JPS635040B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、高純度の９―（β―Ｄ―アラビノフ
ラノシル）アデニンを高収率で製造する新規な方
法に関するものである。

９―（β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニン
（以下アラビノフラノシルアデニンと略す）は、
ヘルペス・シンプレツクス・ウイルス（Herpes
Simplex Virus）、バキニア・ウイルス
（Vaccinia Virus）などに対する抗ウイルス性作
用を有する化合物であり、ヘルペス性の角膜炎及
び脳炎の治療薬として用いられている。

これまで、アラビノフラノシルアデニンの製法
としては、2′，3′―エポキシアデノシンを製造
し、これを開環反応させる方法（J.Am.Chem.
Soc.第82巻、第2648ページ）、置換アラビノース
とアデニン誘導体とを直接縮合させる方法（J.
Org.Chem.、第28巻、第3004ページ）、アラビノ
フラノチオキサゾリジンとニトロピリミジンとを
縮合させ、これを還元後還化してメルカプトプリ
ンヌクレオシドとし、これを脱硫する方法（米国
特許第3948883号明細書）、８，2′―型プリンシク
ロヌクレオシドを開裂させる方法（特公昭47−
7271号公報、特開昭48−14694号公報）、3′，5′―
Ｏ―アシルアデノシン誘導体を酸化してケト誘導
体に変え、次いで還元する方法（特開昭54−
73795号公報）などが提案されている。

しかしながら、2′，3′―エポキシアデノシンを
経る方法及び置換アラビノースとアデニン誘導体
とを反応させる方法は、多くの反応工程を要し、
また縮合反応に際し多くの副生物を伴うため、は
ん雑な精製処理を行わなければならない上に、収
率も低くなるのを免れないという欠点がある。ま
た、アラビノフラノチオキサゾリジンとニトロピ
リミジン誘導体とから出発する方法は、反応に長
時間を要する上に、縮合環化反応の操作も厄介で
あり、工業的製法として適当なものとはいえな
い。さらに８，2′―型プリンシクロヌクレオシド
を経る方法は、これの開裂反応を高温、高圧下で
長時間行わなければならず、また脱硫反応におい
てはラネーニツケルのような特殊の触媒を用いて
加熱する必要があるなど、装置やコストの面で問
題がある。最後に、3′，5′―Ｏ―アシルアデノシ
ンから出発する方法は、アシル体の分離、精製が
必要で、しかも、酸化生成物、還元生成物の精製
には、イオン交換樹脂カラムを用いることが不可
欠なため、生産効率の低下を免れないという欠点
がある。

このように、これまで知られているアラビノフ
ラノシルアデニンの製造方法は、いずれも工業的
に大量生産する方法としてはなんらかの欠点を有
し、必ずしも満足しうるものとはいえない。

本発明者らは、このような従来方法のもつ欠点
を克服し、安価な原料から簡単な操作で、しかも
収率よく高純度のアラビノフラノシルアデニンを
製造するための工業的に行うのに適した方法を開
発すべく鋭意研究を重ねた結果、3′，5′―Ｏ―
（テトライソプロピルジシロキサン―１，３―ジ
イル）アデノシンを出発原料とし、これをジメチ
ルスルホキシドと無水酢酸とにより処理し、次い
でその反応生成物を還元すると、容易にアラビノ
フラノシルアデニンに変換しうる９―〔3′，5′―
Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサン―１，３
―ジイル）―β―Ｄ―アラビノフラノシル〕アデ
ニンと出発原料である3′，5′―Ｏ―（テトライソ
プロピルジシロキサン―１，３―ジイル）アデノ
シンのみが生成し、しかもこの際には他の副生物
を伴わないので、特にイオン交換樹脂その他特別
の精製手段によるはん雑な精製を必要としないこ
とを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに
至つた。

すなわち、本発明は、 (イ) 3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキ
サン―１，３―ジイル）アデノシンをジメチル
スルホキシド及び無水酢酸で処理して対応する
2′―ケト体に変換する工程、 (ロ) (イ)工程で得た2′―ケト体を還元処理する工
程、 (ハ) (ロ)工程の反応混合物から９―〔3′，5′―Ｏ―
（テトライソプロピルジシロキサン―１，３―
ジイル）―β―Ｄ―アラビノフラノシル〕アデ
ニンと3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシ
ロキサン―１，３―ジイル）アデノシンとを分
離し、後者を(イ)工程へ循環させる工程及び (ニ) (ハ)工程で分離された９―〔3′，5′―Ｏ―（テ
トライソプロピルジシロキサン―１，３―ジイ
ル）―β―Ｄ―アラビノフラノシル〕アデニン
から保護基を脱離させることにより９―（β―
Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンを得る工程 から成ることを特徴とする９―（β―Ｄ―アラビ
ノフラノシル）アデニンの製造方法を提供するも
のである。

