JPS6361933B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6361933B2 JPS6361933B2 JP55175054A JP17505480A JPS6361933B2 JP S6361933 B2 JPS6361933 B2 JP S6361933B2 JP 55175054 A JP55175054 A JP 55175054A JP 17505480 A JP17505480 A JP 17505480A JP S6361933 B2 JPS6361933 B2 JP S6361933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- effect
- group
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は一般式（）
（式中、R1はハロゲン原子又はニトロ基を意
味する）で表わされる新規な２，３−ジヒドロ−
インデン誘導体に関するものである。 前記一般式（）におけるR1について更に具
体的に説明すると、ハロゲン原子は弗素，塩素，
臭素，沃素を表わす。 本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗
アレルギー作用、血小板凝集抑制作用、抗高コレ
ステロール作用等の有用な薬理作用を有し、医薬
品として有用な化合物である。 従来、抗アレルギー作用、特にアトピー型抗ア
レルギー剤としてはクロモグリク酸ナトリウムが
知られているにすぎない。しかしながら、クロモ
グリク酸ナトリウムは経口投与では充分な薬理効
果が期待できないという欠点を有しているため、
経口投与可能なアトピー型抗アレルギー剤の開発
が望まれている。そこで本発明者等は経口投与可
能なアトピー型抗アレルギー作用を有する新規化
合物を求め、一般式（）で表わされる２，３−
ジヒドロ−インデン誘導体を合成し、薬理作用に
ついて種々検討したところ、経口投与において顕
著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗アレル
ギー作用を有することを見出した。更に、本発明
の化合物は血小板凝集抑制作用、抗高コレステロ
ール作用等の薬理作用を有し、医薬品として産業
上有用な化合物であることを見出し、本発明を完
成したのである。 本発明の化合物は下記に記載する方法によつて
収率よく得ることができるが、これらの製造法は
一例にすぎず、当然他の化学的類似方法によつて
も製造できるものである。 製造法 Ａ 但し、式中R1は前記と同じ意味を有し、R3は
水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはシアノ
基，低級アルコキシカルボニル基を表わす。 製造法 Ｂ 但し、式中R1及びＹは前記と同じ意味を有し、
R2はピロリジノ基，ピペリジノ基，モルフオリ
ノ基を表わす。 これらの製造法について更に具体的に説明す
る。 製造法Ａは化合物（）とアルキル化剤をアル
カリ（例えばナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート，カリウム−ｔ−ブチラート，ナトリ
ウムアミド，水素化ナトリウム等）の存在下、溶
媒（例えばメタノール，エタノール，テトラヒド
ロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジオ
キサン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチレンホスホトリアミド等）中
３〜48時間、室温又は必要に応じて加熱し、次い
で鉱酸（例えば塩酸，硫酸等）を用いて加水分解
することにより得られる。尚、加水分解反応の際
反応の均一化を保目的で酢酸等の有機溶媒を用い
てもよい。 製造法Ｂは化合物（）とアクリロニトリル又
はアクリル酸低級アルキルエステルと有機溶媒
（例えばメタノール，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ベンゼン，ジメチルホルム
アミド等）中、必要ならば窒素を通しながら１〜
48時間30〜120℃に加熱した後、酢酸等の有機溶
媒中、鉱酸（例えば塩酸，硫酸）で加水分解する
かあるいは無溶媒下に希塩酸，希硫酸等で加水分
解すればよい。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ３−ピロリジノ−５−クロロ−インデン22ｇと
アクリル酸メチルエステル18ｇをジオキサン70ml
に溶解し、５時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、残渣を酢酸100mlに溶解し塩酸
100mlを加えて３時間加熱還流した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、氷水を加えて得られた粗生成
物を酢酸エチルエステルより再結晶すると無色針
状晶の６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−２−インデンプロピオン酸16ｇを得た。 この物質の融点は次の通りであつた。 融点：171〜173℃ 実施例 ２〜３ 実施例１の方法に準じて下記の化合物を得た。 実施例 ２ ６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−２−インデンプロピオン酸 融点 109〜110.5℃ 無色針状晶 実施例 ３ ６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンプロピオン酸 融点 125〜127℃ 無色針状晶 次に、本願発明の化合物における薬理実験結果
を示す。 実験例 １ ラツトでの受身Arthus反応に対する作用 体重135〜155ｇのウイスター系雄ラツトを１群
５〜７匹用いて、Denk et alの方法〔z.
