JPS649293B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は腸管吸収性ヘパリン組成物に関する。

さらに詳しくは、ヘパリン、高級脂肪酸および
ポリアルキレングリコールを含有する腸管吸収性
ヘパリン組成物に関するものである。

ヘパリンは血液の凝固を阻止する作用を有し、
臨床的には抗血液凝固薬として血栓予防のために
使用される。またヘパリンは血漿脂質の清澄化作
用を有しているため過コレステリン血症や動脈硬
化症の治療にも使用される。

先行技術および問題点 ヘパリンは胃腸管からの吸収が悪いため、経口
投与をすることができず、従来、静脈内、皮下、
筋肉内注射または静脈内点滴注射により投与され
ている。これらの投与方法は、有効にヘパリンを
投与することができる点で優れているが、投与の
度に医師の手を煩わせなければならずまた患者に
苦痛を与える欠点がある。

さらにヘパリンは血中半減期が1.0〜1.5時間と
短いため、上記従来の投与方法では血中濃度を一
定に保つことは困難であり、薬効の持続性に欠け
ていた。

発明の目的 本発明は、腸管からの吸収性が優れた腸管吸収
性ヘパリン組成物を提供することを目的とする。

さらに本発明は、吸収が徐々に行なわれ薬効が
持続する腸管吸収性へパリン組成物を提供するこ
とを目的とする。

斯かる目的を達成するため本発明は下記の腸管
吸収性ヘパリン組成物からなる。

(1) ヘパリン、高級脂肪酸およびポリアルキレン
グリコールを含有する腸管吸収性ヘパリン組成
物。

(2) 前記高級脂肪酸がオレイン酸であり、前記ポ
リアルキレングリコールがポリエチレングリコ
ールである第１項記載の腸管吸収性ヘパリン組
成物。

(3) 前記ヘパリン100単位に対し、高級脂肪酸0.5
〜５重量部および前記ポリアルキレングリコー
ル0.5〜50重量部を含有する第１項または第２
項のいずれかの項に記載の腸管吸収性ヘパリン
組成物。

発明の具体的説明 ヘパリンはエステル状に結合した硫酸を含む分
子量4000〜40000、多くは約12000〜25000の多糖
体であり、このものは単独で経口投与しても殆ん
ど吸収されない。

しかるに本発明者は、鋭意研究した結果、ヘパ
リンに高級脂肪酸を配合すると意外にも経口投与
によつて腸管からヘパリンが吸収され、しかも長
時間にわたつて高い血中濃度を示すこと、そして
この効果はポリアルキレングリコールを加えるこ
とによつて一層高められることを知り本発明を完
成した。

従つて本発明はヘパリン、高級脂肪酸およびポ
リアルキレングリコールを含有する腸管吸収性ヘ
パリン組成物からなる。

本発明における高級脂肪酸としては炭素原子10
〜20個を有する高級脂肪酸が望ましく、その例と
して、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オ
レイン酸、リノール酸、リノレン酸、等があげら
れる。特に１〜４個の二重結合を有する炭素原子
数18乃至20の不飽和高級脂肪酸、例えばオレイン
酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸が好
ましく、オレイン酸が最も好ましい。

本発明におけるポリアルキレングリコールの例
としてはポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコールがあげられる。ポリアルキレングリ
コールの重合度は５〜500が好ましく、重合度160
〜200のポリエチレングリコールが特に好適であ
る。ヘパリンに対する高級脂肪酸および多価アル
コールの配合割合は臨界的ではないがヘパリン
100単位に対して高級脂肪酸0.5〜５重量部、特に
２〜４重量部、多価アルコール0.5〜50重量部、
特に20〜40重量部を配合するのが望ましい。

本発明の組成物は常法に従つて経口投与用に製
剤化される。即ち、必要により炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、タルク、乳糖、デキストラ
ン、でんぷんのような賦形剤、アラビアゴム、ト
ラガント末のような結合剤等を加えて錠剤または
カプセル剤とする。尚ヘパリンは胃液によつて分
解失活するので常法に従つて上記錠剤またはカプ
セルに腸溶皮例えばヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートの膜を施すのが望ましい。

１錠または１カプセル中のヘパリンの含量は、
ヘパリンの投与量によつて適宜選択される。例え
ば、血栓予防のためには１日に少なくとも25000
〜30000単位投与されるので１錠または１カプセ
ル中にヘパリン8000〜10000単位を含有させるの
が望ましい。

次に実施例、参考例および試験例を示して本発
明をさらに詳しく説明する。

参考例 ヘパリン125000単位に軟質無水ケイ酸に吸着さ
せ粉末化したオレイン酸２ｇを加え撹拌混和した
後、これにでんぷん、乳糖およびアラビアゴムを
加えたものを打錠し、この錠剤にヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートからなる腸溶皮
を施して腸溶錠剤とする。

