JPS6364435B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミナール誘導体の製造法に関するも
のである。さらに詳しくは一般式(2) （式中、Ａはアリール基、R²はアルキル基を
表わす。） で示される光学活性もしくはラセミのグリオキシ
ル酸誘導体にグリニアル試薬を反応させることを
特徴とする一般式(3) （式中、Ａはアリール基、R³はアルキル基、
アルケニル基、アルキニール基、アラルキル基、
アリール基を表わす。） で示される光学活性もしくはラセミのアミナール
誘導体の製造法、および一般式(2)で示される光学
活性もしくはラセミのグリオキシル酸誘導体にハ
ロゲン化マグネシウムの存在下にグリニアル試薬
を反応させることを特徴とする一般式(3)で示され
る光学活性もしくはラセミのアミナール誘導体
（以後アミナールと略称する）の製造法に関する
ものである。

本発明の対象である一般式(3)に示されるアルキ
ルグリオキザール、アルケニルグリオキザール、
アルキニールグリオキザール、アラルキルグリオ
キザールのアミナールは新規化合物である。例示
すれば一般式(1)中のＡとしてフエニル基、２，６
―キシリジル基、ｐ―トリル基、ナフチル基等で
あり、R³はアルキル基として、メチル基、エチ
ル基、ｎ―プロピル基、イソプロピル基、ｎ―ブ
チル基、イソブチル基、ｎ―アミル基等を、アル
ケニル基として、２―プロペニル基、２―ブテニ
ル基、３―ブテニル基、２―ペンテニル基、３―
ペンテニル基、４―ペンテニル基、４―メチル―
４―ペンテニル基等を、アルキニール基として、
エチニル基、プロパルギル基、２―ブチニル基、
２―ペンチニル基、３―ペンチニル基等を、アラ
ルキル基としてベンジル基、フエネチル基、フエ
ニルプロピル基等を挙げることができる。これら
の化合物は農薬、医薬の中間原料となり得るもの
である。

例えば参考例に掲げたごとく光学活性な置換グ
リオキザールのアミナールをグリニアル試薬と反
応させ、次いで加水分解することにより光学活性
α―ヒドロキシアルデヒドを高い光学収率で得る
ことができる。該アルデヒドを酸化してカルボン
酸とした後、アミド化することによりアトロラク
タミド系鎮痛剤に誘導し得る。

本発明において用いられる一般式(2)で示される
グリオキシル酸誘導体（ジアザビシクロオクタン
誘導体）は例えば参考例に掲げたごとく２―（Ｎ
置換アミノメチル）ピロリジンとグリオキシル酸
誘導体から製造することができ、参考例以外にも
例えば２―エトキシカルボニル―３―フエニル―
１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン、２
―ブトキシカボニル―３―フエニル―１，３―ジ
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン等の２―アルコ
キシカルボニル―３―フエニル―１，３―ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを例示することがで
きる。

光学活性もしくはラセミのグリオキシル酸誘導
体にグリニアル試薬を反応させることにより本発
明のアミナールが生成する。

本発明でいうグリニアル試薬とは、一般にいわ
れるグリニアル試薬、例えばアルキルマグネシウ
ムハライド、アルケニルマグネシウムハライド、
アルキニールマグネシウムハライド、アラルキル
マグネシウムハライド、アリールマグネシウムハ
ライド等の他これらの有機部分に官能基を含むよ
うなものでもよい。

光学活性もしくはラセミのグリオキシル酸誘導
体にグリニアル試薬を反応させる際に、ハロゲン
化マグネシウムの存在下に行なうとアミナール誘
導体の収率を高めることができる。

本発明でいうハロゲン化マグネシウムとはヨウ
化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化マグネ
シウムであり、好ましくは塩化マグネシウムが用
いられる。グリニアル試薬を反応させる時に用い
る溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフランも
しくはこれらを含む混合溶媒など通常のグリニア
ル反応に用いられる溶媒でよいがハロゲン化マグ
ネシウムの存在下にグリニアル試薬を反応させる
時はテトラヒドロフランの存在下で行なうことが
好ましい。反応温度は用いる溶媒の沸点以下で実
施することができる。副生物を少なくするために
は温度が低い方が望ましい。