Immun；taetsforsch，138，169（1969）〕を応用
して試験した。すなわち、18時間の絶食を施した
ラツトに抗BSAウサギ血清（沈降抗体価32倍）
の10％溶液0.3mlを尾静脈より注射して感作した。
感作30分後、0.025％牛血清アルブミン（BSA）
溶液を0.1ml／個体右後肢足蹠に皮下注射し誘発
を行つた。誘発３時間後に藤平らの方法〔応用薬
理 ５，169（1971）〕で足容積を測定し、下記の
式に従い浮腫抑制率を算出した。試験化合物及び
比較対照薬の７−クロール−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンプロ
ピオン酸（以下、比較化合物１）、インドメタシ
ン（以下、比較化合物２）はいずれも0.5％トラ
ガントゴム水溶液に懸濁し、それぞれ100mg／Kg
及び５mg／KgをBSA誘発１時間前に経口投与し
た。 又、対照群には溶媒を投与した。 浮腫率（％）＝BSA誘発３時間後の足容積−BSA誘発前の
足容積／BSA誘発前の足容積×100 浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物投与群の浮腫
率／対照群の浮腫率×100 結果を次表に示す。
味する）で表わされる新規な２，３−ジヒドロ−
インデン誘導体に関するものである。 前記一般式（）におけるR1について更に具
体的に説明すると、ハロゲン原子は弗素，塩素，
臭素，沃素を表わす。 本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗
アレルギー作用、血小板凝集抑制作用、抗高コレ
ステロール作用等の有用な薬理作用を有し、医薬
品として有用な化合物である。 従来、抗アレルギー作用、特にアトピー型抗ア
レルギー剤としてはクロモグリク酸ナトリウムが
知られているにすぎない。しかしながら、クロモ
グリク酸ナトリウムは経口投与では充分な薬理効
果が期待できないという欠点を有しているため、
経口投与可能なアトピー型抗アレルギー剤の開発
が望まれている。そこで本発明者等は経口投与可
能なアトピー型抗アレルギー作用を有する新規化
合物を求め、一般式（）で表わされる２，３−
ジヒドロ−インデン誘導体を合成し、薬理作用に
ついて種々検討したところ、経口投与において顕
著な抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗アレル
ギー作用を有することを見出した。更に、本発明
の化合物は血小板凝集抑制作用、抗高コレステロ
ール作用等の薬理作用を有し、医薬品として産業
上有用な化合物であることを見出し、本発明を完
成したのである。 本発明の化合物は下記に記載する方法によつて
収率よく得ることができるが、これらの製造法は
一例にすぎず、当然他の化学的類似方法によつて
も製造できるものである。 製造法 Ａ 但し、式中R1は前記と同じ意味を有し、R3は
水素原子、低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはシアノ
基，低級アルコキシカルボニル基を表わす。 製造法 Ｂ 但し、式中R1及びＹは前記と同じ意味を有し、
R2はピロリジノ基，ピペリジノ基，モルフオリ
ノ基を表わす。 これらの製造法について更に具体的に説明す
る。 製造法Ａは化合物（）とアルキル化剤をアル
カリ（例えばナトリウムメチラート，ナトリウム
エチラート，カリウム−ｔ−ブチラート，ナトリ
ウムアミド，水素化ナトリウム等）の存在下、溶
媒（例えばメタノール，エタノール，テトラヒド
ロフラン，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジオ
キサン，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホ
キシド，ヘキサメチレンホスホトリアミド等）中
３〜48時間、室温又は必要に応じて加熱し、次い
で鉱酸（例えば塩酸，硫酸等）を用いて加水分解
することにより得られる。尚、加水分解反応の際
反応の均一化を保目的で酢酸等の有機溶媒を用い
てもよい。 製造法Ｂは化合物（）とアクリロニトリル又
はアクリル酸低級アルキルエステルと有機溶媒
（例えばメタノール，エタノール，テトラヒドロ
フラン，ジオキサン，ベンゼン，ジメチルホルム
アミド等）中、必要ならば窒素を通しながら１〜
48時間30〜120℃に加熱した後、酢酸等の有機溶
媒中、鉱酸（例えば塩酸，硫酸）で加水分解する
かあるいは無溶媒下に希塩酸，希硫酸等で加水分
解すればよい。 次に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ３−ピロリジノ−５−クロロ−インデン22ｇと
アクリル酸メチルエステル18ｇをジオキサン70ml
に溶解し、５時間加熱還流した。反応終了後、溶
媒を減圧留去し、残渣を酢酸100mlに溶解し塩酸
100mlを加えて３時間加熱還流した。反応終了後、
溶媒を減圧留去し、氷水を加えて得られた粗生成
物を酢酸エチルエステルより再結晶すると無色針
状晶の６−クロロ−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−２−インデンプロピオン酸16ｇを得た。 この物質の融点は次の通りであつた。 融点：171〜173℃ 実施例 ２〜３ 実施例１の方法に準じて下記の化合物を得た。 実施例 ２ ６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−２−インデンプロピオン酸 融点 109〜110.5℃ 無色針状晶 実施例 ３ ６−ニトロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンプロピオン酸 融点 125〜127℃ 無色針状晶 次に、本願発明の化合物における薬理実験結果
を示す。 実験例 １ ラツトでの受身Arthus反応に対する作用 体重135〜155ｇのウイスター系雄ラツトを１群
５〜７匹用いて、Denk et alの方法〔z.