実施例 オレイン酸２ｇにHCO―60（ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油の製品名）１ｇおよび水を加えて
十分に撹拌し均一な溶液としたのち、ポリエチレ
ングリコール―6000 20ｇおよびヘパリン125000
単位を加え撹拌溶解後、凍結乾燥を行なう。これ
に適当量のポリエチレングリコールおよびデキス
トランを加えたものをゼラチンカプセルに充填し
このカプセルにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートからなる腸溶皮を施して腸溶カプ
セル剤とする。

試験例 １ 参考例に準じて製したヘパリンおよびオレイン
酸含有錠剤（2500IU）とヘパリン単独で同様に
製した錠剤（2500IU）を体重200〜250ｇのウイ
スター系雄性ラツトの胃内へ投与し、各時間毎に
採血し血中ヘパリン濃度およびａ―PTT（活性化
部分トロンボプラスチン時間）を測定した。

その結果を第１図および第２図に示す。第１図
および第２図において実線はヘパリンおよびオレ
イン酸を含有した錠剤を投与した場合のもの（10
例の平均）、一点鎖線はヘパリン単独錠剤を投与
した場合のもの（10例の平均）をそれぞれ示す。
第１図に示すようにヘパリンにオレイン酸を添加
したものの場合は投与後１時間位で急速に血中濃
度が上昇し、５時間位までその血中ヘパリン濃度
の持続が認められた。これに対しヘパリン単独投
与のものの場合は、ほとんど血中ヘパリン濃度の
上昇は認められなかつた。

またａ―PTTの延長については第２図に示す
ようにヘパリンにオレイン酸を添加したものの場
合は投与後１時間から延長が現われる５時間まで
延長の持続が認められた。これに対しヘパリン単
独のものの場合は延長は認められなかつた。

試験例 ２ 実施例に準じて製したヘパリン、オレイン酸お
よびポリエチレングリコール含有カプセル
（2500IU／cap.）とヘパリン単独で同様に製した
カプセル（2500IU）を体重200〜250ｇのウイス
ター系雄性ラツトの胃内へ投与し、各時間毎に採
血し血中ヘパリン濃度およびａ―PTT（活性化部
分トロンボプラスチン時間）を測定した。

その結果を第３図および第４図に示す。第３図
および第４図において実線はヘパリンにオレイン
酸およびポリエチレングリコールを含有したカプ
セルを投与した場合のもの（10例の平均）、一点
鎖線はヘパリン単独カプセルを投与した場合のも
の（10例の平均）をそれぞれ示す。第３図に示す
ように、ヘパリンにオレイン酸およびポリエチレ
ングリコールを添加したものの場合は投与後１時
間位で急速に血中濃度が上昇し、７時間以上その
血中にヘパリン濃度の持続が認められた。これに
対しヘパリン単独投与のものの場合は、ほとんど
血中ヘパリン濃度の上昇は認められなかつた。

またａ―PTTの延長については第４図に示す
ようにヘパリンにオレイン酸およびポリエチレン
グリコールを添加したものの場合は投与後１時間
から延長が現われ７時間以上延長の持続が認めら
れた。これに対しヘパリン単独のものの場合は延
長は認められなかつた。

試験例１および２から明らかなように、ヘパリ
ン単独の場合に比べオレイン酸およびポリエチレ
ングリコールを添加すると経胃投与時すなわち経
口投与時の吸収効率が増大し、かつ薬効が持続す
る。

発明の作用効果 本発明によれば、経口投与が可能なヘパリン組
成物が提供される。ヘパリンは単独では腸管から
殆んど吸収されないが、上述した如く、ヘパリン
に高級脂肪酸を配合することによりヘパリンの腸
管からの吸収が著しく高められる。

さらに本発明によれば、ヘパリンの薬効が持続
するヘパリン組成物が提供される。

ヘパリンは血液中において速やかに分解するた
め従来の投与方法ではその薬効を持続させること
は困難である。しかるに本発明の組成物において
はヘパリンが腸管から徐々に吸収されるため血中
のヘパリン濃度を長時間にわたつて高く維持する
ことができ、薬効の持続化が達成される。

本発明の上記の効果は、ポリアルキレングリコ
ールを添加することによつて一層高められる。

【図面の簡単な説明】

第１図および第３図はそれぞれ試験例１および
２におけるヘパリンの血中濃度を示し、第２図お
よび第４図はそれぞれ試験例１および２における
活性化部分トロンボプランスチン時間を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヘパリン、高級脂肪酸およびポリアルキレン
   グリコールを含有する腸管吸収性ヘパリン組成
   物。 ２ 前記高級脂肪酸がオレイン酸であり、前記ポ
   リアルキレングリコールがポリエチレングリコー
   ルである特許請求の範囲第１項記載の腸管吸収性
   ヘパリン組成物。 ３ 前記ヘパリン100単位に対し、高級脂肪酸0.5
   〜５重量部および前記ポリアルキレングリコール
   0.5〜50重量部を含有する特許請求の範囲第１項
   または第２項のいずれかの項に記載の腸管吸収性
   ヘパリン組成物。