent the above] is expressed by the known general formula ′: [In the formula, n ^a , R ^4a and R ^5a represent the above,
and Z represents a separable group]. The reaction between the compound of the formula and the compound of the formula ' is carried out in a manner known per se. The separable group Z together with the carbonyl group to which it is attached forms a reactive carboxylic acid derivative. Examples of reactive carboxylic acid derivatives include acid halides, esters and anhydrides and mixed anhydrides, such as those obtained from the corresponding acids (Z=OH) and chloroformates or phosphorus oxytrichloride. If Z is a halogen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder (proton acceptor). Examples of suitable proton acceptors include alkali metal carbonates or monocarbonates, such as sodium carbonate or potassium bicarbonate, and tertiary organic amines, such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine. Reaction of compounds of formula with compounds of formula is an excellent method for preparing compounds of formula ^a . The compound of the formula has the general formula: [In the formula, R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a represent the above] pyrrole (= compound of formula ^c ) and the general formula: [In the formula, n ^a represents the above-mentioned compound, X represents a halogen atom, and Z represents a separable group]. The reaction between the pyrrole of the formula and the compound of the formula is carried out in a manner known per se. The separable group Z can be, for example, a halogen atom, in particular a chlorine atom, or a group X-C _o H _2o -CO-O-. If Z is a hagen atom, the reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder (proton acceptor). Examples of suitable proton acceptors include alkali metal carbonates or monocarbonates, such as sodium carbonate or potassium bicarbonate, and tertiary organic amines, such as pyridine, triethylamine or ethyldiisopropylamine. The reaction is preferably carried out in an inert, anhydrous solvent.
Mention may be made, for example, of chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or chloroform, open-chain or cyclic ethers such as diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran or especially dioxane, or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene. The reaction temperature, which depends on the nature of the separable group, proton acceptor, reaction components and solvent, is generally between 20 and
150°C, especially 50-110°C, for example the boiling point of the solvent used. Reaction times vary from 20 minutes to 60 hours. Compounds of formula can be obtained in a variety of ways. Compounds of the formula in which R ^1a represents an alkyl group can be obtained in a manner known per se by alkylation of compounds of the corresponding formula in which R ^1a represents a hydrogen atom. A suitable base, such as sodium hydride, sodium amide or potassium tert-butanolate, is used for the deprotonation of compounds of the formula in which R ^1a is a hydrogen atom. Deprotonation is carried out in an inert, anhydrous, optionally polar solvent, such as dimethyl sulfoxide or dioxane. Subsequent alkylation, for example with a dialkyl sulfate, eg dimethyl sulfate, or an alkyl halide, eg butyl iodide, gives the desired product of the formula in which R ^1a represents an alkyl group. Products of the formula in which R ^1a represents a hydrogen atom and
The product of the formula where R ^1a represents an alkyl group is of the formula: [In the formula, R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a represent the above, and Z' represents a suitable separable group]
It can also be obtained by ring closure of the compound. A suitable separable group Z' together with the carbonyl group attached thereto forms a reactive carboxylic acid derivative. Suitable separable groups Z' are, for example, alkoxy, amino or hydroxyl groups. The ring closure is carried out in a manner known per se depending on the nature of the separable group: for example if Z' is an amino group, the ring closure is carried out in an inert, preferably polar organic solvent, such as a lower alcohol, for example ethanol. Carry out in the presence or without a solvent, where appropriate in the presence of an acid, such as a hydrohalic acid, or in the presence of a base, such as an alkali metal alcoholate, at a temperature of 0 to 200°C, preferably at the boiling point of the solvent used. do. When Z' is an alkoxy group, the ring closure of the compound of the formula is carried out at a temperature of 0 to 200°C, preferably 20 to 160°C, in the presence of an inert solvent or without a solvent and, if suitable, at a basic temperature. , or preferably in the presence of an acidic catalyst. Reaction time is 15 minutes to 6 hours. Examples of possible solvents are alcohols, such as ethanol, isopropanol or glycols; ethers, such as dioxane or diphenyl ether; aromatic hydrocarbons, such as toluene, xylene or O-dichlorobenzene; and dimethyl sulfoxide. Catalysts include basic catalysts, such as alkali metal alkanolates, such as sodium ethylate or potassium t-butanolate, or preferably sodium hydride; or acidic catalysts, such as organic or inorganic acids, such as acetic acid,
Chloroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, O-chlorobenzoic acid, p-toluic acid, nicotinic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, hydrochloric acid, benzoic acid or potassium bisulfate, but preferably phosphoric acid; Optionally, several moles of acidic catalyst are used per mole of starting compound. When Z' is a hydroxyl group, the ring closure of the compound of formula is carried out, for example in a polar solvent, preferably under acidic contact and preferably in the presence of a condensing agent, for example cyclohexylcarbodiimide, or with the water formed during the reaction. , with continuous removal of water by azeotropic entrainment, for example using a water separator. The reaction is preferably carried out at a temperature of 50 to 200°C, in particular 100 to 160°C. Compounds of formula are prepared by reacting O-halogenonitrobenzene of formula with pyrrole of formula, subsequently reducing the nitro group to an amino group, and optionally subsequently converting Y to a suitable group.

【式】に変換し、かつ／または所望により引続きアルキル基R^1aを導入する
ことにより得られる：〔式中Halはハロゲン原子、特にフツ素または塩
素原子を表わし、ＹはObtained by converting to [Formula] and/or optionally subsequently introducing an alkyl group R ^1a : [In the formula, Hal represents a halogen atom, especially a fluorine or chlorine atom, and Y is

【式】基または[Formula] group or

【式】基の先駆物質を表わし、かつR^6a、 R^7aおよびR^8aは前記のものを表わす〕。[Formula] represents a precursor of the group, and R ^6a , R ^7a and R ^8a are as defined above].

【式】基の先駆物質（＝Ｙ）とは当業者に周知の好適な工程（例えば加水分解、アルコー
リシス、酸性化、鹸化等）によつて[Formula] The precursor of the group (=Y) is prepared by a suitable process (e.g. hydrolysis, alcoholysis, acidification, saponification, etc.) well known to those skilled in the art.

【式】基に変えることのできる置換基と理解される。優
れた先駆物質Ｙはニトリル基（−CN）およびカ
ルボキシレート基（−COO）であり、これら
は加水分解、アルコーリシスまたは酸性化により
アミド基、エステル基またはカルボン酸基に変え
ることができる。Ｏ−ハロゲノニトロベンゼン（式）とピロー
ル（式）の反応は自体公知の方法で、有利に脱
プロトン化剤、例えば水素化ナトリウム、炭酸カ
リウムまたは第３アミンを添加してジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまた
はＮ−メチルピロリドンのような溶剤中で、かつ
式のHalの性質により、かつ使用される脱プロ
トン化剤の性質によつて温度０〜150℃で実施す
る。場合により引続き行なわれるアルキル化は式
の化合物に関して記載された方法で実施する。一般式のピロールは公知であるか、または公
知方法と同様にして製造することができる〔リム
（Mu−Lim）、クライン（Robert S.Klein）、
フオツクス（Jack J.Fox）共著、“Tetrahedron
Letters”第21巻、1013頁（1980年）およびリム、
クライン、フオツクス共著、“J.Org.Chem.”、第
44巻、3826頁（1979年）〕。一般式の３環式ピロール、その式^a、^bお
よび^cの実施形およびその酸付加塩はこれらの
物質を商業的に有用なものとする有用な性質を有
している。 R²が基−CO−C_oH_2o−R³であり、かつR³が基
−Ｎ（R⁴）R⁵であり、かつR¹、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、
R⁸およびｎが前記のものを表わす、一般式の
３環式ピロールおよび一般式^aのピロールおよ
びこれらの酸付加塩は薬理学的に活性な本発明に
よる化合物であり、混血動物の胃および腸に対し
て卓越した保護的作用によつて特性づけられる。
特にこれらの化合物は胃および腸の潰瘍の形式を
抑制する。更にこれらの化合物は低い毒性および有意な副
作用の無いことにより有利な治療範囲を有してい
る。更に該化合物は、例えばカルバコールによつ
て誘発された唾液分泌の僅かな抑制で検出するこ
とのできる僅かなコリン抑制作用を有するにすぎ
ない。 R²が水素原子または基−CO−C_oH_2o−R³を表
わし、かつR²がハロゲン原子である一般式の、
本発明による３環式ピロールおよび一般式^bお
よび^cのピロールは薬理学的に活性な化合物を
製造するための有用な中間生成物である。薬理学的に活性な３環式ピロールおよびこれら
の薬理学的に認容性の酸付加塩の優れた作用はこ
れらを医学および獣医学での使用を可能にし、胃
および腸の疾病に基づく病気の治療および予防に
使用される。胃および動物で例えば急性および慢
性の胃潰瘍および十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多
刺激および薬により惹き起される胃病が治療され
る。したがつて前記の病気を患らう哺乳動物を治療
するための方法が得られる。該方法は治療上有効
な、かつ薬理学的に許容される量で前記の薬理学
的に活性な化合物の１種以上を病気の哺乳動物に
適用することより成る。本発明による薬理学的に有利な化合物は前記の
疾病の治療に使用される。更に薬理学的に活性な
化合物は前記の病気の治療に使用される医薬の製
造に使用される。本発明は更にR^1a、R^2a、R^3a、R^4a、R^5a、R^6a、
R^7a、R^8aおよびn^aが前記のものを表わす一般式
^ａの３環式ピロールおよび／またはその薬理学的
に認容性の無機酸および有機酸との酸付加塩を含
有する医薬に関する。この医薬は自体公知の方法により製造される。
医薬として本発明による薬理学的に活性な化合物
（活性化合物）はそのままでまたは有利には好適
な製薬上の賦形剤と組合せて錠剤、糖衣錠、カプ
セル、坐薬、エマルジヨン、懸濁液または溶液の
形状で使用される。可能な賦形剤は例えば溶剤、
身体による医薬の吸収を促進するための剤、処方
助剤、甘味料、香味改良剤、着色剤または防腐剤
である。製薬処方が本発明による化合物に加えて
製薬学的賦形剤を含んでいる場合にはこの混合物
の活性化合物含量は混合物全体の１〜95、有利に
10〜85重量％である。人間に対する医薬では経口
投与用の１日の用量は一般に体重１Kgにつき約
0.3〜150、有利に1.5〜7.5、特に３〜15mgである。本発明による薬理学的に活性な化合物および／
またはその酸付加塩を前記の病気の治療で使用す
る場合には製薬処方は他の医薬の群類、例えば制
酸剤、例えば水酸化アルミニウムまたはアルミン
酸マグネシウム；鎮痛剤、例えばベンゾジアゼピ
ン、例えばジアゼパム；鎮痙剤、例えばビエタミ
ベリンまたはカミロフイン；コリン抑制剤、例え
ばオキシフエンシクリミンまたはフエンカルバミ
ド；および局所麻酔薬、例えばテトラカインまた
はプロカイン；および場合により酵素、ビタミ
ン、アミノ酸等から薬理学的に活性な成分１種以
上を含んでいてもよい。活性化合物は例えば次のようにして処方するこ
とができる： (a) 活性化合物20mgを含有する錠剤１・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−
ピペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン10Kg、ラクトース
45Kg、とうもろこしでんぷん31Kgおよびポリビ
ニルピロリドン３Kgを水約20で湿らせ、かつ
混合物を1.25mmメツシユの篩を介して顆粒にす