本発明方法において、出発原料として用いる
3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサン
―１，３―ジイル）アデノシンは、容易に入手で
きる安価なアデノシンに、１，３―ジクロル―
１，１，３，３―テトライソプロピルジシロキサ
ンを反応させることにより定量的収率で得られる
化合物であり、このものはなんら精製処理を施す
ことなくそのまま後続工程に供すことができるの
で工業的に実施する方法の出発原料としては好適
なものである。

本発明方法の(イ)工程は、前記の3′，5′―Ｏ―
（テトライソプロピルジシロキサン―１，３―ジ
イル）アデノシンを、室温下で８〜12倍量のジメ
チルスルホキシドに溶解し、次いでこれに原料の
４〜６倍量の無水酢酸を加え、暫時かきまぜたの
ち、５〜20時間放置することによつて行われる。

次にこれを加水分解し、適当な溶媒例えば酢酸
エチルで抽出し、洗浄後溶媒を留去することによ
り、高純度の対応するケト体が得られる。

このように(イ)工程は、以下の反応式に従つて進
行する。

（式中のＲはイソプロピル基） 次に本発明方法の(ロ)工程は、(イ)工程で得た2′―
ケト体を、適当な溶媒例えばベンゼン―エタノー
ル混液中に溶解し、慣用の還元剤例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム２〜３倍モルを加え、冷却しなが
ら反応させることにより行われる。この処理によ
り2′位のケト基が還元されて水酸基となるが、こ
の際、意外にも2′―水酸基が3′―置換基に対して
トランス型配置をとるアラビノフラノシル体が圧
倒的に多く生成し、シス型配置のものの生成量は
少ない。

この(ロ)工程は、以下の反応式に従つて進行す
る。

（式中のＲは前記と同じ） 本発明方法の(ハ)工程においては、上記のように
して得たトランス型のものすなわち９―〔3′，
5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサン―
１，３―ジイル）―β―Ｄ―アラビノフラノシ
ル〕アデニンとシス型のものすなわち3′，5′―Ｏ
―（テトライソプロピルジシロキサン―１，３―
ジイル）アデノシンとを分離し、後者を(イ)工程に
循環させ再使用するのであるが、この分離は例え
ばシリカゲル又はアルミナを用いたクロマトグラ
フイーにより容易に行うことができる。この工程
で分離される９―〔3′，5′―Ｏ―（テトライソプ
ロピルジシロキサン―１，３―ジイル）―β―Ｄ
―アラビノフラノシル〕アデニンは文献未載の新
規化合物で、通常無晶形で得られる。

このものは、他の共存物質からの分離が容易で
あり、しかも保護基の脱離及び脱離後の生成物の
精製が容易であるという特徴を有している。

本発明方法の(ニ)工程においては前工程で分離さ
れた９―〔3′，5′―Ｏ―テトライソプロピルジシ
ロキサン―１，３―ジイル）―β―Ｄ―アラビノ
フラノシル〕アデニンを例えばテトラヒドロフラ
ンのような溶媒に溶解し、これにテトラブチルア
ンモニウムフルオライトを加えて反応させること
により保護基を脱離させる。このようにして得ら
れる目的物のアラビノフラノシルアデニンは、な
んらイオン交換クロマトグラフイーなど特殊な精
製手段を用いることなく、単に含水メタノールを
加えて結晶化させるだけで、ほとんど定量的に回
収される。

このようにして得られたアラビノフラノシルア
ラニンの赤外線吸収スペクトル、紫外部吸収スペ
クトルは、標品のそれと完全に一致した。

この(ニ)工程は、以下の反応式に従つて進行す
る。

本発明方法は、入手の容易なアデノシンから簡
単に製造される3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピ
ルジシロキサン―１，３―ジイル）アデノシンを
出発原料とし、少数の工程で、高収率かつ高純度
で目的物たるアラビノフラノシルアデニンを得る
ことができる上に、製造過程中で生じる唯一の副
生物である3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジ
シロキサン―１，３―ジイル）アデノシンはその
まま出発原料として循環再使用しうるので、工業
的方法として好適である。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明す
る。

