JPS637528B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な抗ウイルス剤に関するもので
ある。 従来、種々のピリミジンヌクレオシドアナロー
グが抗ウイルス活性を有することが知られてい
る。これらのピリミジンヌクレオシドアナローグ
の中で、一般式〔〕 〔式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素などのハロゲ
ンを示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）
ウラシル（以下、「５−ハロゲノビニルアラＵ」
と略称する。）は、最も強力な抗ヘルペス活性を
有し、かつ低毒性であるという特長をもつことか
ら、現在医薬としての実用化が検討されている。 本発明者らは、５−ハロゲノビニルアラＵの
5′−りん酸体である一般式〔〕 〔式中、Ｘは臭素、塩素、ヨウ素などのハロゲ
ンを示す。〕で表わされる１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル−（Ｅ）−５−（２−ハロゲノビニル）
ウラシル−5′−りん酸およびその薬学的に許容さ
れる塩（以下「５−ハロゲノビニルアラUMP」
と略称する。）が強力な抗ウイルス活性および低
毒性という特性を保持しながら、５−ハロゲノビ
ニルアラＵに比べて水性溶媒系への溶解性が格段
に向上することを知見し、本発明を完成するに至
つた。 すなわち、本発明は、５−ハロゲノビニルアラ
UMPを有効成分として含有してなる抗ウイルス
剤を提供するものである。 ５−ハロゲノビニルアラUMPは前記一般式
〔〕で表わされ、その薬学的に許容される塩と
しては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどの
アルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土金属、アンモニウムなどのモノ−もし
くはジ−塩が拳げられる。 ５−ハロゲノビニルアラUMPは、５−ハロゲ
ノビニルアラＵに対する5′位水酸基の選択的りん
酸化反応により調製することができる。 りん酸化反応は、一般のヌクレオシドの5′位水
酸基に対する選択的りん酸化方法として通常応用
される方法を採用して行われる。すなわち、選択
的りん酸化反応に適した有機溶媒中で５−ハロゲ
ノビニルアラＵにりん酸化剤を作用させる方法が
適用されうる。適用されうる有機溶媒としては
種々のものが拳げられ、たとえば、炭化水素（ヘ
キサン、シクロヘキサン、ベンゼンなど）、ハロ
ゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロエタ
ン、クロルヘキサン、クロルベンゼンなど）、フ
エノール（フエノール、ｏ−，ｍ−，もしくはｐ
−クレゾール、ｏ−クロルフエノールなど）、有
機酸エステル（酢酸エチル、安息香酸エチル、ア
クリル酸メチルなど）、ニトロ化合物（ニトロメ
タン、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロベ
ンゼンなど）、ニトリル化合物（アセトニトリル、
プロピオニトリル、ベンゾニトリル、マロンニト
リルなど）、エーテル（エチレングリコールジメ
チルエーテル、エチレングリコールジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、
トリアルキルりん酸（トリメチルりん酸、トリエ
チルりん酸など）などが例示される。またこれら
の極性溶媒中に有機塩基（たとえばピリジン、ピ
コリンなど）、アミン−無機酸塩（たとえば、ピ
リジン−塩酸塩、ピコリン−臭化水素酸塩など）
を存在させてもよい。 りん酸化剤としてはオキシ塩化りん、三塩化り
ん、二塩化フエニルりん酸、二塩化モルホリノり
ん酸、部分水和オキシ塩化りんなどのハロゲン化
りん型試薬またはテトラクロロピロりん酸などの
ピロりん酸型試薬などを使用することができる。 りん酸化剤と反応溶媒との組み合わせは、それ
ぞれの種類に応じて決定すればよい。たとえば、
オキシ塩化りんとトリアルキルりん酸との組合わ
せ、またはテトラクロロピロりん酸とフエノール
との組み合わせが好適な例として拳示できる。 反応温度は０℃付近〜室温付近が好ましく、反
応時間は数時間〜数十時間が好適である。 反応液から５−ハロゲノビニルアラUMPの単
離精製法は、特に限定されず、ヌクレオチドの精
製に通常利用される方法を適宜採用して行なわれ
る。たとえば、シリカゲル、吸着樹脂を担体とし
た吸着クロマトグラフイー、イオン交換クロマト
グラフイー、再結晶などの公知の精製手段を適宜
に選択し、組合わせて実施すればよい。 かくして得られた５−ハロゲノビニルアラ
UMPは５−ハロゲノビニルアラＵに比べ水性溶
媒に対する溶解度が格段に向上している。たとえ