る。この顆粒を流動床乾燥器中で乾かして、相
対湿気含量50〜60％にし、次いでナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース８Kg、タルク２Kgお
よびステアリン酸マグネシウム１Kgを加える。
顆粒を圧縮して重さ200mgおよび直径８mmの錠
剤にする。 (b) 活性化合物含量15mgを有するカプセル１・３−ジメチル−４−〔（ピロリジノ）−ア
セチル〕−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン150ｇ、微晶質セルロース845ｇお
よび無定形珪酸１ｇを微粉にし、かつ十分に混
合し、かつサイズ４の硬質ゼラチンカプセルに
混合物を充填する。薬理学的に活性な３環式ピールにより示され
る胃に対する優れた保護作用をいわゆるシエ
イ・ラツト（Shay rat）をモデルとして使用
する試験によつて示す。本発明による化合物が
公知の市販生成物カルベンオキソロンよりも明
白に優れた、胃に対する保護作用および治療範
囲を有することが判明する。この試験で調べられる物質に関する特性を表に
挙げるが、その際該物質は所定の番号によつて記
す。化合物名１カルベンオキソロン２１・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−
ピペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−
テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン３１・３−ジメチル−４−ピペリジノアセチル
−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン４１・３−ジメチル−４−ピロリジノアセチル
−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン５４−ジエチルアミノアセチル−１・３−ジメ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン６１・３−ジメチル−４−ジメチルアミノアセ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン７１・３−ジメチル−４−ジ−ｎ−プロピルア
ミノアセチル−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン８４−エチルアミノアセチル−１・３−ジメチ
ル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン９１・３−ジメチル−４−（３−ピロリジノ−
プロピオニル）−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン 10 １・３−ジメチル−４−（３−ジメチルアミ
ノ−プロピオニル）−１・４・９・10−テトラ
ヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オンラツトにおいて幽門結紮およびアセチルサリチ
ル酸10mg／Kgによつて誘発された胃潰瘍の形成お
よびラツトにおける胃液分泌の抑制に対する本発
明における化合物の作用を次表に示す。[Formula] is understood to be a substituent which can be converted into a group. Good precursors Y are nitrile groups (-CN) and carboxylate groups (-COO), which can be converted into amide, ester or carboxylic acid groups by hydrolysis, alcoholysis or acidification. The reaction of O-halogenonitrobenzene (formula) with pyrrole (formula) is carried out in a manner known per se, preferably with the addition of a deprotonating agent, such as sodium hydride, potassium carbonate or a tertiary amine, in dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran or It is carried out in a solvent such as N-methylpyrrolidone and at a temperature of 0 DEG to 150 DEG C., depending on the nature of Hal in the formula and on the nature of the deprotonating agent used. The optional subsequent alkylation is carried out in the manner described for compounds of formula. Pyrrole of the general formula is known or can be prepared analogously to known methods [Mu-Lim, Robert S. Klein,
Co-authored by Jack J. Fox, “Tetrahedron
Letters” vol. 21, p. 1013 (1980) and Lim,
Klein and Foxx, “J.Org.Chem.”, Vol.
Volume 44, page 3826 (1979)]. Tricyclic pyrroles of the general formula, their embodiments of formulas ^a , ^b , and ^c, and their acid addition salts possess useful properties that make these materials commercially useful. R ² is a group -CO-C _o H _2o -R ³ , and R ³ is a group -N(R ⁴ )R ⁵ , and R ¹ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ ,
Tricyclic pyrroles of the general formula and pyrroles of the general formula ^a and their acid addition salts, in which R ⁸ and n are as defined above, are pharmacologically active compounds according to the invention and are characterized by an outstanding protective effect against
In particular, these compounds inhibit forms of stomach and intestinal ulcers. Furthermore, these compounds have an advantageous therapeutic spectrum due to low toxicity and absence of significant side effects. Furthermore, the compounds have only a slight cholinergic inhibitory effect, which can be detected, for example, by a slight inhibition of salivary secretion induced by carbachol. A general formula in which R ² represents a hydrogen atom or a group -CO-C _o H _2o -R ³ and R ² is a halogen atom,
The tricyclic pyrroles according to the invention and the pyrroles of the general formulas ^b and ^c are useful intermediates for the preparation of pharmacologically active compounds. The excellent action of pharmacologically active tricyclic pyrroles and their pharmacologically acceptable acid addition salts allows them to be used in medicine and veterinary medicine, in the treatment of diseases based on gastric and intestinal diseases. Used for treatment and prevention. In the stomach and in animals, for example acute and chronic gastric and duodenal ulcers, gastritis, gastric hyperacidity and drug-induced gastric diseases are treated. A method is thus provided for treating mammals suffering from the above-mentioned diseases. The method comprises applying to the diseased mammal one or more of the aforementioned pharmacologically active compounds in a therapeutically effective and pharmacologically acceptable amount. The pharmacologically advantageous compounds according to the invention are used in the treatment of the above-mentioned diseases. Furthermore, the pharmacologically active compounds are used for the preparation of medicaments used in the treatment of the above-mentioned diseases. The present invention further provides R ^1a , R ^2a , R ^3a , R ^4a , R ^5a , R ^6a ,
General formula in which R ^7a , R ^8a and n ^a represent the above
The present invention relates to a medicament containing the tricyclic pyrrole of ^a and/or its acid addition salt with a pharmacologically acceptable inorganic acid and an organic acid. This medicine is manufactured by a method known per se.
As a medicament, the pharmacologically active compounds (active compounds) according to the invention can be used as such or advantageously in combination with suitable pharmaceutical excipients in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions. used in shapes. Possible excipients are e.g. solvents,
Agents to facilitate absorption of the drug by the body, formulation aids, sweeteners, flavor improvers, colorants or preservatives. If the pharmaceutical formulation contains, in addition to the compounds according to the invention, pharmaceutical excipients, the active compound content of this mixture is preferably between 1 and 95% of the total mixture.
10-85% by weight. For human medicine, the daily dose for oral administration is generally approximately
0.3 to 150, preferably 1.5 to 7.5, especially 3 to 15 mg. Pharmacologically active compounds according to the invention and/or
or its acid addition salts, when used in the treatment of the above-mentioned diseases, the pharmaceutical formulation may include other drug classes, such as antacids, such as aluminum hydroxide or magnesium aluminate; analgesics, such as benzodiazepines, such as diazepam; antispasmodics, such as vietamiverine or camilofin; cholinergic agents, such as oxyphencyclimine or phenecarbamide; and local anesthetics, such as tetracaine or procaine; and optionally one pharmacologically active ingredient from enzymes, vitamins, amino acids, etc. It may include the above. The active compound can be formulated, for example, as follows: (a) Tablets containing 20 mg of active compound 1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-
piperazinyl)-acetyl]-1, 4, 9, 10-
Tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one 10Kg, lactose
45 Kg of corn starch, 31 Kg of corn starch and 3 Kg of polyvinylpyrrolidone are moistened with about 20 Kg of water and the mixture is granulated through a 1.25 mm mesh sieve. The granules are dried in a fluid bed dryer to a relative moisture content of 50-60% and then 8 Kg of sodium carboxymethyl cellulose, 2 Kg of talc and 1 Kg of magnesium stearate are added.
The granules are compressed into tablets weighing 200 mg and having a diameter of 8 mm. (b) Capsules with an active compound content of 15 mg 1,3-dimethyl-4-[(pyrrolidino)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine 150 g of -10-one, 845 g of microcrystalline cellulose and 1 g of amorphous silicic acid are pulverized and mixed thoroughly and the mixture is filled into size 4 hard gelatin capsules. The excellent protective effect on the stomach exhibited by the pharmacologically active tricyclic peel is demonstrated by tests using the so-called Shay rat as a model. It turns out that the compounds according to the invention have a protective effect on the stomach and a therapeutic range that is clearly superior to the known commercial product carbene oxolone. The properties of the substances examined in this test are listed in the table, where the substances are designated by a designated number. Compound name 1 Carbenoxolone 2 1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-
piperazinyl)-acetyl]-1, 4, 9, 10-
Tetrahydro-pyrrolo[3・2-b]-[1・
5] Benzodiazepine-10-one 3 1,3-dimethyl-4-piperidinoacetyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]Benzodiazepine-10
-one 4 1,3-dimethyl-4-pyrrolidinoacetyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 5 4-diethylaminoacetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 6 1,3-dimethyl-4-dimethylaminoacetyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 7 1,3-dimethyl-4-di-n-propylaminoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one8 4-ethyl Aminoacetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one9 1,3-dimethyl-4-(3-pyrrolidino-
propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one10 1,3-dimethyl-4-(3-dimethylamino-propionyl)-1. 4.9.10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepine-10-on Formation of gastric ulcer induced by pyloric ligation and acetylsalicylic acid 10 mg/Kg in rats and gastric juice secretion in rats. The effect of the compounds according to the invention on inhibition is shown in the following table.

