JPS6364403B2

JPS6364403B2 -

Info

Publication number: JPS6364403B2
Application number: JP9805180A
Authority: JP
Priority date: 1980-07-16
Filing date: 1980-07-16
Publication date: 1988-12-12
Also published as: JPS5699418A

Description

[Detailed description of the invention]

本発明は、一般式（式中、R¹は水素またはアルキル基を、R²は
アルキル基を、ｎは１〜６の整数を示す。ここ
で、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、
ペンチル、オクチルなどである。）で表わされるトリハイドロオキサイド化合物が脱
水縮重合した有機ゲルマニウム化合物（以下、本
発明化合物と略称する）を有効成分とする免疫疾
患治療剤に関する。本発明化合物は白血球遊走および抗体産性能な
どを促進し、全体の防禦機能を高めることから、
アジユバント関節炎予防効果に示される如くリウ
マチ疾患をはじめとする膠原病に対して、さらに
は感染症やガンなどの免疫機能の異常を伴う諸疾
患に対して有用である。腎および肝疾患には自己
免疫病としての免疫反応の異常に基づく成因も考
えられ、現在免疫抑制剤やステロイド剤の適用が
なされている。そのことから、本発明化合物が免
疫反応系に作用して腎および肝疾患を改善するこ
とも期待される。本発明化合物は、たとえば、一般式（式中、R²は前記と同義である。）で表わされる化合物と、一般式 R¹OOC−（CH₂）_o−COCl （式中、R¹およびｎは前記と同義である。）で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。（特願昭55−2461（特公昭63−4549号公
報）参照）本発明の化合物の重合度は、光散乱法による分
子量の測定結果から判断すると、50以下であり、
処理条件を適宜調整することにより、所望の重合
度のものを得ることができる。いかなる重合度の
ものでも、ほぼ同一乃至は類似の薬理効果を示す
が、精製法や製剤化法における有利さからみて、
重合度は10以下のものが望ましい。また、本発明
の化合物を希エタノールにとかし、ゲル過法に
より重合度を測定すると、多くの場合６以下のも
のが検出される。目的物の脱水縮重合の大きさとその程度は、処
理時の使用溶媒の種類、温度、時間、および乾燥
時の温度、時間などにより異なつてくる。従つ
て、融点は、多くの場合、結晶水、付着水または
残存する水酸基の脱水、蒸発により発泡し、半融
解の状態になることが多く、明確でない。本発明化合物としては、たとえば次の化合物が
あげられる。Ａ：ｐ―（Ｎ―メチル―２―エトキシカルボニル
アセチルアミノ）フエニルゲルマニウムト
リハイドロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：3450（弱、広）、2980（弱、鋭）、
1740（強）、1595（中） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.36（3H，
ｔ）、3.55（3H，ｓ）、3.62（2H，ｓ）、4.34
（2H，ｑ）、7.64（2H，ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｂ：ｐ―（Ｎ―メチル―３―エトキシカルボニル
プロピオニルアミノ）フエニルゲルマニウ
ムトリハイドロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：3450（弱、鋭）、2950（弱、鋭）、
1730（強、弱）、1660（強、鋭）、1595（中、
鋭） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.34（3H，
ｔ）、2.56（4H，ｍ）、3.58（3H，ｓ）、4.32
（2H，ｑ）、7.62（2H，ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｃ：ｐ―（Ｎ―エチル―２―エトキシカルボニル
アセチルアミノ）フエニルゲルマニウムト
リハイドロオキサイドの脱水縮重合物 NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.35（6H，
ｍ）、3.60（3H，ｓ）、4.05（2H，ｑ）、4.36
（2H，ｑ）、7.64（2H，ｄ）、8.15（2H，ｄ）Ｄ：ｐ―（Ｎ―エチル―３―エトキシカルボニル
プロピオニルアミノ）フエニルゲルマニウ
ムトリハイドロオキサイドの脱水縮重合物 NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.34（3H，
ｔ）、1.40（3H，ｔ）、2.88（2H，ｍ）、4.09
（2H，ｑ）、4.40（2H，ｑ）、7.64（2H，
ｄ）、8.16（2H，ｄ）Ｅ：ｐ―（Ｎ―メチル―３―カルボキシプロピオ
ニルアミノ）フエニルゲルマニウムトリハ
イドロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：3000〜3600（中、広）、2930（中、
鋭）、1730（強、鋭）、1655（強、鋭）、1620
（中、鋭）、1590（強、鋭）、1500（中、鋭） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：2.12（2H，
ｍ）、2.60（4H，ｍ）、3.58（3H，ｓ）、7.64
（2H，ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｆ：ｐ―（Ｎ―メチル―４―カルボキシブチリル
アミノ）フエニルゲルマニウムトリハイド
ロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：3000（中、広）、1730（強、鋭）、
1650（強、鋭）、1620（中、鋭）、1580（強、
鋭） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：2.14（2H，
ｍ）、2.58（4H，ｍ）、3.58（3H，ｓ）、7.62
（2H，ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｇ：ｐ―（Ｎ―メチル―４―エトキシカルボニル
ブチリルアミノ）フエニルゲルマニウムト
リハイドロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：3450（弱、広）、2950（弱、鋭）、
1730（強、鋭）、1660（強、鋭）、1595（中、
鋭） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.34（3H，
ｔ）、2.10（2H，ｍ）、2.56（4H，ｍ）、3.58
（3H，ｓ）、4.32（2H，ｑ）、7.62（2H，
ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｈ：ｐ―（Ｎ―メチル―５―メトキシカルボニル
ベンタノイルアミノ）フエニルゲルマニウ
ムトリハイドロオキサイドの脱水縮重合物 IR（KBr）cm^-1：2950（弱、鋭）、1740（強、鋭）、
1660（強、やや広）、1600（中、鋭）、1500
（中、鋭）、900（中、広） NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.75（4H，
ｍ）、2.50（4H，ｍ）、3.55（3H，ｓ）、3.83
（3H，ｓ）、7.61（2H，ｄ）、8.12（2H，ｄ）Ｉ：ｐ―（Ｎ―ブチル―２―エトキシカルボニル
アセチルアミノ）フエニルゲルマニウムト
リハイドロオキサイドの脱水縮重合物 NMR（CF₃COOH，100MHz）ppm：1.00（3H，
ｔ）、1.35（3H，ｔ）、1.45（2H，ｍ）、1.75
（2H，ｍ）、3.60（3H，ｓ）、4.05（2H，
