JPS6351145B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6351145B2 JPS6351145B2 JP56208144A JP20814481A JPS6351145B2 JP S6351145 B2 JPS6351145 B2 JP S6351145B2 JP 56208144 A JP56208144 A JP 56208144A JP 20814481 A JP20814481 A JP 20814481A JP S6351145 B2 JPS6351145 B2 JP S6351145B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bestatin
- crystals
- type
- type crystals
- crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明はベスタチンのγ型結晶及びその製造法
に関するものである。 本発明のγ型結晶は非吸湿性であり、かつ結晶
水を持たないもので、ベスタチンを製剤化するに
当り極めて取扱いやすいものである。 ベスタチン〔（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒ
ドロキシ―４―フエニルブタノイル―（ｓ）―ロ
イシン〕は梅沢らによつて、アミノペプチダーゼ
Ｂの阻害物資としてストレプトミセス・オリボレ
テキユリ（Streptomyces olivoreticuli）の培養
液より単離された極めて低毒性の物質であり
（特開昭51−7187号公報参照）、遅延性過敏症など
の免疫応答に増強作用を示し、生体の防禦機構を
賦活し、癌に対して抑制効果を有することが見い
出され（特開昭52−117435号公報参照）、医薬品
としてその有用性が期待されている化合物であ
る。 ベスタチンの製法としては上記特開昭51−7187
号公報に開示される醗酵法による方法及び特開昭
55−79353号公報等に開示される合成法等が知ら
れている。 本発明者らは工業的に有利な製法と思われる上
記特開昭55−79353号公報、実施例１記載の方法
により得られたベスタチンの製剤化を検討する過
程において、このベスタチンが吸湿性を有してい
ることを見い出し、この吸湿性を改善すべく種々
の検討を行つた。その結果、このベスタチンの吸
湿性はベスタチンの吸湿性結晶（以下β型結晶と
いう）によるものであること、このβ型結晶は大
気中に放置すると水分を吸収して吸湿性のない２
水和物の結晶（以下α型結晶という）となるこ
と、このα型結晶及びβ型結晶はともに、ある一
定温度以上に加熱するか、又は特定な溶剤に懸濁
もしくは練合させることにより、いずれも本発明
の特定のＸ線回折パターンを有する無水で非吸湿
性の最も安定した結晶（以下γ型結晶という）と
なることが判明した。 本発明は上記知見にもとづいて完成されたもの
である。 本発明のγ型結晶の物理化学的性質は次のとお
りである。 １ Ｘ線回折パターン Ni箔フイルターをしたCu放射装置及びシンチ
レーシヨンカウンター検出機を備えた理学電機Ｘ
線回析装置によつて測定した粉末Ｘ線回析パター
ンを第１表及び第１図に示す。
に関するものである。 本発明のγ型結晶は非吸湿性であり、かつ結晶
水を持たないもので、ベスタチンを製剤化するに
当り極めて取扱いやすいものである。 ベスタチン〔（2S，3R）―３―アミノ―２―ヒ
ドロキシ―４―フエニルブタノイル―（ｓ）―ロ
イシン〕は梅沢らによつて、アミノペプチダーゼ
Ｂの阻害物資としてストレプトミセス・オリボレ
テキユリ（Streptomyces olivoreticuli）の培養
液より単離された極めて低毒性の物質であり
（特開昭51−7187号公報参照）、遅延性過敏症など
の免疫応答に増強作用を示し、生体の防禦機構を
賦活し、癌に対して抑制効果を有することが見い
出され（特開昭52−117435号公報参照）、医薬品
としてその有用性が期待されている化合物であ
る。 ベスタチンの製法としては上記特開昭51−7187
号公報に開示される醗酵法による方法及び特開昭
55−79353号公報等に開示される合成法等が知ら
れている。 本発明者らは工業的に有利な製法と思われる上
記特開昭55−79353号公報、実施例１記載の方法
により得られたベスタチンの製剤化を検討する過
程において、このベスタチンが吸湿性を有してい
ることを見い出し、この吸湿性を改善すべく種々
の検討を行つた。その結果、このベスタチンの吸
湿性はベスタチンの吸湿性結晶（以下β型結晶と
いう）によるものであること、このβ型結晶は大
気中に放置すると水分を吸収して吸湿性のない２
水和物の結晶（以下α型結晶という）となるこ
と、このα型結晶及びβ型結晶はともに、ある一
定温度以上に加熱するか、又は特定な溶剤に懸濁
もしくは練合させることにより、いずれも本発明
の特定のＸ線回折パターンを有する無水で非吸湿
性の最も安定した結晶（以下γ型結晶という）と
なることが判明した。 本発明は上記知見にもとづいて完成されたもの
である。 本発明のγ型結晶の物理化学的性質は次のとお
りである。 １ Ｘ線回折パターン Ni箔フイルターをしたCu放射装置及びシンチ