【表】【table】

【表】化合物１の場合にED₅₀を尚測定することがで
きるが、用量／作用曲線はきわめて著しく平らに
なり、そのために抗潰瘍作用に実質的な増加が
300mg／Kgにおいても達成されないことは特に強
調すべきである。対照的に本発明による化合物の
作用は厳密に用量に依存する。99％（30mg／Kg）
までの抑制効果を達成することができる。抗潰瘍形成作用はいわゆるシエイ・ラツトを方
法により試験した：24時間断食させたラツト
（雌、180〜200ｇ、高格子上のかご１個当り４匹）
に幽門結紮（ジエチルエーテル麻砕下に）により
潰瘍誘発させ、かつアセチルサリチル酸100mg／
10ml／Kgを経口投与した。試験すべき物質は幽門
結紮の１時間前に経口投与する（10ml／Kg）。傷
をミシエル鋏子を用いて閉鎖する。その４時間後
に動物をエーテル麻砕下に環椎骨脱臼により殺
し、かつ胃を取出す。胃を縦方向に開き、かつ分
泌された胃液の量（容量）を測定した後コルクの
タイルに固定し、存在する潰瘍の数と寸法（＝直
径）を10倍拡大立体顕微鏡で測定する。重度（次
の評価基準による）と潰瘍の数との積を各潰瘍イ
ンデクスとして使用する。基準０潰瘍なし１潰瘍直径 0.1〜1.4mm ２ 1.5〜2.4mm ３ 2.5〜3.4mm ４ 3.5〜4.4mm ５ 4.5〜5.4mm ６＞5.5mm 対照グループの平均潰瘍インデクス（＝100％）
と比べた際の各処理グループの平均潰瘍インデク
スにおける低下を抗潰瘍形成効果の基準として用
いる。ED₅₀は平均潰瘍インデクスを50％低下さ
せる用量を指す。毒性の測定毒性試験を雌のNMRIのマウス（体重＝23〜
30ｇ）で実施する。動物（用量当り５匹）は自由
に飼料と水を受ける。種々の用量の試験物質を静
脈内投与する（注入時間：１分）。観察時間は７
日間である。LD₅₀（動物の50％が死ぬ用量）を線
形回帰を用いて測定する。次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明
はこれに限定されるものではない。「m.p.」は融
点を表わし、かつ「Ｄ」は分解温度を示す。“エ
ーテル”はジエチルエーテルと理解すべきであ
る。例１３−アミノ−１・４・５−トリメチル−トリメ
チル−1H−ピロール−２−カルボン酸エチルクロロホルム200ml中の１−メチル−２−オキ
ソブチロ亜硝酸塩23.2ｇ、サルコシンエチルエス
テル27.9ｇ（0.239モル）およびｐ−トルエンス
ルホン酸0.2ｇの溶液を水分離器を用いて凝縮器
内に水がもう分離されなくなるまで２時間沸騰さ
せる。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液20mlおよび水20mlで洗う。硫酸ナトリウム
上で乾燥後混合物を回転蒸発器で濃縮し、かつ残
留する油状物を無水エタノール100mlに２度吸収
させ、次いで溶剤を回転蒸発器で真空中で溜去す
る。1N−ナトリウムエチラート／エタノール溶
液300mlを残留する油状物上に注ぎ、かつ混合物
を２時間還流加熱する。溶剤を真空中でストリツ
ピングした後、固体残渣に氷水200mlを加え、か
つ混合物を塩化メチレンで数度抽出する。溶剤を
ストリツピングすると、固体残渣が残り、かつジ
イソプロピルエーテルから再結晶させる。収率：
14.3ｇ、m.p.63〜64℃（エタノール）。例２３−アミノ−１・４・５−トリメチル−1H−
ピロール−２−カルボン酸カリウム３−アミノ−１・４・５−トリメチル−1H−
ピロール−２−カルボン酸エチル36.6ｇ（0.187
モル）および水酸化カリウム11.4（0.213モル）を
メタノール200ml中に溶かし、かつ溶液を４時間
還流加熱する。得られる溶液を濃縮乾固し、かつ
精製せずに次の反応に使用する。例３１・４・５−トリメチル−３−〔（２−ニトロフ
エニル）−アミノ〕−1H−ピロール−２−カル
ボン酸カリウム１−クロル−２−ニトロベンゼン38ｇ、３−ア
ミノ−１・４・５−トリメチル−1H−ピロール
−２−カルボン酸カリウム（例２からの粗生成
物）38.8ｇおよび粉砕した炭酸カリウム（粒度：
0.07mm）を内部温度140℃で窒素下に１−メチル
−２−ピロリドン120ml中で撹拌する。12時間後
更に１−クロル−２−ニトロベンゼン3.3ｇを添
加する。後処理のために、混合物を熱時に濾過
し、かつ濾過器上の残分を熱い（100℃）１−メ
チル−２−ピロリドン各10mlで３度洗う。合した
濾液を精製せずに更に処理する。例４３−〔（２−アミノフエニル）−アミノ〕−１・
４・５−トリメチル−1H−ピロール−２−カ
ルボン酸例３で得られる１・４・５−トリメチル−３−
〔（２−ニトロフエニル）−アミノ〕−1H−ピロー
ル−２−カルボン酸カリウム61ｇ（0.19モル）の
溶液を循環水素化装置中で濃塩化水素酸でPH２に
調節し、およびパラジウム／カーボン（10％）
0.5ｇを加える。内部温度が40℃に達した時に水
素化が開始する。水素を内部温度が約100℃に保
持されるように測定する。水素の吸収に急激な落
込みが認められたら、溶液を冷却させ、かつ窒素
下に濾過し、かつ濾過器上の残分を１−メチル−
２−ピロリドン各５mlで６度洗う。合した濾液を
回転蒸発器で濃縮して容量を半分にする。引続き
得られる溶液を精製せずに例５で処理する。例５１・２・３−トリメチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕−〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン濃塩化水素酸15mlを例４で得られた、３−〔（２
−アミノフエニル）−アミノ〕−１・４・５−トリ
メチル−1H−ピロール−２−カルボン酸49.2ｇ
（0.19モル）を含む溶液に加え、かつ混合物を内
部温度140℃で12時間加熱する。加熱の間形成さ
れる水を連続的に溜去する。混合物の後処理のた
めに出きる限り多量の溶剤を水ポンプによる真空
下で回転蒸発器で溜去する。残分を水100mlに吸
収させ、かつ混合物を80℃で濃塩化水素酸でPH２
に調節する。混合物を撹拌しながら０℃に冷却す
る。形成される沈澱物を濾別する。濾液を酢酸エ
チル各50mlで３度抽出する。合した濾液を硫酸ナ
トリウムで乾かし、かつ濃縮し、かつ残分を再び
水50ml中に吸収させ、かつ混合物を80℃で濃塩化
水素酸でPH２に調節する。混合物を氷浴中で０℃
に冷却された後濾過する。合した、濾過器上の残
分を水で洗い、かつ酢酸エチルから再結晶させ
る。例６４−クロルアセチル−１・２・３−トリメチル
−１・４・９・10−テトラヒドロ−ヒロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オントルエン10ml中の塩化クロルアセチル21ｇの溶
液を１・２・３−トリメチル−１・４・９・10−
テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン31ｇ、無水炭酸カリウ
ム６ｇ、ジオキサン40mlおよびトルエン20mlに70
〜80℃で30分間で添加し、かつ混合物をこの温度
で更に２時間撹拌する。混合物を濃縮乾固し、残
分をクロロホルム各25mlで３度沸騰させ、かつ濾
液を濃縮乾固する。表題化合物3.6ｇが得られる。例７１・２・３−トリメチル−４−〔（４−メチル−
１−ピペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・
10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・
５〕ベンゾジアゼピン−10−オン４−クロルアセチル−１・２・３−トリメチル
−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン289
mg、Ｎ−メチルピペラジン200mgおよび無水ジオ
キサン10mlを70〜80℃で2.5時間加熱する。飽和
重炭酸ナトリウム水溶液10mlを添加し、かつ混合
物を酢酸エチルで数度抽出する。合した抽出物を
硫酸ナトリウム上で乾かし、かつ真空中で濃縮す
る。得られる油状物を少量のジオキサン／アセト
ニトリル中に吸収させ、かつ結晶させる。例８３−アミノ−１・４・５−トリメチル−1H−
ピロール−２−カルボニトリルトリエチルアミン10.3ml（0.74モル）、３−シ
アノブタン−２−オン7.2ｇ（0.74モル）および
ｐ−トルエンスルホン酸0.5ｇを連続的にクロロ
ホルム70ml中のＮ−メチルアミノアセトニトリル
7.8ｇ（0.74モル）の懸濁液に添加し、かつ混合
物を水分離器を用いて５時間沸騰させる。冷却し
た後混合物を水各10mlで２度洗い、かつ硫酸ナト
リウム上で乾かし、かつ溶剤を真空中でストリツ
ピングする。全クロロホルムを除去するために残
分を無水エタノール各100ml中に２度吸収させ、
かつ混合物を真空中で濃縮する。得られる油状物
を1N−ナトリウムエチレート／エタノール100ml
中で２時間加熱（浴温50℃）し、若干量のエタノ
ールを除去し、かつ混合物を水100ml中に吸収さ
せ、かつ塩化メチレンで数度抽出する。硫酸ナト
リウム上で乾かし、かつ回転蒸発器で濃縮の後抽
出物は固体の残分を与え、これをジイソプロピル
エーテルから再結晶させる。例９３−アミノ−１・５−ジメチル−1H−ピロー
ル−２−カルボン酸エチル例１と同様にして２−オキソブチロニトリル
8.3ｇ（0.1モル）およびサルコシンエチルエステ
ル11.7ｇ（0.1モル）から表題化合物5.5ｇが得ら
れる。例 10 １・５−ジメチル−３−（２−ニトロフエニル）
−アミノ−1H−ピロール−２−カルボン酸エ
チル市販の80％−水素ナトリウム（パラフイン中）
6.0ｇ（0.2モル）を無水ジメチルホルムアミド
200ml中の３−アミノ−１・５−ジメチル−1H−
ピロール−２−カルボン酸エチル18.2ｇ（0.1モ
ル）の溶液に不活性ガス雰囲気下（Ｎ）で０℃で
添加する。１時間後ガスの発生が沈静した。２−
フルオルニトロベンゼン28ｇ（0.2モル）を30分
間で少量ずつ添加する。３時間後混合物を室温に
させ、かつ氷100ｇ上に注ぎ、かつ酢酸エチルで
数度抽出する。合した抽出物を水で洗い、かつ硫
酸ナトリウム上で乾かし、かつ溶剤を真空中でス
トリツリングする。得られる黄橙色の油状物は短
時間後に完全に晶出する。収率：22.5ｇ。例 11 ３−（２−アミノフエニル）−アミノ−１・５−
ジメチル−1H−ピロール−２−カルボボン酸
エチルパラジウム／カーボン接触量を酢酸エチル50ml
中の１・５−ジメチル−３−（２−ニトロフエニ
ル）−アミノ−1H−ピロール−２−カルボン酸エ
チル3.0ｇ（0.01モル）の溶液に添加し、かつ混
合物を循環水素化装置中で僅かに高めた圧力下、
室温で理論的量の水素が吸収されるまで水素化す
る。触媒を濾別した後濾液を真空中で濃縮し、か
つ結晶質残分を少量のイソプロパノールから再結
晶させる。収量：2.1ｇ。例 12 １・２−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロ−ピロール〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベン
ゾジアゼピン−10−オン無水エタノール40ml中のナトリウム0.25ｇ
（0.011モル）の溶液中の３−（２−アミノフエニ
ル）−アミノ−１・５−ジメチル−1H−ピロール
−２−カルボン酸エチル2.37ｇ（0.01モル）を２
時間還流下に沸騰させる。混合物が冷却した後慎
