【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は一般式（）
（式中、R1はハロゲン原子又はニトロ基を意
味する）で表わされる新規な２，３−ジヒドロ−
インデン誘導体に関するものである。
前記一般式（）におけるR1について更に具
体的に説明すると、ハロゲン原子は弗素，塩素，
臭素，沃素を表わす。
本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗
アレルギー作用、血小板凝集抑制作用、抗高コレ
ステロール作用等の有用な薬理作用を有し、医薬
品として有用な化合物である。
従来、抗アレルギー作用、特にアトピー型抗ア
レルギー剤としてはクロモグリク酸ナトリウムが
知られているにすぎない。しかしながら、クロモ
グリク酸ナトリウムは経口投与では充分な薬理効
果が期待できないという欠点を有しているため、
経口投与可能なアトピー型抗アレルギー剤の開発
が望まれている。そこで本発明者等は経口投与可
能なアトピー型抗アレルギー作用を有する新規化
合物を求め、一般式（）で表わされる２，３−
ジヒドロ−インデン誘導体を合成し、薬理作用に
ついて種々検討したところ、経口投与において顕
著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗アレル
ギー作用を有することを見出した。更に、本発明
の化合物は血小板凝集抑制作用、抗高コレステロ
ール作用等の薬理作用を有し、医薬品として産業
上有用な化合物であることを見出し、本発明を完
成したのである。
本発明の化合物は下記に記載する方法によつて
収率よく得ることができるが、これらの製造法は
一例にすぎず、当然他の化学的類似方法によつて
も製造できるものである。
製造法 Ａ
但し、式中R1は前記と同じ意味を有し、R3は
水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはシアノ
基，低級アルコキシカルボニル基を表わす。
製造法 Ｂ
但し、式中R1及びＹは前記と同じ意味を有し、
R2はピロリジノ基，ピペリジノ基，モルフオリ
ノ基を表わす。
これらの製造法について更に具体的に説明す
る。
製造法Ａは化合物（）とアルキル化剤をアル
カリ（例えばナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート，カリウム−ｔ−ブチラート，ナトリ
ウムアミド，水素化ナトリウム等）の存在下、溶
媒（例えばメタノール，エタノール，テトラヒド
ロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジオ
キサン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチレンホスホトリアミド等）中
３〜48時間、室温又は必要に応じて加熱し、次い
で鉱酸（例えば塩酸，硫酸等）を用いて加水分解
することにより得られる。尚、加水分解反応の際
反応の均一化を保目的で酢酸等の有機溶媒を用い
てもよい。
製造法Ｂは化合物（）とアクリロニトリル又
はアクリル酸低級アルキルエステルと有機溶媒
（例えばメタノール，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ベンゼン，ジメチルホルム
アミド等）中、必要ならば窒素を通しながら１〜
48時間30〜120℃に加熱した後、酢酸等の有機溶
媒中、鉱酸（例えば塩酸，硫酸）で加水分解する
かあるいは無溶媒下に希塩酸，希硫酸等で加水分
解すればよい。
次に本発明の実施例を示す。
実施例 １
３−ピロリジノ−５−クロロ−インデン22ｇと
アクリル酸メチルエステル18ｇをジオキサン70ml
に溶解し、５時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、残渣を酢酸100mlに溶解し塩酸
100mlを加えて３時間加熱還流した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、氷水を加えて得られた粗生成
物を酢酸エチルエステルより再結晶すると無色針
状晶の６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−２−インデンプロピオン酸16ｇを得た。
この物質の融点は次の通りであつた。
融点：171〜173℃
実施例 ２〜３
実施例１の方法に準じて下記の化合物を得た。
実施例 ２
６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−２−インデンプロピオン酸
融点 109〜110.5℃ 無色針状晶
実施例 ３
６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンプロピオン酸
融点 125〜127℃ 無色針状晶
次に、本願発明の化合物における薬理実験結果
を示す。
実験例 １
ラツトでの受身Arthus反応に対する作用
体重135〜155ｇのウイスター系雄ラツトを１群
５〜７匹用いて、Denk et alの方法〔z.