ｑ）、4.20（2H，ｍ）、7.64（2H，ｄ）、8.15
（2H，ｄ）次に試験例により本発明化合物のすぐれた薬理
効果を示す。試験化合物Ａ，Ｂ，Ｃ……は上記の
ものと同じであり、対照化合物はポリ（カルボキ
シエチルゲルマニウムセスキオキサイド）であ
る。試験例１白血球遊走増強作用石川らの方法〔薬学雑誌、第88巻1472ページ
（1968年）〕によつた。体重150ｇ前後の雄性ドンリユーラツトを１群
４〜５匹とし、エーテル麻酔下に２％カルボキシ
メチルセルロース溶液（CMC溶液）５mlを背部
皮下に注入した。６時間後、浸出液を0.1ml採取
し、顕微鏡下で白血球数を測定した。被検液は
CMC溶液と同時に投与し、結果は増強率（％）
で示した。 The present invention is based on the general formula (In the formula, R ¹ represents hydrogen or an alkyl group, R ² represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6. Here, alkyl is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiary butyl,
Pentyl, octyl, etc. The present invention relates to an immunological disease therapeutic agent containing as an active ingredient an organic germanium compound (hereinafter abbreviated as the compound of the present invention) obtained by dehydration condensation polymerization of a trihydroxide compound represented by: Since the compound of the present invention promotes leukocyte migration and antibody production performance, and enhances the overall protective function,
As shown by the preventive effect of adjuvant arthritis, it is useful against collagen diseases including rheumatic diseases, as well as against various diseases accompanied by abnormalities in immune function such as infectious diseases and cancer. Kidney and liver diseases are thought to be caused by abnormal immune reactions as autoimmune diseases, and immunosuppressants and steroids are currently being used. Therefore, it is expected that the compounds of the present invention will act on the immune response system and improve kidney and liver diseases. The compound of the present invention has the general formula (In the formula, R ² has the same meaning as above.) A compound represented by the general formula R ¹ OOC-(CH ₂ ) _o -COCl (In the formula, R ¹ and n have the same meaning as above.) It is produced by reacting with the indicated compound. (Refer to Japanese Patent Application No. 55-2461 (Japanese Patent Publication No. 63-4549)) The degree of polymerization of the compound of the present invention is 50 or less, as judged from the results of molecular weight measurement by light scattering method.
By appropriately adjusting the treatment conditions, a desired degree of polymerization can be obtained. Regardless of the degree of polymerization, they exhibit almost the same or similar pharmacological effects, but from the viewpoint of advantages in purification and formulation methods,
The degree of polymerization is preferably 10 or less. Furthermore, when the compound of the present invention is dissolved in dilute ethanol and the degree of polymerization is measured by a gel filtration method, compounds of 6 or less are detected in most cases. The magnitude and degree of dehydration condensation of the target product vary depending on the type of solvent used during treatment, temperature and time, and temperature and time during drying. Therefore, the melting point is not clear because in many cases foaming occurs due to dehydration and evaporation of crystallization water, adhering water, or remaining hydroxyl groups, resulting in a semi-molten state. Examples of the compounds of the present invention include the following compounds. A: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-2-ethoxycarbonylacetylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 3450 (weak, wide), 2980 (weak, sharp),
1740 (strong), 1595 (medium) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.36 (3H,
t), 3.55 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.34