重に酢酸で中和し、溶剤を真空中でストリツピン
グし、かつ黄色の残分をジオキサンから再結晶さ
せる。収量：1.9ｇ。例 13 ４−クロルアセチル−１・２−ジメチル−１・
４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例６と同様にして１・２−ジメチル−１・４・
９・10−テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン2.3ｇ
（0.01モル）および塩化クロルアセチル1.6ml
（0.02モル）から、その中性のシリカゲル（塩化
メチレン）上で精製の後表題化合物1.5ｇが得ら
れる。例 14 １・２−ジメチル−４−〔（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−アセチル〕−１・４・９・10−
テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン無水ジオキサン10ml中の４−クロルアセチル−
１・２−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒド
ロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジア
ゼピン−10−オン303mg（0.001モル）およびＮ−
メチルピペラジン200mg（0.002モル）の溶液を２
時間還流下に沸騰させる。飽和炭重酸ナトリウム
水溶液20mlを添加し、かつ混合物を酢酸エチルで
数度抽出する。合した抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾かし、かつ真空中で濃縮する。得られる油状
物を中性のシリカゲル（塩化メチレン／メタノー
ル）上でクロマトグラフイーする。収量：280mg。例 15 １・２−ジメチル−４−ピペリジノアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例14と同様にして４−クロルアセチル−１・２
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン606mg（0.002モル）およびピペリジン
340mgから表題化合物420mgが得られる。例 16 ４−ジメチルアミノ−１・２−ジメチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例14と同様にして４−クロルアセチル−１・２
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピ
ロロ−〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン606mg（0.002モル）および飽和アルコ
ール性ジメチルアミン溶液２mlから表題化合物
350mgが得られる。例 17 １・２・９−トリメチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕
ベンゾジアゼピン−10−オン 80％−水素化ナトリウム（パラフイン中）0.33
ｇ（0.011モル）を無水ジメチルスルホキシド20
mlおよびテトラヒドロフラン20ml中の１・２−ジ
メチル−１・４・９・10−テトラヒドロ−ピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン2.3ｇ（0.01モル）の冷溶液（５℃）に不活
性ガス雰囲気（N₂）下に添加する。混合物を30
分間撹拌し、かつ室温にした（30分）。次いで再
び50℃に冷却し、かつ無水テトラヒドロフラン５
ml中に溶かしたヨウ化メチル1.4ｇ（0.01モル）
を少量ずつ添加する。混合物を２時間35℃で撹拌
した後氷水50mlを添加し、かつ混合物を酢酸エチ
ルで数度抽出する。合した抽出物を真空中で濃縮
し、かつ残分を中性のシリカゲル（塩化メチレ
ン／メタノール）上でクロマトグラフイーする。
収量：1.7ｇ。例 18 １・２・９−トリメチル−４−〔（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−アセチル〕−１・４・
９・10−テトラヒドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例14と同様にして４−クロルアセチル−１・
２・９−トリメチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロ−ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン（例６と同様にして製造され
る）317mg（0.001モル）およびＮ−メチルピペラ
ジン200mg（0.002モル）から表題化合物270mgが
得られる。例 19 ３−アミノ−１・４−ジメチル−1H−ピロー
ル−２−カルボン酸エチル 80％−水素化ナトリウム300mgを撹拌しつつ20
℃で無水ジメチルホルムアミド50ml中のＮ−（２
−シアノ−１−プロペニル）−サルコシンエチル
エステル（メタクリロニトリルと臭素と反応さ
せ、引続きサルコシンエチルエステルと反応させ
ることにより得られる）9.1ｇの溶液に添加する。
反応混合物を30℃に加熱の後発熱反応が開始し
（温度は45℃に上昇）、これは30分後に終了する。
得られる表題化合物（沸点：70℃、1.3Pa）の溶
液は精製せずに引続き処理する。例 20 １・４−ジメチル−３−（２−ニトロフエニル）
−アミノ−1H−ピロール−２−カルボン酸エ
チル例19で得られる、ジメチルホルムアミド中の３
−アミノ−１・４−ジメチル−1H−ピロール−
２−カルボン酸エチルの溶液を０℃に冷却し、か
つ80％−水素化ナトリウム3.0ｇと２−フルオル
ニトロベンゼン14.1ｇを撹拌しながら添加する。
氷浴を取除いた後温度が40℃に上昇し、かつ同時
にガスの発生を認めることができる、ガスの発生
は３時間後に沈静する。混合物を一夜にわたり撹
拌し、０℃に冷却し、かつ氷100ｇおよび水100ml
を添加する。形成される沈澱物を濾取し、かつ冷
（０℃）メタノールで十分に洗う。m.p.114℃（エ
タノールから）の表題化合物13.5ｇ（87％）が得
られる。例 21 １・４−ジメチル−３−（２−ニトロフエニル）
−アミノ−1H−ピロール−２−カルボン酸メ
チル例20と同様にして３−アミノ−１・４−ジメチ
ル−1H−ピロール−２−カルボン酸メチルと２
−クロルニトロベンゼンからm.p.110〜113℃（イ
ソプロパノールから）の表題化合物が得られる。例 22 ３−（２−アミノフエニル）−アミノ−１・４−
ジメチル−1H−ピール−２−カルボン酸エチ
ルエタノール中のラーン−ニツケルの懸濁液をエ
タノール２中の１・４−ジメチル−３−（２−
ニトロフエニル）−アミノ−1H−ピロール−２−
カルボン酸エチル80ｇおよびヒドラジンヒドレー
ト30mlの温溶液（50℃）に温度が70℃を越えない
ような割合で添加する。ラーン−ニツケル添加45
分後窒素の発生はもはや認められない。ラーン−
ニツケルを熱時に濾別し、かつエタノールで洗浄
する。濾液の濃縮後m.p.90℃（イソプロパノール
から）の表題化合物58ｇ（82％）が得られる。例 23 １・３−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン３−（２−アミノフエニル）−アミノ−１・４−
ジメチル−1H−ピロール−２−カルボン酸エチ
ル10ｇおよび85％−リン酸30mlをフラスコ内で十
分に混合し、かつ水ポンプによる真空下に90℃に
加熱する。15分後混合物を冷却させる。氷50ｇお
よび水100mlを添加し、かつ形成される黄色沈澱
物を濾取する。m.p.184℃（イソプロパノールか
ら）の表題化合物8.1ｇ（98％）が得られる。例 24 ４−クロルアセチル−１・３−ジメチル−１・
４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−
ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オンジオキサン20ml中の塩化クロルアセチル1.47ｇ
の溶液を１・３−ジメチル−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベン
ゾジアゼピン−10−オン1.9ｇ、粉末化無水炭酸
カリウム5.5ｇおよびジオキサン50mlに50℃で30
分間で撹拌しながら少量ずつ添加する。混合物を
数時間撹拌し、沈澱物を濾別し、かつ濾液を濃縮
乾固する。m.p.267〜269℃（アセトニトリルか
ら）の表題化合物1.75ｇ（69％）が得られる。例 25 １・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オン無水ジオキサン50ml中の４−クロルアセチル−
１・３−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒド
ロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン1.75ｇおよびＮ−メチル−ピペラ
ジン1.15ｇの溶液を撹拌しながら50℃で５時間加
熱する。混合物が冷却した後、形成される沈澱物
を濾別する。濾液を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液50mlを添加し、かつ混合物を酢酸エチルで
数度抽出する。合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾かし、か
つ濃縮する。m.p.205〜207℃（酢酸エチルから）
の表題化合物1.5ｇが得られる。ジヒドロクロリ
ドのm.p.：212℃（D.、水から）。ヘミフマレート
のm.p.：173℃（エタノールから）。例 26 １・３−ジメチル−４−ピペリジノアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンおよびピペリジンからm.p.198℃（イソ
プロパノールから）の表題化合物が得られる。例 27 １・３−ジメチル−４−ピロリジノアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンとピロリジンからm.p.209〜212℃（イソ
プロパノールから）の表題化合物が得られる。ヒ
ドロクロリドのm.p.：218〜220℃（イソプロパノ
ールから）。例 28 １・３−ジメチル−４−〔Ｎ−（２−ジメチルア
ミノエチル）−アミノ〕−アセチル−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンおよびＮ・Ｎ−ジメチル−エチレンジア
ミンからm.p.176〜180℃（アセトニトリル）から
の表題化合物が得られる。例 29 １・３−ジメチル−４−モルホリノアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンおよびモルホリンからm.p.208〜210℃
（エタノールから）の表題化合物が得られる。例 30 １・３−ジメチル−４−（１−ピペラジニル）−
アセチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン
−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンおよびピペラジンからm.p.205〜208℃