Immun；taetsforsch，138，169（1969）〕を応用
して試験した。すなわち、18時間の絶食を施した
ラツトに抗BSAウサギ血清（沈降抗体価32倍）
の10％溶液0.3mlを尾静脈より注射して感作した。
感作30分後、0.025％牛血清アルブミン（BSA）
溶液を0.1ml／個体右後肢足蹠に皮下注射し誘発
を行つた。誘発３時間後に藤平らの方法〔応用薬
理 ５，169（1971）〕で足容積を測定し、下記の
式に従い浮腫抑制率を算出した。試験化合物及び
比較対照薬の７−クロール−１−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレンプロ
ピオン酸（以下、比較化合物１）、インドメタシ
ン（以下、比較化合物２）はいずれも0.5％トラ
ガントゴム水溶液に懸濁し、それぞれ100mg／Kg
及び５mg／KgをBSA誘発１時間前に経口投与し
た。 又、対照群には溶媒を投与した。 浮腫率（％）＝BSA誘発３時間後の足容積−BSA誘発前の
足容積／BSA誘発前の足容積×100 浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物投与群の浮腫
率／対照群の浮腫率×100 結果を次表に示す。
【表】
実験例 ２
マウスでの急性毒性
体重22〜26ｇのddY系雄マウスを１群６匹とし
て用いた。マウスに0.5％トラガント水溶液に懸
濁した試験化合物及び比較薬のインドメタシンを
経口投与後、一週間観察して死亡率を求めた。 結果を次表に示す。
て用いた。マウスに0.5％トラガント水溶液に懸
濁した試験化合物及び比較薬のインドメタシンを
経口投与後、一週間観察して死亡率を求めた。 結果を次表に示す。
【表】
以上の薬理実験結果より、本発明化合物は明ら
かに免疫系に関与する化合物であり、更に比較薬
の非ステロイド剤で代表されるインドメタシンよ
りも顕著な薬理活性を有し、かつ低毒性であるこ
とが明らかである。従つて、本発明化合物は免疫
系に関与する病気に対して有用な医薬品としての
可能性を有するものである。
かに免疫系に関与する化合物であり、更に比較薬
の非ステロイド剤で代表されるインドメタシンよ
りも顕著な薬理活性を有し、かつ低毒性であるこ
とが明らかである。従つて、本発明化合物は免疫
系に関与する病気に対して有用な医薬品としての
可能性を有するものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1はハロゲン原子又はニトロ基を意
味する）で表わされる２，３−ジヒドロ−インデ
ン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17505480A JPS5798237A (en) | 1980-12-10 | 1980-12-10 | Novel 2,3-dihydro-indene derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17505480A JPS5798237A (en) | 1980-12-10 | 1980-12-10 | Novel 2,3-dihydro-indene derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5798237A JPS5798237A (en) | 1982-06-18 |
| JPS6361933B2 true JPS6361933B2 (ja) | 1988-11-30 |
Family
ID=15989421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17505480A Granted JPS5798237A (en) | 1980-12-10 | 1980-12-10 | Novel 2,3-dihydro-indene derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5798237A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6045626B2 (ja) * | 1977-07-22 | 1985-10-11 | 久光製薬株式会社 | 新規な１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体 |
-
1980
- 1980-12-10 JP JP17505480A patent/JPS5798237A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5798237A (en) | 1982-06-18 |
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