ば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５
−（２−ブロモビニル）ウラシル（以下BVAUと
略称する。）の水に対する溶解度は0.4％であるの
に対し、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）
−５−（２−ブロモビニル）ウラシル−5′−りん
酸（以下BVAUPと略称する。）の二ナトリウム
塩の水に対する溶解度は50％程度ときわめて高
い。したがつて静脈注射薬、シロツプ剤もしくは
点眼剤として使用する際に有効濃度を維持でき、
投与濃度を増大できる点、特に有利である。 本発明薬剤は、うさぎ、ヒトにおけるヘルペス
性角膜炎およびマウスにおけるヘルペス性脳炎の
ような哺乳動物におけるヘルペス・シンプレツク
ス（Herpes simplex），バリセラ−ゾスター
（Varicella−Zoster）を含むヘルペスウイルス群
（Herpesvirus）などのDNAウイルス感染症に対
して有効である。 本発明薬剤は、有効成分として５−ハロゲノビ
ニルアラUMPまたはその薬学的に許容される塩
と、薬剤の投与方法および投与形態に応じて選択
された薬学的に許容されうる担体とからなる医薬
組成物として調製される。すなわち、本発明薬剤
は、生体内部ウイルス疾患あるいは生体外部組織
ウイルス疾患の治療対象に応じて経口的にあるい
は非経口的に投与され、その投与方法に応じて適
宜な薬物担体により粉末，顆粒，注射用もしくは
内服用液剤，錠剤，座剤，ペツサリー，軟膏，ク
リーム，エアゾール，点滴剤などの製剤として調
製することができる。 生体内部疾患に対しては、５−ハロゲノビニル
アラUMPを0.5〜10ｇ／body／dayの服用量で経
口あるいは非経口投与する。 経口投与の場合、希釈剤，分離剤および／また
は界面活性剤を含みうる微細粉末または顆粒：水
もしくはシロツプの溶液剤：または懸濁化剤を含
みうる懸濁剤：結合剤および潤滑剤を含しうる錠
剤：乾燥状態，非水性溶液または懸濁液の形でカ
プセルまたはサーチエツトにしたものなどの剤型
で投与される。これらの医薬組成物中に必要に応
じて風味剤、保存剤、懸濁化剤、希釈剤、濃化
剤、乳化剤、賦形剤を含有させることもできる。
特に経口投与の目的には錠剤および顆粒が好まし
く、これらは任意の被覆剤により被覆してもよ
い。 注射剤などの非経口投与の場合や眼疾患用のよ
うな点滴剤として投与する場合には、５−ハロゲ
ノビニルアラUMPを約0.1〜10（Ｗ／Ｖ）％の濃
度で水溶液として投与することができる。この溶
液中に保存剤、緩衝剤などを含有させることもで
きる。 眼、口および皮膚などの生体外部組織の疾患に
は局所投与剤としてたとえば水溶性軟膏基剤を用
いた軟膏または水中油型クリーム基剤を用いたク
リームの形で５−ハロゲノビニルアラUMPを0.5
〜20（Ｗ／Ｖ）％の濃度で投与することができる。 ５−ハロゲノビニルアラUMPは低毒性であり、
たとえば５−ブロモビニルアラUMPのマウスに
対するLD₅₀は腹腔内投与で1728mg／Kg、静脈内
投与で1610mg／Kgであつた。 以下、５−ハロゲノビニルアラUMPの合成例
およびその抗ウイルス活性を示す試験例を示す。 合成例 １ BVAU3.49ｇをトリメチルりん酸50mlに溶解
後、氷冷し、オキシ塩化りん2.8mlを加えて一夜
放置した。反応液を500mlに氷水に注ぎ、40％水
酸化ナトリウムでPH7.0とした。 上記中和液を減圧下濃縮乾固した後、残渣を水
１に溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンHP20（商
品名，三菱化成工業(株)製）500mlのカラムに吸着
した。水洗後、５％メタノール水溶液で溶出し、
溶出液をイオン交換樹脂アンバーライトIRA68
（ギ酸型）（商品名，ローム・アンド・ハース社
製）に吸着し、2Nギ酸で溶出した。 溶出液を減圧濃縮乾固し、残渣を水から再結晶
してBVAUP（遊離型）1.86ｇを得た（収率43.4
％） 融点 190〜192℃（分解） 紫外線吸収スペクトル λ^0.01N-NaOH _nax 256nm，284nm（sh） λ^0.01N-HCI _nax 251nm，293nm（sh） 元素分析 C₁₁H₁₄N₂O₉BrP・１／２H₂Oとして 計算値：Ｃ，30.16；Ｈ，3.45；Ｎ，6.39％ 実験値：Ｃ，30.19；Ｈ，3.18；Ｎ，6.30％ 合成例 ２ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−
（２−クロロビニル）ウラシル（以下CVAUと略
称する。）3.05ｇをトリメチルりん酸30mlに溶解
後、氷冷し、オキシ塩化りん1.9mlを加えて一夜
放置した。反応液を氷水500mlに注ぎ、40％水酸
化ナトリウムでPH7.0とした。 上記中和液を減圧下濃縮乾固した後、残渣を水
300mlに溶解し、吸着樹脂ダイヤイオンHP20，