参考例 3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサ
ン―１，３―ジイル）アデノシンの製造 アデノシン8.0ｇ（30mmole）をピリジン150ml
に懸濁し、室温でかきまぜながら、１，３―ジク
ロル―１，１，３，３―テトライソプロピルジシ
ロキサン10.4ｇ（33mmole）とピリジン15mlとの
混液を10分間で滴下した。次いで１時間かきま
ぜ、ジメチルホルミアミド15mlを添加してさらに
１時間かきまぜると反応混合物は溶液となつた。
次に反応液を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸
エチル300mlを加えて溶解し、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水処理後、減圧下に溶剤を留去し、無晶
形の表題化合物15.3ｇを得た。粗収率100.3％本
品は精製することなく次の工程に使用することが
できる。

実施例 １ 参考例で得られた3′，5′―Ｏ―（テトライソプ
ロピルジシロキサン―１，３―ジイル）アデノシ
ン5.1ｇ（10mmole）をジメチルスルホキシド60
mlに溶解し、これに無水酢酸30mlを加え、一夜か
きまぜて十分反応させた。得られた反応混合物を
氷200ｇ中に加え、２時間かきまぜたのち、酢酸
エチル300mlで２回抽出し、抽出有機層を炭酸水
素ナトリウム水溶液、次いで水でそれぞれ数回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥し
た。次に減圧下に溶剤を留去し、得られたシロツ
プをベンゼン―エタノール（１：1v／ｖ）混液
150mlに溶解し、０℃に冷却したのち、水素化ホ
ウ素ナトリウム１ｇ（26mmole）を加え、２時
間同温度に保つてかきまぜた。これにアセトン10
mlを加え、さらに30分間かきまぜたのち、反応液
を減圧留去し、残留物を水100mlに溶解した。次
いで10％塩酸を加えてPHを２に調整したのち、酢
酸エチル200mlで２回抽出し、抽出有機層を食塩
水、次いで水でそれぞれ数回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。これを減圧下に溶媒を留
去して得られたシロツプをシリカゲルを充てんし
たカラムを用い、クロロホルム―メタノール
（95：5v／ｖ）1.2で展開し、最初に溶出した
0.8を第一分画とし、その後の0.4を第二分画
として別々の受器に採取した。この各分画から、
それぞれ溶媒を留去することにより第一分画から
3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサン
―１，３―ジイル）アデノシン1.2ｇを、また第
二分画から無晶形の９―〔3′，5′―Ｏ―（テトラ
イソプロピルジシロキサン―１，３―ジイル）―
β―Ｏ―アラビノフラノシル〕アデニン2.9ｇ
（収率74.0％）を得た。

3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサ
ン―１，３―ジイル）アデノシンを、参考例に従
つて新たに製造された原料と混合して再使用した
が、なんらの支障も認められなかつた。

次に、前記のようにして得た無晶形の９―
〔3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシロキサ
ン―１，３―ジイル）―β―Ｄ―アラビノフラノ
シル〕アデニン2.9ｇをテトラヒドロフラン14.5
mlにに溶解し、これにテトラブチルアンモニウム
フルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1M）
14.5mlを加え、室温で10分間かきまぜたのち、水
５mlを加え、反応液を減圧下に留去した。ここで
得られたシロツプを水12mlとメタノール60mlの混
液に溶解し、種晶して室温で一夜静置した。

析出した結晶をろ取し、少量のメタノールで洗
浄したのち乾燥し、９―（β―Ｄ―アラビノフラ
ノシル）アデニンの結晶1.45ｇを得た収率95.4
％、融点255〜257゜、λ_nax（EtOH）258.5nm
（ε13800）、また、本品についての赤外線吸収スペ
クトル、薄層クロマトグラフイーの測定結果は標
品のそれらと完全に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (イ) 3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシ
   ロキサン―１，３―ジイル）アデノシンをジメ
   チルスルホキシド及び無水酢酸で処理して対応
   する2′―ケト体に変換する工程、 (ロ) (イ)工程で得た2′―ケト体を還元処理する工
   程、 (ハ) (ロ)工程の反応混合物から９―〔3′，5′―Ｏ―
   （テトライソプロピルジシロキサン―１，３―
   ジイル）―β―Ｄ―アラビノフラノシル〕アデ
   ニンと3′，5′―Ｏ―（テトライソプロピルジシ
   ロキサン―１，３―ジイル）アデノシンとを分
   離し、後者を(イ)工程へ循環させる工程及び (ニ) (ハ)工程で分離された９―〔3′，5′―Ｏ―（テ
   トライソプロピルジシロキサン―１，３―ジイ
   ル）―β―Ｄ―アラビノフラノシル〕アデニン
   から保護基を脱離させることにより９―（β―
   Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンを得る工程 から成ることを特徴とする９―（β―Ｄ―アラビ
   ノフラノシル）アデニンの製造方法。