以下の実施例で発明の具体的な説明をする。

実施例 １ ２―カルボメトキシ―３―フエニル―１，３―
ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン295mgを７mlの
THFに溶解し138mgの無水塩化マグネシウムを加
え10分間加熱還流した。−70℃に冷却し、メチル
マグネシウムブロミドのエーテル溶液を1.36倍当
量滴下した。−70℃で15分間撹拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液とエーテルを加え室温まで昇温
させた。エーテルで抽出後乾燥し、溶媒を減圧下
に留去した。油状残留物をアルミナカラムクロマ
トグラフイーで精製し199mg（72％）の２―アセ
チル―１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ンを得た。

nmrピークはδ（ppm）＝1.5〜2.2（4H、マルチ
プレツト）、1.9（3H、シングレツト）、2.4〜3.3
（3H、マルチプレツト）、3.5〜3.9（2H、マルチプ
レツト）、4.1（1H、シングレツト）、6.1〜7.1
（5H、マルチプレツト）であつた。

実施例 ２ 参考例に掲げたごとく1.76ｇの（Ｓ）―２―
（アニリノメチル）ピロリジンから製造した２―
カルボメトキシ―３―フエニル―１，３―ジアザ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタンを50mlのTHFに溶解
し1.05ｇの無水塩化マグネシウムを加え10分間加
熱還流した。−70℃に冷却し、エチルマグネシウ
ムブロミドのエーテル溶液を1.46倍当量滴下し
た。以後実施例１と同様の操作を行ない694mg
（28％）の２―プロピオニル―３―フエニル―１，
３―ジアザビシクロ〔3.3.0）オクタンを得た。

nmrピークはδ（ppm）＝1.0（3H、トリプレツ
ト）、1.4〜2.1（4H、マルチプレツト）、2.1〜2.6
（2H、マルチプレツト）、2.6〜3.3（3H、マルチプ
レツト）、3.5〜3.9（2H、マルチプレツト）4.2
（1H、シングレツト）、6.1〜7.1（5H、マルチプレ
ツト）であつた。

実施例 ３ 637mgの（Ｓ）―２―（アニリノメチル）ピロ
リジンから製造した２―カルボメトキシ―３―フ
エニル―１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オク
タンを18mlのTHFに溶解し、378mgの無水塩化マ
グネシウムを加え、10分間加熱還流した。−70℃
に冷却し、イソプロピルマグネシウムブロミドの
エーテル溶液を1.37倍当量滴下した。以後実施例
１と同様の操作を行ない731mg（79％）の２―イ
ソブチリル―３―フエニル―１，３―ジアザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタンを得た。

nmrピークはδ（ppm）＝0.9（3H、ダブレツ
ト）、1.1（3H、ダブレツト）、1.5〜2.2（4H、マル
チプレツト）、2.4〜3.3（4H、マルチプレツト）、
3.5〜3.9（2H、マルチプレツト）、4.4（1H、シン
グレツト）、6.2〜7.1（5H、マルチプレツト）であ
つた。

実施例 ４ 181mgの（Ｓ）―２―（アニリノメチル）ピロ
リジンから製造した２―カルボメトキシ―３―フ
エニル―１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オク
タンを5.5mlのTHFに溶解し、108mgの無水塩化
マグネシウムを加え、10分間加熱還流した。−70
℃に冷却しフエニルマグネシウムブロミドのエー
テル溶液を1.38倍当量滴下した。−70℃で15分間
還流後、飽和塩化アンモニウム水溶液とエーテル
を加え室温まで昇温させた。エーテルで抽出後、
エーテル層を１規定の水酸化ナトリウム水溶液な
らびに飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。油状残留物をアルミナカラムクロ
マトグラフイーで精製し、230mg（77％）の２―
ベンゾイル―３―フエニル―１，３―ジアザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタンを得た。

nmrピークはδ（ppm）＝1.6〜2.2（4H、マルチ
プレツト）、2.4〜3.9（5H、マルチプレツト）、5.4
（1H、シングレツト）、6.1〜7.9（10H、マルチプ
レツト）であつた。