150mlのカラムに吸着した。水洗後、５％メタノ
ール水溶液で溶出した。水洗液の一部と５％メタ
ノール溶出液を合わせ、イオン交換樹脂アンバー
ライトIRM68（ギ酸型）100mlカラムに吸着し、
2Nギ酸で溶出した。溶出液を減圧濃縮乾固し、
残渣を水から再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル−（Ｅ）−５−（２−クロロビニル）ウラ
シル−5′−りん酸（以下CVMUPと略称する）
（遊離型）2.13ｇを得た（収率55.4％）。 融点 226〜228℃（分解） 紫外線吸収スペクトル λ^0.01N-NaOH _nax 253nm，285nm（sh） λ^0.01N-HCI _nax 247nm，293nm 試験例 １ シドウエル（Sidwell）らの方法（アプライ
ド・マイクロバイオロジシ（Applied
Microbiology）22，(5)，797（1971）参照）にし
たがつてヒト胎児肺線維芽細胞（human
embryonic lung fibroblasts（HEL−Ｆ））を用
いてBVAUPおよびCVAUPの抗ウイルス活性を
BVAU、CVAUおよび５−ヨード−2′−デオキ
シウリジン（IDU）を対照として検定した。結果
は下表のとおりであつた。 【表】 試験例 ２ マウスICR／JCR株（４週齢）の脳内に32LD₅₀
のヘルペス・シンプレツク・ウイルス（HSV）
タイプ１ VR−３株を感染させ、感染後４時間
目より24時間毎に被験薬物を100mg／Kgあてマウ
スの腹腔内に５回投与した。対照としてりん酸緩
衛生理食塩水を投与した。感染後21日目の生存マ
ウスの匹数と21日目以内に死亡したマウスの平均
生存日数は下表のとおりであつた。 【表】 試験例 ３ １ 有色家兎（体重2.0〜3.0Kg）をペントバルビ
タールナトリウム30mg／Kgの静脈内注射で麻酔
した後、両眼に１％プロカインを0.5mlずつ球
後注射した。HSV−１−RE株の懸濁液をガラ
ス毛細管で脱臼させた眼球の角膜上25個所に接
種した（British Journal of Ophtalmology，
63(6)P425〜428（1979）参照））。 接種終了30秒後に閉瞼し、セロテープで固定
した。両眼に同様に接種し、兎が麻酔から覚醒
して動き出した時、セロテープを取り除した。 １群３匹の兎に対し右眼を１％BVAUP軟膏
で処置し、左眼を１％BVAU軟膏で処置する
か、左右逆に処理した。他の群の３眼はコント
ロールとして処置をしなかつた。これらの処置
はウイルス接種後48時間から開始し、昼間２時
間おき、１日５回、４日間点眼した。ウイルス
接種後48時間および治療開始後24時間ごとに１
％ローズベンガル液を１滴点眼し、細隙灯で病
変を観察した。各接種部位の症状の程度を感染
円の状態により採点した。接種部位25個所の合
計点を求め、その値を治療開始直前の値と比べ
て％値とした。BVAUPおよびBVAUの潰瘍
性ヘルペス角膜炎に対する治療効果をそれらの
％値の平均値を求めて比較した。その結果は下
表のとおりであつた。 【表】 ２ 0.3％BVAUP軟膏と３％BVAUP軟膏を調
製し、前項と同様に試験した。結果は下表のと
おりであつた。 【表】 製剤例１ （水中油型クリーム基剤） BVAUP−2Na 5.0ｇ 白色ワセリン 25.0ｇ ステアリルアルコール 25.0ｇ プロピレングリコール 12.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.0ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.025ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 精製水 全量 100ｇ 製剤例２ （水溶性軟膏基剤） BVAUP−2NH₄ 10.0ｇ ポリエチレングリコール 4000 50.0ｇ ポリエチレングリコール 400 50.0ｇ 製剤例３ （錠剤） BVAUP−Ca 250mg 乳 糖 191mg 澱 粉 50mg ポリビニルピロリドン ５mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 総重量 500mg 製剤例４ （点眼剤） BVAUP−2Na ４ｇ 塩化ベンザルコニウム １：50000 精製水 全量 100ml 製剤例５ （注射剤） BVAUP−2K 20ｇ 塩化ナトリウム 4.5ｇ 精製水 全量 1000ml

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされる
   １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−（Ｅ）−５−
   （２−ハロゲノビニル）ウラシル−5′−りん酸ま
   たはその薬学的に許容される塩を有効成分として
   含有してなる抗ウイルス剤。