Immun；taetsforsch，138，169（1969）〕を応用
して試験した。すなわち、18時間の絶食を施した
ラツトに抗BSAウサギ血清（沈降抗体価32倍）
の10％溶液0.3mlを尾静脈より注射して感作した。
感作30分後、0.025％牛血清アルブミン（BSA）
溶液を0.1ml／個体右後肢足蹠に皮下注射し誘発
を行つた。誘発３時間後に藤平らの方法〔応用薬
理 ５，169（1971）〕で足容積を測定し、下記の
式に従い浮腫抑制率を算出した。試験化合物及び
比較対照薬の７−クロール−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンプロ
ピオン酸（以下、比較化合物１）、インドメタシ
ン（以下、比較化合物２）はいずれも0.5％トラ
ガントゴム水溶液に懸濁し、それぞれ100mg／Kg
及び５mg／KgをBSA誘発１時間前に経口投与し
た。
又、対照群には溶媒を投与した。
浮腫率（％）＝BSA誘発３時間後の足容積−BSA誘発前の
足容積／BSA誘発前の足容積×100
浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物投与群の浮腫
率／対照群の浮腫率×100
結果を次表に示す。
The present invention is based on the general formula () A novel 2,3-dihydro-
This invention relates to indene derivatives. To explain R 1 in the above general formula () more specifically, the halogen atom is fluorine, chlorine,
Represents bromine and iodine. The compound of the present invention is a new compound that has not been described in any literature, and has useful pharmacological effects such as remarkable anti-inflammatory effect, analgesic effect, antipyretic effect, anti-allergic effect, platelet aggregation inhibiting effect, and anti-hypercholesterol effect. It is a compound useful as So far, only sodium cromoglycate has been known as an antiallergic agent, particularly as an atopic antiallergic agent. However, sodium cromoglycate has the disadvantage that sufficient pharmacological effects cannot be expected when administered orally.
It is desired to develop an atopic antiallergic agent that can be administered orally. Therefore, the present inventors searched for a new compound that can be orally administered and has an atopic antiallergic effect, and searched for a new compound that can be administered orally and has a 2,3-
When dihydro-indene derivatives were synthesized and various pharmacological effects were investigated, they were found to have remarkable anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and antiallergic effects when administered orally. Furthermore, the present invention was completed based on the discovery that the compound of the present invention has pharmacological effects such as platelet aggregation inhibiting effect and anti-hypercholesterolemic effect, and is an industrially useful compound as a pharmaceutical. The compounds of the present invention can be obtained in good yields by the methods described below, but these production methods are merely examples, and of course they can also be produced by other chemically similar methods. Manufacturing method A However, in the formula, R 1 has the same meaning as above, R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkoxy group, or a lower alkoxycarbonyl group, X represents a halogen atom, and Y represents a cyano group or a lower alkoxycarbonyl group. Manufacturing method B However, in the formula, R 1 and Y have the same meanings as above,
R 2 represents a pyrrolidino group, a piperidino group, or a morpholino group. These manufacturing methods will be explained in more detail. Production method A involves combining compound () and an alkylating agent in the presence of an alkali (e.g., sodium methylate, sodium ethylate, potassium t-butyrate, sodium amide, sodium hydride, etc.) in a solvent (e.g., methanol, ethanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylene phosphotriamide, etc.) for 3 to 48 hours at room temperature or heating as necessary, and then hydrated using a mineral acid (e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.). Obtained by decomposition. Incidentally, during the hydrolysis reaction, an organic solvent such as acetic acid may be used to maintain uniformity of the reaction. Production method B involves the reaction of compound () with acrylonitrile or acrylic acid lower alkyl ester in an organic solvent (e.g. methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, dimethylformamide, etc.), passing nitrogen if necessary.