実施例 ５ ２―カルボンメトキシ―３―フエニル―１，３
―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン99mgを５ml
のエーテルに溶解し、−70℃に冷却した。メチル
マグネシウムブロミドのエーテル溶液を1.2倍当
量滴下した。−70℃で1.5時間反応させた後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温さ
せた。エーテル層を分離し、乾燥後、溶媒を減圧
下に留去した。nmrスペクトルの測定により２―
アセチル―３―フエニル―１，３―ジアザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタンの収率は54％であつた。

実施例 ６ 720mgの２―カルボメトキシ―３―フエニル―
１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタンを25
mlのTHFに溶解し291mgの無水塩化マグネシウム
を加え10分間加熱還流した。−70℃に冷却し、４
―メチル―４―ペンテニルマグネシウムブロミド
のエーテル溶液1.6倍当量を滴下した。以後実施
例１と同様の操作を行ない378mg（44％）の２―
（5′―メチル―5′―ヘキセノイル）―３―フエニ
ル―１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン
を得た。nmrピークはδ（ppm）＝1.6（3H、シン
グレツト）、1.5〜2.1（8H、マルチプレツト）2.2
〜2.5（2H、マルチプレツト）、2.6〜3.3（3H、マ
ルチプレツト）、3.5〜3.9（2H、マルチプレツト）、
4.2（1H、シングレツト）、4.5（2H、ブロードシン
グレツト）、6.2〜7.1（5H、マルチプレツト）であ
つた。

参考例 １ （Ｓ）―２―（アニリノメチル）ピロリジン
1.76ｇとヒドロキシメトキシ酢酸メチル1.28ｇを
20mlのベンゼンに溶解し、共沸で水を除去しなが
ら30分間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し2.46
ｇの２―カルボメトキシ―３―フエニル―１，３
―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタンを得た。

nmrピークはδ（ppm）＝1.5〜2.3（4H、マルチ
プレツト）、2.3〜4.1（5H、マルチプレツト）、3.5
（3H、シングレツト）、4.6（1H、シングレツト）、
6.2〜7.1（5H、マルチプレツト）であつた。

参考例 ２ ５―（Ｓ）―２―アセチル―３―フエニル―
１，３―ジアザビシクロ〔3.3.0〕オクタン258mg
をエーテル５mlに溶解し、−70℃に冷却し、フエ
ニルマグネシウムブロミドのエーテル溶液２倍当
量を加え１時間反応させた。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液３mlを加え、室温まで昇温させた。エー
テル層を分離し、１規定水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄後、２％塩酸11mlを加え、０℃で12時間反
応させた。エーテル層を分離し飽和食塩水で洗浄
後、芒硝で乾燥した。減圧下エーテルを留去し得
られた残留物をシリカゲルカラムで精製し128mg
（76％）の（Ｒ）―（―）―２―ヒドロキシ―２
―フエニルプロピオンアルデヒドを得た。〔α〕_D
＝−225゜（Ｃ＝1.060、ベンゼン）で光学収率は99
％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(2) （式中、R²はアルキル基、Ａはアリール基を
   表わす） で示される光学活性もしくはラセミのグリオキシ
   ル酸誘導体にグリニアル試薬を反応させることを
   特徴とする一般式(3) （式中、Ａはアリール基、R³はアルキル基、
   アルケニル基、アルキニール基、アラルキル基、
   アリール基を表わす。） で示される光学活性もしくはラセミのアミナール
   誘導体の製造法。 ２ 一般式(2) （式中、R²はアルキル基、Ａはアリール基を
   表わす） で示される光学活性もしくはラセミのグリオキシ
   ル酸誘導体にハロゲン化マグネシウムの存在下、
   グリニアル試薬を反応させることを特徴とする一
   般式(3) （式中、Ａはアリール基、R³はアルキル基、
   アルケニル基、アルキニール基、アラルキル基、
   アリール基を表わす。） で示される光学活性もしくはラセミのアミナール
   誘導体の製造法。