(2H, q), 7.64 (2H, d), 8.12 (2H, d) B: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-3-ethoxycarbonylpropionylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 3450 (weak, sharp), 2950 (weak, sharp),
1730 (strong, weak), 1660 (strong, sharp), 1595 (medium,
sharp) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.34 (3H,
t), 2.56 (4H, m), 3.58 (3H, s), 4.32
(2H, q), 7.62 (2H, d), 8.12 (2H, d) C: Dehydrated condensation product _NMR of p-(N-ethyl-2-ethoxycarbonylacetylamino) phenylgermanium trihydroxide COOH, 100MHz) ppm: 1.35 (6H,
m), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H, q), 4.36
(2H, q), 7.64 (2H, d), 8.15 (2H, d) D: Dehydrated condensation product of p-(N-ethyl-3-ethoxycarbonylpropionylamino) phenylgermanium trihydroxide NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.34 (3H,
t), 1.40 (3H, t), 2.88 (2H, m), 4.09
(2H, q), 4.40 (2H, q), 7.64 (2H,
d), 8.16 (2H, d) E: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-3-carboxypropionylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 3000-3600 (medium, wide ), 2930 (medium,
sharp), 1730 (strong, sharp), 1655 (strong, sharp), 1620
(medium, sharp), 1590 (strong, sharp), 1500 (medium, sharp) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 2.12 (2H,
m), 2.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 7.64
(2H, d), 8.12 (2H, d) F: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-4-carboxybutyrylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 3000 (medium) , wide), 1730 (strong, sharp),
1650 (strong, sharp), 1620 (medium, sharp), 1580 (strong,
sharp) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 2.14 (2H,
m), 2.58 (4H, m), 3.58 (3H, s), 7.62
(2H, d), 8.12 (2H, d) G: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-4-ethoxycarbonylbutyrylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 3450 ( Weak, wide), 2950 (weak, sharp),
1730 (strong, sharp), 1660 (strong, sharp), 1595 (medium,
sharp) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.34 (3H,
t), 2.10 (2H, m), 2.56 (4H, m), 3.58
(3H, s), 4.32 (2H, q), 7.62 (2H,
d), 8.12 (2H, d) H: Dehydrated condensation product of p-(N-methyl-5-methoxycarbonylbentanoylamino) phenylgermanium trihydroxide IR (KBr) cm ^-1 : 2950 (weak, sharp ), 1740 (strong, sharp),
1660 (strong, slightly wide), 1600 (medium, sharp), 1500
(medium, sharp), 900 (medium, wide) NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.75 (4H,
m), 2.50 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.83
(3H, s), 7.61 (2H, d), 8.12 (2H, d) I: Dehydrated condensation product of p-(N-butyl-2-ethoxycarbonylacetylamino) phenylgermanium trihydroxide NMR (CF ₃ COOH, 100MHz) ppm: 1.00 (3H,
t), 1.35 (3H, t), 1.45 (2H, m), 1.75
(2H, m), 3.60 (3H, s), 4.05 (2H,
q), 4.20 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.15
(2H, d) Next, test examples demonstrate the excellent pharmacological effects of the compounds of the present invention. Test compounds A, B, C... are the same as above, and the control compound is poly(carboxyethyl germanium sesquioxide). Test Example 1 Leukocyte migration enhancing effect The method of Ishikawa et al. [Pharmaceutical Journal, Vol. 88, p. 1472 (1968)] was used. A group of 4 to 5 male rats weighing approximately 150 g was injected subcutaneously into the back of 5 ml of a 2% carboxymethylcellulose solution (CMC solution) under ether anesthesia. After 6 hours, 0.1 ml of the exudate was collected and the number of white blood cells was measured under a microscope. The test liquid is
Administered simultaneously with CMC solution, results are enhancement rate (%)
It was shown in