After heating at 30 to 120° C. for 48 hours, it may be hydrolyzed with a mineral acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid) in an organic solvent such as acetic acid, or with diluted hydrochloric acid, diluted sulfuric acid, etc. in the absence of a solvent. Next, examples of the present invention will be shown. Example 1 22 g of 3-pyrrolidino-5-chloro-indene and 18 g of acrylic acid methyl ester were added to 70 ml of dioxane.
and heated under reflux for 5 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 100 ml of acetic acid, and diluted with hydrochloric acid.
100 ml was added and heated under reflux for 3 hours. After the reaction is complete,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was recrystallized from ethyl acetate by adding ice water to give 16 g of 6-chloro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indenpropionic acid as colorless needles. I got it. The melting point of this substance was as follows. Melting point: 171-173°C Examples 2-3 According to the method of Example 1, the following compounds were obtained. Example 2 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihydro-2-indenepropionic acid Melting point 109-110.5°C Colorless needles Example 3 6-nitro-1-oxo-2,3-dihydro-
2-indenepropionic acid Melting point: 125-127°C Colorless needle crystals Next, the results of pharmacological experiments on the compound of the present invention will be shown. Experimental Example 1 Effect on Passive Arthus Response in Rats Using the method of Denk et al [z.
Immun; Taetsforsch, 138, 169 (1969)]. That is, anti-BSA rabbit serum (precipitated antibody titer 32 times) was applied to rats that had been fasted for 18 hours.
Sensitization was carried out by injecting 0.3 ml of a 10% solution of the same into the tail vein.
0.025% bovine serum albumin (BSA) 30 minutes after sensitization
Induction was performed by subcutaneously injecting 0.1 ml of the solution into the right hind foot pad of each individual. Three hours after the induction, the paw volume was measured according to Fujihira's method [Applied Pharmacology 5, 169 (1971)], and the edema suppression rate was calculated according to the following formula. 7-chlor-1-oxo-1 of the test compound and comparator drug,
2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenepropionic acid (hereinafter referred to as Comparative Compound 1) and indomethacin (hereinafter referred to as Comparative Compound 2) were both suspended in a 0.5% aqueous solution of gum tragacanth at 100 mg/Kg each.
and 5 mg/Kg was orally administered 1 hour before BSA induction. In addition, a solvent was administered to the control group. Edema rate (%) = Foot volume 3 hours after BSA induction - Foot volume before BSA induction / Foot volume before BSA induction x 100 Edema suppression rate (%) = Edema rate of control group - Edema rate of drug administration group / The edema rate of the control group x 100 The results are shown in the table below.
【表】
実験例 ２
マウスでの急性毒性
体重22〜26ｇのddY系雄マウスを１群６匹とし
て用いた。マウスに0.5％トラガント水溶液に懸
濁した試験化合物及び比較薬のインドメタシンを
経口投与後、一週間観察して死亡率を求めた。
結果を次表に示す。[Table] Experimental Example 2 Acute toxicity in mice ddY male mice weighing 22 to 26 g were used in groups of 6 mice. After oral administration of the test compound suspended in 0.5% tragacanth aqueous solution and indomethacin, a comparative drug, to mice, the mice were observed for one week and the mortality rate was determined. The results are shown in the table below.
【表】
以上の薬理実験結果より、本発明化合物は明ら
かに免疫系に関与する化合物であり、更に比較薬
の非ステロイド剤で代表されるインドメタシンよ
りも顕著な薬理活性を有し、かつ低毒性であるこ
とが明らかである。従つて、本発明化合物は免疫
系に関与する病気に対して有用な医薬品としての
可能性を有するものである。[Table] From the above pharmacological experiment results, the compound of the present invention is clearly a compound involved in the immune system, and it also has more pronounced pharmacological activity and lower toxicity than indomethacin, which is typified by the comparative non-steroidal drug. It is clear that Therefore, the compounds of the present invention have the potential as useful pharmaceuticals for diseases involving the immune system.