レーシヨンカウンター検出機を備えた理学電機Ｘ
線回析装置によつて測定した粉末Ｘ線回析パター
ンを第１表及び第１図に示す。
【表】
２ 熱分析
島津DT―30型熱分析装置によつて測定した示
差熱分析ではベスタチンが融解分解する233℃付
近まで何らの吸発熱もみられない。そのパターン
を第２図に示す。又、熱重量分析においても分解
するまで重量変化はみられない。 ３ 真比重 分散媒としてケロシンを用い、ピクノメータ法
により測定した真比重は1.173ｇ／mlであつた。 ４ 吸湿性 乾燥減量0.5％以下のγ型結晶を温度25℃及び
37℃、相対湿度31％及び83％の条件下に２週間放
置したが、いずれの場合も重量変化はみられなか
つた。従つて、γ型結晶は吸湿性を有さない。 本発明のγ型結晶は次の２つの方法により製造
することができる。 第１の方法はα型結晶又はβ型結晶を148℃以
上ベスタチンの融点以下、好ましくは150℃〜200
℃の範囲内の温度に加熱する方法である。148℃
はβ型結晶からγ型結晶への変移温度であり、こ
れより低い温度ではα型結晶はβ型結晶となるだ
けで、γ型結晶を得ることはできない。又ベスタ
チンの融点より高い温度ではベスタチンが分解し
て好ましくない。 加熱時間は、短いと一部γ型結晶に変換しない
場合があるので、１時間以上であることが望まし
い。 第２の方法はα型結晶又はβ型結晶を特定の有
機溶剤中に懸濁させるか又はその有機溶剤と練合
する方法である。 特定の有機溶剤としては10〜80％含水メタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケ
トン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキ
サン、イソプロピルアルコールがあげられる。こ
れらの溶剤は２種以上を混合して用いることがで
きる。 懸濁及び練合の時間はその温度などの条件によ
り一定しないが、例えば10分以上、実用的には20
分〜３時間程度で充分である。又、その温度は特
に制限はないが、常温が実用的である。 又、α型及びβ型結晶に対する上記溶剤の使用
比率は、結晶を充分にぬらすことができる量なら
特に制限はなく、例えば結晶１重量部に対し、溶
剤0.3重量部程度でも充分である。 なお、本発明で使用するα型結晶は前記特開昭
55−79353号公報に記載された方法により合成さ
れ、PH５―６にして、水溶液から結晶を析出させ
る等電点沈澱法により得ることができ、又、β型
結晶はα型結晶を148℃より低い温度で乾燥する
ことにより得ることができる。 次に本発明のγ型結晶の製造方法を実施例によ
り具体的に説明する。 実施例 １ 等電点沈澱法により得られたベスタチン結晶
（α型）100ｇを150℃の乾熱機中に３時間放置し
γ型結晶を得た。結晶型の確認は粉末Ｘ線回折に
よつた。 実施例 ２ 実施例１で使用するα型結晶を60℃で乾燥して
得られたβ型結晶10ｇに100mlのアセトンを加え
室温で１時間撹拌した後に別し30℃で３時間減
圧乾燥し、9.3ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ３ β型結晶のベスタチン10ｇにメチルエチルケト
ン100mlを加え30分間撹拌した後に別し60℃で
５時間通風乾燥し7.6ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ４ α型結晶100ｇにジエチルケトン600ｇを加え20
分間室温で撹拌した後遠心過を行ない沈澱を30
℃で６時間減圧乾燥し91ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ５ ベスタチンβ型結晶10ｇにテトラヒドロフラン
100mlを加え１時間撹拌した後、沈澱を別し60
℃で４時間通風乾燥し9.2ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ６ ベスタチンβ型結晶10ｇにジオキサン30mlを加
えて乳鉢にて30分間練合しペースト状にした後60
℃で10時間減圧乾燥を行ない8.6ｇのγ型結晶を
得た。 実施例 ７ ベスタチンβ型結晶10ｇにイソプロピルアルコ
ール100mlを加え20分間室温で撹拌した後別し、
沈澱を60℃で５時間減圧乾燥して9.0ｇのγ型結
晶を得た。 実施例 ８ ベスタチンβ型結晶10ｇに10％含水メタノール
100mlを加え室温で１時間撹拌した後沈澱を別
し、50℃で10時間通風乾燥し8.1ｇのγ型結晶を
得た。 実施例 ９ ベスタチンのβ型結晶100ｇに50％含水メタノ
ール70mlを加え小型ニーダーで20分間練合した
後、練合物を50℃で10時間通風乾燥し94ｇのγ型
結晶を得た。 実施例 10 ベスタチンβ型結晶10ｇに80％含水メタノール
100mlを加え室温で１時間撹拌したのち沈澱を
別し50℃で５時間減圧乾燥し8.9ｇのγ型結晶を
得た。
差熱分析ではベスタチンが融解分解する233℃付
近まで何らの吸発熱もみられない。そのパターン
を第２図に示す。又、熱重量分析においても分解
するまで重量変化はみられない。 ３ 真比重 分散媒としてケロシンを用い、ピクノメータ法
により測定した真比重は1.173ｇ／mlであつた。 ４ 吸湿性 乾燥減量0.5％以下のγ型結晶を温度25℃及び