（エタノールから）の表題化合物が得られる。例 31 ４−エチルアミノアセチル−１・３−ジメチル
−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・
２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オ
ンエチルアミンをエタノール中の４−クロルアセ
チル−１・３−ジメチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾ
ジアゼピン−10−オンの沸騰溶液中に通すことに
よりm.p.175〜176℃（アセトニトリルから）の表
題化合物1.5ｇ（75％）が得られる。例 32 １・３−ジメチル−４−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノアセチル−１・４・９・10−テトラヒドロピ
ロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピ
ン−10−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンおよびジ−ｎ−プロピルアミンから反応
温度80℃でm.p.176〜177℃（アセトニトリルか
ら）の表題化合物が得られる。例 33 １・３−ジメチル−４−ジメチルアミノアセチ
ル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−
10−オンと過剰のジメチルアミンとを室温で反応
させることによりm.p.219〜220℃（イソプロパノ
ールから）の表題化合物が得られる。例 34 ４−ジエチルアミノアセチル−１・３−ジメチ
ル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン例25と同様にして４−クロルアセチル−１・３
−ジメチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロ
ロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾジアゼピン−
10−オンとジエチルアミンを80℃で反応させるこ
とによりm.p.174〜175℃（イソプロパノールか
ら）の表題化合物が得られる。例 35 ４−（３−プロムプロピオニル）−１・３−ジメ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オンジオキサン20ml中の塩化３−ブロムプロピオニ
ル3.42ｇの溶液を１・３−ジメチル−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン4.54ｇ、
粉末化無水炭酸カリウム5.0ｇおよび無水ジオキ
サン80mlに少量ずつ50〜60℃で10分間で添加し、
かつ混合物を更に２時間この温度で撹拌する。溶
剤を真空中でストリツピングし、かつ固体残分を
氷水300mlとともに撹拌し、かつ濾取する。イソ
プロパノールから再結晶後m.p.194〜195℃（D.）
の表題化合物5.1ｇが得られる。例 36 ４−（２−ブロムプロピオニル）−１・３−ジメ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10
−オン例35と同様にして１・３−ジメチル−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オンと塩化２
−ブロムクロロピオニルからm.p.245〜246℃
（D.、イソプロパノールから）の表題化合物が得
られる。例 37 １・３−ジメチル−４−〔３−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−プロピオニル〕−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン４−（３−ブロムプロピオニル）−１・３−ジメ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン1.5ｇおよびＮ−メチルピペラジン0.85ｇを
ジオキサン50ml中で80℃に15分間加熱する。混合
物を真空中で濃縮乾固する。飽和炭酸ナトリウム
水溶液を撹拌しながら加え、かつ混合物を酢酸エ
チルで３度抽出する。合した抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾かし、かつ溶剤を真空中でストリツピ
ングする。得られる残分を中性のシリカゲル塩化
メチレン／メタノール95／５）上でクロマトグラ
フイーする。m.p.187℃（イソプロパノールから）
の表題化合物1.2ｇが得られる。例 38 １・３−ジメチル−４−（３−ピロリジノ−プ
ロピオニル）−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン４−（３−ブロムピロピオニル）−１・３−ジメ
チル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン1.9ｇおよびピロリジン0.75ｇをジオキサン
50ml中で４時間80℃で加熱する。溶剤を真空中で
ストリツピングした後残分を少量の飽和炭酸ナト
リウム溶液中に吸収させる。混合物を酢酸エチル
各30mlで３度抽出し、合した抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾かし、かつ溶剤を真空中でストリツピ
ングする。残留する結晶質残分を少量のアセトニ
トリルから再結晶させる。収量：m.p.185℃の表
題化合物1.5ｇ。例 39 １・３−ジメチル−４−（３−ジメチルアミノ
−プロピオニル）−１・４・９・10−テトラヒ
ドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジ
アゼピン−10−オン例38と同様にして４−（３−ブロムピロピオニ
ル）−１・３−ジメチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾ
ジアゼピン−10−オンとジメチルアミンとの反応
によりm.p.175℃（アセトニトリルから）の表題
化合物が得られる。例 40 １・３−ジメチル−４−（２−ピロリジノ−プ
ロピオニル）−１・４・９・10−テトラヒドロ
ピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼ
ピン−10−オン例38と同様にして４−（２−ブロムプロピオニ
ル）−１・３−ジメチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾ
ジアゼピン−10−オンとピロリジンとを反応させ
てm.p.213〜215℃（イソプロパノールから）の表
題化合物が得られる。例 41 １・３−ジメチル−４−〔２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）プロピオニル〕−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン例38と同様にして４−（２−プロムプロピオニ
ル）−１・３−ジメチル−１・４・９・10−テト
ラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕−ベンゾ
ジアゼピン−10−オンとＮ−メチルピペラジンか
ら表題化合物が得られる。m.p.204〜205℃（アセ
トニトリルから）。例 42 １・３−ジメチル−４−〔（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−アセチル〕−１・４・９・10−テ
トラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベ
ンゾジアゼピン−10−オンジメチルホルムアミド160ml中の（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−酢酸1.00ｇと75％−水
素化ナトリウム（パラフイン油中）0.20ｇの混合
物を50〜80℃で水素の発生が終了するまで（２〜
３時間）加熱する。１・３−ジメチル−１・４・
９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２−ｂ〕
〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オン1.40ｇを
酸から形成されたナトリウム塩に添加し、かつ78
％の純粋なオキシ塩化リン0.99ｇを−10℃で10分
間で少量ずつ添加する。このバツチを−10℃で４
時間、０℃で４時間および室温で20時間撹拌す
る。氷上に注ぎ、氷酸化ナトリウム溶液でPH3.5
に調節し、かつ塩化メチレンで振盪することによ
り抽出し、かつ水相をPH９に調節し、かつ塩化メ
チレンで再び振盪することにより抽出する。有機
相を水で洗い、かつ真空中で濃縮する。m.p.205
〜207℃（酢酸エチルから）の表題化合物0.62ｇ
が得られる。例 43 １・３−ジメチル−４−ピロリジノアセチル−
１・４・９・10−テトラヒドロピロロ〔３・２
−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−オンエチルクロロホルメート1.1ｇを０℃でテトラ
ヒドロフラン20ml中のピロリジン−１−イル−酢
酸1.29ｇの懸濁液に少量ずつ加える。１・３−ジ
メチル−１・４・９・10−テトラヒドロピロロ
〔３・２−ｂ〕〔１・５〕ベンゾジアゼピン−10−
オン2.28ｇを得られる懸濁液に添加する。混合物
を０℃で１時間かつ室温で更に４時間撹拌する。
2N−水酸化ナトリウム溶液160ml上に注ぎ、かつ
トルエンで抽出する。有機相を濃縮乾固する。残
分をシリカゲルカラムでジオキサン／メタノール
（１：１）を用いてクロマトグラフイーしてm.
p.210〜212℃（イソプロパノールから）の表題化
合物2.1ｇが得られる。Table: Although the ED ₅₀ can still be determined for Compound 1, the dose/effect curve is very significantly flattened, so that there is no substantial increase in anti-ulcer activity.
It should be particularly emphasized that this is not achieved even at 300 mg/Kg. In contrast, the action of the compounds according to the invention is strictly dose-dependent. 99% (30mg/Kg)
It is possible to achieve a suppressive effect of up to The anti-ulcerogenic effect was tested in so-called siei rats using the method: rats fasted for 24 hours (female, 180-200 g, 4 per cage on a high grid).