【表】試験例２抗体産生能におよぼす影響ヒツジ赤血球（SRBC，５×10⁸，ｉ，ｐ）で
C57BL／６（６週令）マウス（体重20ｇ）を感作
し、７日後に脾臓プラーク形成細胞（PFC）、脾
臓および胸腺ロゼツト形成細胞（RFC）の測定
を行なつた。なお被検液はSRBC感作日および翌
日の２回経口投与した。また抗体産生能について
はコントロールを100とした比率（％）で示した。[Table] Test Example 2 Effect on ^antibody production ability
C57BL/6 (6 weeks old) mice (body weight 20 g) were sensitized, and splenic plaque forming cells (PFC), spleen and thymus rosette forming cells (RFC) were measured 7 days later. The test solution was orally administered twice, on the day of SRBC sensitization and the next day. In addition, antibody production ability was expressed as a ratio (%) with control as 100.

【表】試験例３アジユバント関節炎に対する作用雄性Lewisラツト（体重250ｇ）を用いて検討
した。ラツト尾基部にマイコバクテリウム・ブチ
リクム（0.5mg／0.1ml）を接種し、後肢足の腫張
を測定した。薬物の投与は接種日より21日間、１
日１回経口投与し、効果の判定は28日目に行なつ
た。[Table] Test Example 3 Effect on adjuvant arthritis A study was conducted using male Lewis rats (body weight 250 g). Mycobacterium butyricum (0.5 mg/0.1 ml) was inoculated at the base of the rat's tail, and swelling of the hind paws was measured. The drug was administered for 1 day for 21 days from the date of vaccination.
The drug was orally administered once a day, and the efficacy was evaluated on the 28th day.

【表】試験例４急性毒性【table】 Test Example 4 Acute toxicity

【表】本発明化合物を医薬として用いる場合、通常賦
形剤、担体、希釈剤などと混合して、錠剤、カプ
セル剤、散剤または注射剤などの形態で投与する
ことができる。１日当りの成人に対する投与量
は、経口投与の場合、10〜1000mg程度である。[Table] When the compound of the present invention is used as a medicine, it can be administered in the form of tablets, capsules, powders, injections, etc., usually mixed with excipients, carriers, diluents, etc. The daily dose for adults is about 10 to 1000 mg when administered orally.

Claims

[Claims] 1. General formula (In the formula, R ¹ represents hydrogen or an alkyl group, R ² represents an alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6.) The active ingredient is an organic germanium compound obtained by dehydration condensation polymerization of a trihydroxide compound represented by A therapeutic agent for immune diseases.