37℃、相対湿度31％及び83％の条件下に２週間放
置したが、いずれの場合も重量変化はみられなか
つた。従つて、γ型結晶は吸湿性を有さない。 本発明のγ型結晶は次の２つの方法により製造
することができる。 第１の方法はα型結晶又はβ型結晶を148℃以
上ベスタチンの融点以下、好ましくは150℃〜200
℃の範囲内の温度に加熱する方法である。148℃
はβ型結晶からγ型結晶への変移温度であり、こ
れより低い温度ではα型結晶はβ型結晶となるだ
けで、γ型結晶を得ることはできない。又ベスタ
チンの融点より高い温度ではベスタチンが分解し
て好ましくない。 加熱時間は、短いと一部γ型結晶に変換しない
場合があるので、１時間以上であることが望まし
い。 第２の方法はα型結晶又はβ型結晶を特定の有
機溶剤中に懸濁させるか又はその有機溶剤と練合
する方法である。 特定の有機溶剤としては10〜80％含水メタノー
ル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケ
トン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキ
サン、イソプロピルアルコールがあげられる。こ
れらの溶剤は２種以上を混合して用いることがで
きる。 懸濁及び練合の時間はその温度などの条件によ
り一定しないが、例えば10分以上、実用的には20
分〜３時間程度で充分である。又、その温度は特
に制限はないが、常温が実用的である。 又、α型及びβ型結晶に対する上記溶剤の使用
比率は、結晶を充分にぬらすことができる量なら
特に制限はなく、例えば結晶１重量部に対し、溶
剤0.3重量部程度でも充分である。 なお、本発明で使用するα型結晶は前記特開昭
55−79353号公報に記載された方法により合成さ
れ、PH５―６にして、水溶液から結晶を析出させ
る等電点沈澱法により得ることができ、又、β型
結晶はα型結晶を148℃より低い温度で乾燥する
ことにより得ることができる。 次に本発明のγ型結晶の製造方法を実施例によ
り具体的に説明する。 実施例 １ 等電点沈澱法により得られたベスタチン結晶
（α型）100ｇを150℃の乾熱機中に３時間放置し
γ型結晶を得た。結晶型の確認は粉末Ｘ線回折に
よつた。 実施例 ２ 実施例１で使用するα型結晶を60℃で乾燥して
得られたβ型結晶10ｇに100mlのアセトンを加え
室温で１時間撹拌した後に別し30℃で３時間減
圧乾燥し、9.3ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ３ β型結晶のベスタチン10ｇにメチルエチルケト
ン100mlを加え30分間撹拌した後に別し60℃で
５時間通風乾燥し7.6ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ４ α型結晶100ｇにジエチルケトン600ｇを加え20
分間室温で撹拌した後遠心過を行ない沈澱を30
℃で６時間減圧乾燥し91ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ５ ベスタチンβ型結晶10ｇにテトラヒドロフラン
100mlを加え１時間撹拌した後、沈澱を別し60
℃で４時間通風乾燥し9.2ｇのγ型結晶を得た。 実施例 ６ ベスタチンβ型結晶10ｇにジオキサン30mlを加
えて乳鉢にて30分間練合しペースト状にした後60
℃で10時間減圧乾燥を行ない8.6ｇのγ型結晶を
得た。 実施例 ７ ベスタチンβ型結晶10ｇにイソプロピルアルコ
ール100mlを加え20分間室温で撹拌した後別し、
沈澱を60℃で５時間減圧乾燥して9.0ｇのγ型結
晶を得た。 実施例 ８ ベスタチンβ型結晶10ｇに10％含水メタノール
100mlを加え室温で１時間撹拌した後沈澱を別
し、50℃で10時間通風乾燥し8.1ｇのγ型結晶を
得た。 実施例 ９ ベスタチンのβ型結晶100ｇに50％含水メタノ
ール70mlを加え小型ニーダーで20分間練合した
後、練合物を50℃で10時間通風乾燥し94ｇのγ型
結晶を得た。 実施例 10 ベスタチンβ型結晶10ｇに80％含水メタノール
100mlを加え室温で１時間撹拌したのち沈澱を
別し50℃で５時間減圧乾燥し8.9ｇのγ型結晶を
得た。
第１図は本発明のγ型結晶のＸ線回折図であ
る。第２図は本発明のγ型結晶の示差熱分析図で
ある。
る。第２図は本発明のγ型結晶の示差熱分析図で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記表ＡのＸ線回折パターンを有するベスタ
チンのγ型結晶 表 Ａ ｄ（Å） Ｉ／I1 27.59 0.23 13.80 1.00 6.86 0.08 5.57 0.03 5.47 0.03 5.09 0.02 4.79 0.02 4.55 0.28 4.41 0.03 3.78 0.03 3.43 0.04 ２ ベスタチンの吸湿性結晶及び／又はその水和
物を148℃以上ベスタチンの融点以下の温度で加
熱することを特徴とするベスタチンのγ型結晶の
製造方法。 ３ ベスタチンの吸湿性結晶及び／又はその水和
物を含水メタノール、アセトン、メチルエチルケ
トン、ジエチルケトン、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、ジオキサン及びイソプロピルアルコー