Ulcers were induced by pylorus ligation (under diethyl ether disruption) and acetylsalicylic acid 100mg/
10ml/Kg was administered orally. The substance to be tested is administered orally (10 ml/Kg) 1 hour before pylorus ligation. The wound is closed using Michiel scissors. Four hours later, the animals are killed by atlas dislocation under ether comminution and the stomachs are removed. After opening the stomach longitudinally and measuring the amount (volume) of secreted gastric juice, it is fixed on a cork tile, and the number and size (=diameter) of the ulcers present are measured using a stereomicroscope with 10x magnification. The product of severity (according to the following criteria) and number of ulcers is used as each ulcer index. Criteria 0 No ulcer 1 Ulcer diameter 0.1-1.4 mm 2 1.5-2.4 mm 3 2.5-3.4 mm 4 3.5-4.4 mm 5 4.5-5.4 mm 6 >5.5 mm Average ulcer index of control group (=100%)
The reduction in the mean ulcer index of each treatment group when compared to 100 mg/kg is used as a measure of anti-ulcerogenic efficacy. ED ₅₀ refers to the dose that reduces the average ulcer index by 50%. Measurement of Toxicity Toxicity tests were performed on female NMRI mice (body weight = 23~
30g). Animals (5 per dose) receive food and water ad libitum. Various doses of the test substance are administered intravenously (infusion time: 1 minute). Observation time is 7
It is days. The LD ₅₀ (dose that kills 50% of the animals) is determined using linear regression. Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. "mp" stands for melting point and "D" stands for decomposition temperature. "Ether" is to be understood as diethyl ether. Example 1 Ethyl 3-amino-1,4,5-trimethyl-trimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate 23.2 g of 1-methyl-2-oxobutyronitrite, 27.9 g of sarcosine ethyl ester in 200 ml of chloroform (0.239 mol) A solution of 0.2 g of p-toluenesulfonic acid is boiled for 2 hours using a water separator until no more water is separated in the condenser. The reaction mixture is then washed with 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 20 ml of water. After drying over sodium sulfate, the mixture is concentrated on a rotary evaporator, the remaining oil is taken up twice in 100 ml of absolute ethanol, and the solvent is then distilled off in vacuo on a rotary evaporator. 300 ml of 1N sodium ethylate/ethanol solution are poured onto the remaining oil and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After stripping off the solvent in vacuo, 200 ml of ice water are added to the solid residue and the mixture is extracted several times with methylene chloride. Stripping of the solvent leaves a solid residue and recrystallization from diisopropyl ether. yield:
14.3g, mp63-64℃ (ethanol). Example 2 3-amino-1,4,5-trimethyl-1H-
Potassium pyrrole-2-carboxylate 3-amino-1,4,5-trimethyl-1H-
Ethyl pyrrole-2-carboxylate 36.6g (0.187
11.4 (0.213 mol) of potassium hydroxide are dissolved in 200 ml of methanol and the solution is heated under reflux for 4 hours. The resulting solution is concentrated to dryness and used without purification in the next reaction. Example 3 Potassium 1,4,5-trimethyl-3-[(2-nitrophenyl)-amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate 38 g of 1-chloro-2-nitrobenzene, 3-amino-1,4,5- 38.8 g of potassium trimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate (crude product from Example 2) and ground potassium carbonate (particle size:
0.07 mm) is stirred in 120 ml of 1-methyl-2-pyrrolidone under nitrogen at an internal temperature of 140°C. After 12 hours, a further 3.3 g of 1-chloro-2-nitrobenzene are added. For work-up, the mixture is filtered hot and the residue on the filter is washed three times with 10 ml each of hot (100 DEG C.) 1-methyl-2-pyrrolidone. The combined filtrates are further processed without purification. Example 4 3-[(2-aminophenyl)-amino]-1.
4,5-trimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid 1,4,5-trimethyl-3- obtained in Example 3
A solution of 61 g (0.19 mol) of potassium [(2-nitrophenyl)-amino]-1H-pyrrole-2-carboxylate was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid in a circulating hydrogenation apparatus and treated with palladium/carbon (10% )
Add 0.5g. Hydrogenation begins when the internal temperature reaches 40°C. Measure the hydrogen such that the internal temperature is maintained at approximately 100°C. When a sudden drop in hydrogen absorption is observed, the solution is cooled and filtered under nitrogen, and the residue on the filter is washed with 1-methyl-
Wash six times with 5 ml of 2-pyrrolidone each. The combined filtrates are concentrated on a rotary evaporator to half the volume. The solution obtained is then processed in Example 5 without purification. Example 5 1,2,3-trimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b]-[1,5]benzodiazepine-10-one 15 ml of concentrated hydrochloric acid obtained in Example 4 , 3-[(2
-aminophenyl)-amino]-1,4,5-trimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid 49.2g
(0.19 mol) and the mixture is heated at an internal temperature of 140° C. for 12 hours. The water formed during heating is continuously distilled off. For working up the mixture, as much solvent as possible is distilled off in a rotary evaporator under a water pump vacuum. The residue is taken up in 100 ml of water and the mixture is diluted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid at 80°C.
Adjust to The mixture is cooled to 0° C. with stirring. The precipitate that forms is filtered off. The filtrate is extracted three times with 50 ml each of ethyl acetate. The combined filtrates are dried over sodium sulfate and concentrated, the residue is taken up again in 50 ml of water, and the mixture is adjusted to pH 2 at 80° C. with concentrated hydrochloric acid. Place the mixture in an ice bath at 0°C.
filter after cooling to . The combined residue on the filter is washed with water and recrystallized from ethyl acetate. Example 6 4-Chloroacetyl-1,2,3-trimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-hydrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-on A solution of 21 g of chloroacetyl chloride in 10 ml of toluene is dissolved in 1,2,3-trimethyl-1,4,9,10-
Tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.5] 70% in 31 g of benzodiazepine-10-one, 6 g of anhydrous potassium carbonate, 40 ml of dioxane and 20 ml of toluene.
It is added in 30 minutes at ~80° C. and the mixture is stirred at this temperature for a further 2 hours. The mixture is concentrated to dryness, the residue is boiled three times with each 25 ml of chloroform, and the filtrate is concentrated to dryness. 3.6 g of the title compound are obtained. Example 7 1,2,3-trimethyl-4-[(4-methyl-
1-piperazinyl)-acetyl]-1, 4, 9,
10-Tetrahydropyrrolo [3.2-b] [1.
5] Benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl-1,2,3-trimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 289
200 mg of N-methylpiperazine and 10 ml of anhydrous dioxane are heated at 70-80° C. for 2.5 hours. 10 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The oil obtained is taken up in a small amount of dioxane/acetonitrile and crystallized. Example 8 3-amino-1,4,5-trimethyl-1H-
Pyrrole-2-carbonitrile 10.3 ml (0.74 mol) of triethylamine, 7.2 g (0.74 mol) of 3-cyanobutan-2-one and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are added sequentially to N-methylaminoacetonitrile in 70 ml of chloroform.
7.8 g (0.74 mol) are added to the suspension and the mixture is boiled for 5 hours using a water separator. After cooling, the mixture is washed twice with 10 ml each of water, dried over sodium sulfate and stripped of the solvent in vacuo. The residue was taken up twice in 100 ml each of absolute ethanol to remove all chloroform;
and concentrate the mixture in vacuo. Pour the resulting oil into 100ml of 1N-sodium ethylate/ethanol.
Some of the ethanol is removed by heating for 2 hours (bath temperature 50 DEG C.), and the mixture is taken up in 100 ml of water and extracted several times with methylene chloride. After drying over sodium sulfate and concentration on a rotary evaporator, the extract gives a solid residue, which is recrystallized from diisopropyl ether. Example 9 Ethyl 3-amino-1,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate 2-oxobutyronitrile in the same manner as in Example 1
8.3 g (0.1 mol) and 11.7 g (0.1 mol) of sarcosine ethyl ester give 5.5 g of the title compound. Example 10 1,5-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)
-Ethyl amino-1H-pyrrole-2-carboxylate Commercially available 80% - Sodium hydrogen (in paraffin)
6.0g (0.2mol) of anhydrous dimethylformamide
3-Amino-1,5-dimethyl-1H- in 200ml
A solution of 18.2 g (0.1 mol) of ethyl pyrrole-2-carboxylate is added at 0° C. under an inert gas atmosphere (N). After 1 hour, the gas evolution subsided. 2-
28 g (0.2 mol) of fluoronitrobenzene are added portionwise over 30 minutes. After 3 hours the mixture is allowed to come to room temperature, poured onto 100 g of ice and extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are washed with water and dried over sodium sulfate, and the solvent is stripped in vacuo. The yellow-orange oil obtained crystallizes out completely after a short time. Yield: 22.5g. Example 11 3-(2-aminophenyl)-amino-1,5-
Ethyl dimethyl-1H-pyrrole-2-carboboxylate Palladium/carbon contact amount with 50 ml of ethyl acetate
3.0 g (0.01 mol) of ethyl 1,5-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)-amino-1H-pyrrole-2-carboxylate in under increased pressure,
Hydrogenate at room temperature until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. After filtering off the catalyst, the filtrate is concentrated in vacuo and the crystalline residue is recrystallized from a small amount of isopropanol. Yield: 2.1g. Example 12 1,2-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrole[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-10-one 0.25 g of sodium in 40 ml of absolute ethanol
2.37 g (0.01 mol) of ethyl 3-(2-aminophenyl)-amino-1,5-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate in a solution of (0.011 mol)
Boil under reflux for an hour. After the mixture has cooled, it is carefully neutralized with acetic acid, the solvent is stripped off in vacuo, and the yellow residue is recrystallized from dioxane. Yield: 1.9g. Example 13 4-chloroacetyl-1,2-dimethyl-1.
4,9,10-tetrahydro-pyrrolo [3,2-
b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 1.2-dimethyl-1.4.
9,10-tetrahydro-pyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one 2.3g
(0.01 mol) and 1.6 ml of chloroacetyl chloride
(0.02 mol) gives 1.5 g of the title compound after its purification on neutral silica gel (methylene chloride). Example 14 1,2-dimethyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-1,4,9,10-
Tetrahydro-pyrrolo [3.2-b] [1.5]
Benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl- in 10 ml of anhydrous dioxane
1,2-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one 303 mg (0.001 mol) and N-
200 mg (0.002 mol) of methylpiperazine solution
Boil under reflux for an hour. 20 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution are added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The resulting oil is chromatographed on neutral silica gel (methylene chloride/methanol). Yield: 280mg. Example 15 1,2-dimethyl-4-piperidinoacetyl-
1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 4-Chloroacetyl-1.2 in the same manner as in Example 14.