ルから選ばれる１種又は２種以上の有機溶剤中に
懸濁させるか又は上記有機溶剤と練合することを
特徴とするベスタチンのγ型結晶の製造方法。
Priority Applications (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208144A JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
| DK545082A DK161094C (da) | 1981-12-24 | 1982-12-08 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
| GB08235642A GB2111991B (en) | 1981-12-24 | 1982-12-14 | Bestatin |
| DE3246135A DE3246135C2 (de) | 1981-12-24 | 1982-12-14 | Kristallines gamma-Bestatin und Verfahren zu seiner Herstellung |
| SE8207338A SE453508B (sv) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Bestatinkristall av gamma-form och sett att framstella densamma |
| CH7507/82A CH652727A5 (de) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Bestatin-kristall der gamma-form und verfahren zu dessen herstellung. |
| NL8204951A NL8204951A (nl) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Gamma-kristallen van bestatine en werkwijze ter bereiding daarvan. |
| IT24919/82A IT1155439B (it) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Forma gamma di cristalli di bestatina, procedimento per la loro produzione |
| CS829557A CS236866B2 (en) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Processing of gamma crystalline bestatine |
| ES518517A ES518517A0 (es) | 1981-12-24 | 1982-12-23 | Procedimiento para la fabricacion de cristales de bestatina en forma v. |
| HU824158A HU187831B (en) | 1981-12-24 | 1982-12-23 | Process for producing gamma-cristalls of bestatin |
| FR8221680A FR2518989B1 (fr) | 1981-12-24 | 1982-12-23 | Forme cristalline l de la bestatine et procede pour sa preparation |
| ES530642A ES530642A0 (es) | 1981-12-24 | 1984-03-15 | Procedimiento perfeccionado para la fabricacion de cristales de bestatina en forma v |
| US07/033,277 US4769490A (en) | 1981-12-24 | 1987-04-02 | Crystalline gamma-form bestatin and processes for its preparation |
| US07/072,370 US4786754A (en) | 1981-12-24 | 1987-07-13 | Crystalline upsilon-form bestatin and processes for its preparation |
| DK236690A DK161972C (da) | 1981-12-24 | 1990-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af bestatin gamma-form-krystal |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56208144A JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58110553A JPS58110553A (ja) | 1983-07-01 |
| JPS6351145B2 true JPS6351145B2 (ja) | 1988-10-13 |
Family
ID=16551358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56208144A Granted JPS58110553A (ja) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4769490A (ja) |
| JP (1) | JPS58110553A (ja) |
| CH (1) | CH652727A5 (ja) |
| CS (1) | CS236866B2 (ja) |
| DE (1) | DE3246135C2 (ja) |
| DK (2) | DK161094C (ja) |
| ES (2) | ES518517A0 (ja) |
| FR (1) | FR2518989B1 (ja) |
| GB (1) | GB2111991B (ja) |
| HU (1) | HU187831B (ja) |
| IT (1) | IT1155439B (ja) |
| NL (1) | NL8204951A (ja) |
| SE (1) | SE453508B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN113563221A (zh) * | 2018-07-09 | 2021-10-29 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种乌苯美司γ晶型的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5439477B2 (ja) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 | ||
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| GB1540019A (en) * | 1977-06-01 | 1979-02-07 | Microbial Chem Res Found | Bestatin derivatives |
| IT1194593B (it) * | 1978-11-25 | 1988-09-22 | Nippon Kayaku Kk | Procedimento per la produzione di acidi treo-3-ammino-2-idrossibutanoilamminoacetici nonche' di loro intermedi |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
-
1981
- 1981-12-24 JP JP56208144A patent/JPS58110553A/ja active Granted
-
1982
- 1982-12-08 DK DK545082A patent/DK161094C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE3246135A patent/DE3246135C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-14 GB GB08235642A patent/GB2111991B/en not_active Expired
- 1982-12-22 CS CS829557A patent/CS236866B2/cs unknown
- 1982-12-22 SE SE8207338A patent/SE453508B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 NL NL8204951A patent/NL8204951A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-12-22 CH CH7507/82A patent/CH652727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 IT IT24919/82A patent/IT1155439B/it active
- 1982-12-23 HU HU824158A patent/HU187831B/hu unknown
- 1982-12-23 FR FR8221680A patent/FR2518989B1/fr not_active Expired
- 1982-12-23 ES ES518517A patent/ES518517A0/es active Granted
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530642A patent/ES530642A0/es active Granted
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1987
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