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one 606 mg (0.002 mol) and piperidine
340 mg gives 420 mg of the title compound. Example 16 4-dimethylamino-1・2-dimethyl-1・
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-
b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl-1.2 in the same manner as in Example 14
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo-[3,2-b][1,5] The title compound from 606 mg (0.002 mol) of benzodiazepine-10-one and 2 ml of a saturated alcoholic dimethylamine solution
350mg is obtained. Example 17 1,2,9-trimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo [3,2-b] [1,5]
Benzodiazepine-10-one 80% - Sodium hydride (in paraffin) 0.33
g (0.011 mol) of anhydrous dimethyl sulfoxide 20
ml and 1,2-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10- in 20 ml of tetrahydrofuran.
To a cold solution (5° C.) of 2.3 g (0.01 mol) of 2.3 g (0.01 mol) of 2.3 g (0.01 mol) is added under an inert gas atmosphere (N ₂ ). mix 30
Stir for minutes and bring to room temperature (30 minutes). Then cool to 50°C again and add 50% of anhydrous tetrahydrofuran.
1.4 g (0.01 mol) of methyl iodide dissolved in ml
Add little by little. After stirring the mixture for 2 hours at 35° C., 50 ml of ice water are added and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on neutral silica gel (methylene chloride/methanol).
Yield: 1.7g. Example 18 1.2.9-trimethyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-1.4.
9,10-tetrahydro-pyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl-1.
2,9-trimethyl-1,4,9,10-tetrahydro-pyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one (prepared as in Example 6) 317 mg (0.001 mol) and 200 mg (0.002 mol) of N-methylpiperazine give 270 mg of the title compound. Example 19 Ethyl 3-amino-1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate 80% - While stirring 300 mg of sodium hydride, 20
N-(2
-cyano-1-propenyl)-sarcosine ethyl ester (obtained by reaction of methacrylonitrile with bromine and subsequent reaction with sarcosine ethyl ester).
After heating the reaction mixture to 30°C an exothermic reaction begins (temperature rises to 45°C), which ends after 30 minutes.
The resulting solution of the title compound (boiling point: 70° C., 1.3 Pa) is further worked up without purification. Example 20 1,4-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)
-ethyl amino-1H-pyrrole-2-carboxylate 3 in dimethylformamide from Example 19
-amino-1,4-dimethyl-1H-pyrrole-
The solution of ethyl 2-carboxylate is cooled to 0 DEG C. and 3.0 g of 80% sodium hydride and 14.1 g of 2-fluoronitrobenzene are added with stirring.
After removing the ice bath, the temperature rises to 40° C. and at the same time gas evolution can be observed, which subsides after 3 hours. The mixture was stirred overnight, cooled to 0°C, and poured with 100 g of ice and 100 ml of water.
Add. The precipitate that forms is filtered off and washed thoroughly with cold (0° C.) methanol. 13.5 g (87%) of the title compound are obtained, mp 114° C. (from ethanol). Example 21 1,4-dimethyl-3-(2-nitrophenyl)
-Methyl amino-1H-pyrrole-2-carboxylate and methyl 3-amino-1,4-dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate in the same manner as in Example 20.
- From chlornitrobenzene the title compound is obtained with mp 110-113°C (from isopropanol). Example 22 3-(2-aminophenyl)-amino-1,4-
Ethyl dimethyl-1H-peel-2-carboxylate A suspension of Rahn-nickel in ethanol was diluted with 1,4-dimethyl-3-(2-
Nitrophenyl)-amino-1H-pyrrole-2-
Add to a hot solution (50°C) of 80 g of ethyl carboxylate and 30 ml of hydrazine hydrate in such proportions that the temperature does not exceed 70°C. Rahn-nickel addition 45
After a minute, no nitrogen evolution was observed. Learn
The nickel is filtered off hot and washed with ethanol. After concentration of the filtrate, 58 g (82%) of the title compound are obtained, mp 90° C. (from isopropanol). Example 23 1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-one 3-(2-aminophenyl)-amino-1,4-
10 g of ethyl dimethyl-1H-pyrrole-2-carboxylate and 30 ml of 85% phosphoric acid are thoroughly mixed in a flask and heated to 90 DEG C. under water pump vacuum. After 15 minutes, allow the mixture to cool. 50 g of ice and 100 ml of water are added and the yellow precipitate that forms is filtered off. 8.1 g (98%) of the title compound are obtained, mp 184° C. (from isopropanol). Example 24 4-chloroacetyl-1,3-dimethyl-1.
4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-
b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 1.47 g of chloracetyl chloride in 20 ml of dioxane
The solution was added to 1.9 g of 1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one, 5.5 g of powdered anhydrous potassium carbonate, and 50 ml of dioxane. 30 at 50℃
Add in small portions while stirring for minutes. The mixture is stirred for several hours, the precipitate is filtered off, and the filtrate is concentrated to dryness. 1.75 g (69%) of the title compound are obtained, mp 267-269° C. (from acetonitrile). Example 25 1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10- on 4-chloroacetyl- in 50 ml of anhydrous dioxane
A solution of 1.75 g of 1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.2-b][1.5]benzodiazepine-10-one and 1.15 g of N-methyl-piperazine was stirred for 50 Heat at ℃ for 5 hours. After the mixture has cooled, the precipitate that forms is filtered off. The filtrate is concentrated, 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution are added, and the mixture is extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over sodium sulfate and concentrated. mp205~207℃ (from ethyl acetate)
1.5 g of the title compound are obtained. Dihydrochloride mp: 212 °C (D., from water). Hemifumarate mp: 173°C (from ethanol). Example 26 1,3-dimethyl-4-piperidinoacetyl-
1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 4-Chloroacetyl-1.3 in the same manner as in Example 25.
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
From 10-one and piperidine the title compound is obtained with mp 198°C (from isopropanol). Example 27 1,3-dimethyl-4-pyrrolidinoacetyl-
1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 4-Chloroacetyl-1.3 in the same manner as in Example 25.
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
From 10-one and pyrrolidine the title compound is obtained with mp 209-212°C (from isopropanol). Hydrochloride mp: 218-220℃ (from isopropanol). Example 28 1,3-dimethyl-4-[N-(2-dimethylaminoethyl)-amino]-acetyl-1,4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl-1.3 in the same manner as in Example 25
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
From 10-one and N·N-dimethyl-ethylenediamine the title compound is obtained from mp 176-180°C (acetonitrile). Example 29 1,3-dimethyl-4-morpholinoacetyl-
1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 4-Chloroacetyl-1.3 in the same manner as in Example 25.
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
mp208-210℃ from 10-one and morpholine
The title compound (from ethanol) is obtained. Example 30 1,3-dimethyl-4-(1-piperazinyl)-
Acetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one 4-chloroacetyl-1,3 as in Example 25
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
mp205~208℃ from 10-one and piperazine
The title compound (from ethanol) is obtained. Example 31 4-ethylaminoacetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3.
2-b] [1,5] Benzodiazepine-10-one Ethylamine in ethanol with 4-chloroacetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b] [1, 5] Passing into a boiling solution of benzodiazepine-10-one gives 1.5 g (75%) of the title compound with mp 175-176°C (from acetonitrile). Example 32 1,3-dimethyl-4-di-n-propylaminoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one Proceed as in Example 25. 4-chloroacetyl-1,3
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
From 10-one and di-n-propylamine, the title compound is obtained with a reaction temperature of 80°C and a mp of 176-177°C (from acetonitrile). Example 33 1,3-dimethyl-4-dimethylaminoacetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 4-chloroacetyl-1,3 in the same manner as in Example 25
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-
Reaction of 10-one with excess dimethylamine at room temperature gives the title compound with mp 219-220°C (from isopropanol). Example 34 4-diethylaminoacetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 4-chloroacetyl-1,3 in the same manner as in Example 25
-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepine-
Reaction of 10-one with diethylamine at 80°C gives the title compound with mp 174-175°C (from isopropanol). Example 35 4-(3-prompropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one A solution of 3.42 g of 3-bromopropionyl chloride in 20 ml of dioxane is dissolved in 1,3-dimethyl-1,4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one 4.54g,
Add it little by little to 5.0 g of powdered anhydrous potassium carbonate and 80 ml of anhydrous dioxane over 10 minutes at 50-60°C.
and the mixture is stirred for a further 2 hours at this temperature. The solvent is stripped off in vacuo and the solid residue is stirred with 300 ml of ice water and filtered off. mp194-195℃ after recrystallization from isopropanol (D.)
5.1 g of the title compound are obtained. Example 36 4-(2-bromopropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10
-one 1,3-dimethyl-1,4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one and chloride 2
- mp245~246℃ from bromochloropionyl
The title compound (D. from isopropanol) is obtained. Example 37 1,3-dimethyl-4-[3-(4-methyl-1
-piperazinyl)-propionyl]-1・4・
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1,5] Benzodiazepine-10-one 4-(3-bromopropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b] [1,5] Benzodiazepine-10 −
1.5 g of N-methylpiperazine and 0.85 g of N-methylpiperazine are heated to 80° C. for 15 minutes in 50 ml of dioxane. The mixture is concentrated to dryness in vacuo. Saturated aqueous sodium carbonate solution is added with stirring and the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is stripped in vacuo. The residue obtained is chromatographed on neutral silica gel methylene chloride/methanol 95/5). mp187℃ (from isopropanol)
1.2 g of the title compound are obtained. Example 38 1,3-dimethyl-4-(3-pyrrolidino-propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one 4-(3- Bromopyrropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-
Dioxane 1.9g and pyrrolidine 0.75g
Heat at 80°C for 4 hours in 50ml. After stripping off the solvent in vacuo, the residue is taken up in a small amount of saturated sodium carbonate solution. The mixture is extracted three times with 30 ml each of ethyl acetate, the combined extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is stripped in vacuo. The remaining crystalline residue is recrystallized from a small amount of acetonitrile. Yield: 1.5 g of the title compound, mp 185°C. Example 39 1,3-dimethyl-4-(3-dimethylamino-propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one Same as Example 38 4-(3-bromopyrropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-one and dimethylamine Reaction with gives the title compound with mp 175°C (from acetonitrile). Example 40 1,3-dimethyl-4-(2-pyrrolidino-propionyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-one Proceed as in Example 38. 4-(2-bromopropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]-benzodiazepin-10-one and pyrrolidine were reacted. The title compound is obtained with a mp of 213-215°C (from isopropanol). Example 41 1,3-dimethyl-4-[2-(4-methyl-1
-piperazinyl)propionyl]-1.4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] Benzodiazepine-10-one 4-(2-promopropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1 The title compound is obtained from 5]-benzodiazepin-10-one and N-methylpiperazine. mp204-205℃ (from acetonitrile). Example 42 1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10- A mixture of 1.00 g of (4-methylpiperazin-1-yl)-acetic acid and 0.20 g of 75% sodium hydride (in paraffin oil) in 160 ml of dimethylformamide was heated at 50-80°C until hydrogen evolution ceased ( 2~
3 hours). 1,3-dimethyl-1,4.
9,10-tetrahydropyrrolo [3,2-b]
[1.5] 1.40 g of benzodiazepine-10-one was added to the sodium salt formed from the acid, and 78
0.99 g of % pure phosphorus oxychloride are added portionwise over 10 minutes at -10°C. This batch was heated to -10℃ for 4
Stir for 4 hours at 0° C. and 20 hours at room temperature. Pour onto ice and adjust to PH3.5 with iced sodium oxide solution
and extraction by adjusting the pH of the aqueous phase to 9 and shaking again with methylene chloride. The organic phase is washed with water and concentrated in vacuo. mp205
0.62 g of the title compound at ~207°C (from ethyl acetate)
is obtained. Example 43 1,3-dimethyl-4-pyrrolidinoacetyl-
1,4,9,10-tetrahydropyrrolo [3,2
-b] [1.5] Benzodiazepine-10-one 1.1 g of ethyl chloroformate are added portionwise at 0 DEG C. to a suspension of 1.29 g of pyrrolidin-1-yl-acetic acid in 20 ml of tetrahydrofuran. 1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrrolo[3,2-b][1,5]benzodiazepine-10-
2.28 g of onion are added to the resulting suspension. The mixture is stirred at 0° C. for 1 hour and at room temperature for a further 4 hours.
Pour onto 160 ml of 2N sodium hydroxide solution and extract with toluene. The organic phase is concentrated to dryness. The residue was chromatographed on a silica gel column using dioxane/methanol (1:1).
2.1 g of the title compound are obtained, p. 210-212° C. (from isopropanol).

Claims

[Claims] 1. General formula: [In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ² represents a group: -CO-C _o H _2o -
R ³ or a hydrogen atom, where R ³ represents a halogen atom or -N(R ⁴ )R ⁵ , and R ⁴ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkyl group having 3 to 4 C atoms; 5, and R ⁵ represents an alkyl group having 1 to 4 C atoms, which is unsubstituted or each alkyl group is substituted with a dialkylamino group having 1 to 4 C atoms; or R ⁴ and R ⁵ together represent a pyrrolidino ring, a piperidino ring, a morpholino ring or a perhydro ring, including the nitrogen atom to which they are attached. an azepino ring, a 1-piperazinyl group unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl, ethyl or benzyl group or a 1-homopiperazinyl group unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl group , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same or different, and have a hydrogen atom or a C-atom number of 1 to 4
and n is 1 or 2] and its acid addition salt with an inorganic or organic acid. 2 General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. Pyrrolidino ring, piperidino ring, morpholino ring or perhydroazepino ring, unsubstituted or 1-piperazinyl group substituted in the 4-position by a methyl group, ethyl group or benzyl group or unsubstituted or 4
represents a 1-homopiperazinyl group substituted with a methyl group at the position, R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different, and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; , and n ^a
is 1 or 2] is a tricyclic pyrrole,
A compound according to claim 1. 3 R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different and represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, R ^2a and R ^3a represent the above, and R ^4a is a hydrogen atom , C-number of atoms 1 to 4
represents an alkyl group or an alkenyl group having 3 carbon atoms, and R ^5a has 1 to 4 carbon atoms,
and represents an unsubstituted or terminally substituted alkyl group with a dimethylamino group or diethylamino group, or represents an alkenyl group having 3 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a taken together form a pyrrolidino ring, a piperidino ring , morpholino ring, piperazino ring or 4-methyl- or 4-ethyl-
3. The compound according to claim 2, which represents a 1-piperazinyl group, and n ^a represents 1 or 2. 4 R ^1a is a hydrogen atom, R ^2a and R ^3a represent the above, R ^4a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 C atoms, and R ^5a is unsubstituted,
or represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, terminally substituted with a dimethylamino group, or R ^4a and R ^5a taken together represent a pyrrolidino ring,
represents a piperidino ring or a morpholino ring or an unsubstituted or 1-piperazinyl group substituted by a methyl group at the 4-position, R ^6a represents a methyl group,
R ^7a represents a hydrogen atom, R ^8a represents a methyl group,
The compound according to claim 2, wherein n ^a represents 1 or 2. 5 R ^1a represents a hydrogen atom, R ^2a and R ^3a represent the above, R ^4a represents a hydrogen atom or a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and R ^5a represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group. or R ^4a and R ^5a together represent a pyrrolidino ring, piperidino ring or 4-methyl-1-piperazinyl group, R ^6a represents a methyl group, R ^7a represents a hydrogen atom, and R ^8a represents a 3. The compound according to claim 2, which represents a methyl group and n ^a represents 1. 6 General formula b: [In the formula, R ^1b represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 C atoms, and R ^2b is a group: -CO-C _ob H _2ob
-R ^3b , where R ^3b represents a halogen atom, R ^6b , R ^7b and R ^8b are the same or different, and a hydrogen atom or a C-atom number of 1
The compound according to claim 1, which is a tricyclic pyrrole having -4 alkyl groups, and n ^b represents 1 or 2. 7 General formula c: [In the formula, R ^1c represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 C atoms, R ^2c represents a hydrogen atom, and R ^6c , R ^7c and R ^8c are the same or different, and The compound according to claim 1, which is a tricyclic pyrrole representing a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. 8 General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. a pyrrolidino, piperidino, morpholino or perhydroazepino ring, a 1-piperazinyl group unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl, ethyl or benzyl group, or a 1-piperazinyl group unsubstituted or substituted in the 4-position by a methyl group; R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 C atoms, and
n ^a is 1 or 2] and its acid addition salt with an inorganic or organic acid, the group: -CO-C _oa H _2oa -N
(R ^4a )R ^5a [in the formula, R ^4a , R ^5a and n ^a represent the above] is expressed as: in which R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a are as defined above, and subsequently the resulting free base is optionally converted into an acid addition salt or the resulting acid addition salt is converted into a free base. A method for producing tricyclic pyrrole, which is characterized by converting it into a base. 9 General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. Pyrrolidino ring, piperidino ring, morpholino ring or perhydroazepino ring, unsubstituted or 1-piperazinyl group substituted in the 4-position by a methyl group, ethyl group or benzyl group or unsubstituted or 4
represents a 1-homopiperazinyl group substituted with a methyl group at the position, R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different, and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; , and n ^a
is 1 or 2] and its acid addition salt with an inorganic or organic acid, wherein the group: -CO-C _oa H _2oa -N
(R ^4a )R ^5a [In the formula, R ^4a , R ^5a and n ^a represent the above] can be introduced in one step into the formula: A compound of the formula [wherein R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a represent the above] is represented by the formula ′: ^The free base obtained is then optionally converted into an acid ^addition ^salt . or converting the resulting acid addition salt into the free base,
Method for producing tricyclic pyrrole. 10 General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. Pyrrolidino ring, piperidino ring, morpholino ring or perhydroazepino ring, unsubstituted or 1-piperazinyl group substituted in the 4-position by a methyl group, ethyl group or benzyl group or unsubstituted or 4
represents a 1-homopiperazinyl group substituted with a methyl group at the position, R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different, and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; , and n ^a
is 1 or 2] and its acid addition salt with an inorganic or organic acid, wherein the group: -CO-C _oa H _2oa -N
(R ^4a )R ^5a [In the formula, R ^4a , R ^5a and n ^a represent the above]
Introducing the formula in two steps: A compound of [wherein R ^1a , R ^6a , R ^7a and R ^8a represent the above] is represented by the formula: [In the formula, Z represents a leaving group, X represents a halogen atom, and n ^a represents the above] and the resulting formula: [In the formula, X represents a halogen atom, and R ^1a ,
R ^6a , R ^7a , R ^8a and ^na represent the above]
The product of continues with the formula: by reaction with an amine in which R ^4a and R ^5a are as defined above, and subsequently converting the resulting free base optionally into an acid addition salt or converting the resulting acid addition salt into the free base. A method for producing tricyclic pyrrole, which is characterized by: 11 General formula a: [In the formula, R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R ^2a represents a group: -CO-C _oa H _2oa
-R ^3a represents a group: N(R ^4a )R ^5a , ^{R 4a} ^represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 C atoms, or an alkenyl group having 3 to 5 C atoms; , and R ^5a has 1 to 4 C atoms, and the unsubstituted or each alkyl group has 1 to 4 C atoms.
represents an alkyl group substituted by a dialkylamino group or represents an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms, or R ^4a and R ^5a together include the nitrogen atom to which they are bonded. Pyrrolidino ring, piperidino ring, morpholino ring or perhydroazepino ring, unsubstituted or 1-piperazinyl group substituted in the 4-position by a methyl group, ethyl group or benzyl group or unsubstituted or 4
represents a 1-homopiperazinyl group substituted with a methyl group at the position, R ^6a , R ^7a and R ^8a are the same or different, and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; , and n ^a
is 1 or 2] and/
or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with an inorganic or organic acid, for treating gastric or intestinal diseases.