JPH0116826B2 - - Google Patents
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- JPH0116826B2 JPH0116826B2 JP56035397A JP3539781A JPH0116826B2 JP H0116826 B2 JPH0116826 B2 JP H0116826B2 JP 56035397 A JP56035397 A JP 56035397A JP 3539781 A JP3539781 A JP 3539781A JP H0116826 B2 JPH0116826 B2 JP H0116826B2
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- JP
- Japan
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- formula
- compound
- present
- decyloxy
- chorioallantoic
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- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規な抗ウイルス剤および抗ウイルス
化合物に関する。 本発明によれば式（）： で示されるｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベン
ザルアセトン Ｎ−メチルアミジノヒドラゾンま
たはその酸付加塩からなることを特徴とする抗ウ
イルス剤が提供される。 抗ウイルス剤としてのアミジノヒドラゾン化合
物は例えば日本特許第711374号および第764292号
明細書、特公昭62−20981号公報、米国特許第
3761471号明細書、英国特許第1359523号明細書、
西独特許第2142494号明細書、フランス特許出願
第7130369号明細書等に記載されている。 しかるに本発明者らは抗菌物質を探究する目的
で多数の新規なＮ−アルキルおよびＮ−置換アリ
ールアミジノヒドラゾン類を合成し、その際、た
またま、前記式（）の化合物の抗ウイルス活性
を調べた結果、この化合物は従来見られなかつた
程のすぐれた抗ウイルス活性を示すことを知見し
たものである。 すなわち、前記特許明細書等に記載されるアル
コキシ−アセトフエノンおよびベンザルアセトン
などのＮ−非置換、Ｎ，Ｎ−テトラメチレンおよ
びＮ−置換アリールアミジノヒドラゾン類より
も、前記の式（）で示される対応するＮ−アル
キルアミジノヒドラゾンは強い抗ウイルス活性を
示し、とりわけこれまでに最も強い抗ウイルス剤
として期待された、後記試験例に示すごときＮ−
非置換アミジノヒドラゾンの抗ウイルス活性と比
較した場合、その活性は同等であるかまたはそれ
以上である。しかも今日、薬剤を考える場合に最
も問題となる毒性が非常に軽減している。本発明
はかかる知見に基づくものである。 本発明の抗ウイルス剤である式（）の化合物
は、式（）： で表わされるｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベ
ンザルアセトンと、式（）： （式中、HXは無機酸または有機酸を表わす）
で示される１−アミノ−３−メチルグアニジン酸
付加塩、または、式（）： （式中、HXは前記と同一の意義を有する）で
示されるアセトンＮ−メチルアミジノヒドラジン
酸付加塩とを、酸性下で反応させることにより容
易にかつ好収率で得ることができる。本発明にお
ける式（）の化合物は通常塩酸塩として得られ
るが、勿論、遊離塩基の形でも得ることができま
た、他の酸付加塩の形でも容易に得ることができ
る。 米国特許などで有力な抗ウイルス剤として期待
された化合物であるＰ−デシルオキシ−ｍ−メト
キシベンザルアセトンアミジノヒドラゾンに対応
する、本発明の式（）で示されるｐ−デシルオ
キシ−ｍ−メトキシベンザルアセトン Ｎ−モノ
メチルアミノヒドラゾンは新規化合物である。 次に本発明を製造例および試験例により詳細に
説明する。しかしながら本発明はこれらにより制
限されるものではない。 製造例 ｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベンザルアセ
トンＮ−メチルアミジノヒドラゾン一塩酸塩の
製造 エタノール20mlのＰ−デシルオキシ−ｍ−メト
キシベンザルアセトン3.32ｇ（10ミリモル）およ
び１−アミノ−３−メチルグアニジン二塩酸塩
（融点170〜173℃）1.61ｇ（10ミリモル）の混合
物に、濃塩酸２〜３滴を加え、水浴上で90分間還
流した。次に減圧下で濃縮乾固し、残渣を再びエ
タノール５mlに溶解し、この溶液にエーテルを加
えて固体として析出させた。これを濾取し、エー
テルで洗浄し、減圧下で乾燥して融点70゜〜110゜
の橙色粉末3.69ｇ（84％）を得た。この物質をメ
タノール40mlから再結晶したところ融点107〜110
℃の淡黄色針状結晶3.30ｇ（75％）が得られた。 C23H41O3N4Clに対する分析値（％）： 計算値 Ｃ 60.44，Ｈ 9.04，Ｎ 12.26： 実測値 Ｃ 60.94，Ｈ 8.96，Ｎ 12.36 次に本発明による化合物の抗インフルエンザウ
イルス活性について述べる。 試験例 １ 鶏卵漿尿膜培養法におけるインフルエンザウイ
ルスA2型足立株に対する殺ウイルス活性および
不活化活性試験の方法と結果（第１表参照）を以
下に示す。 (イ) 鶏卵漿尿膜に対する毒性試験 Hanks BSS，0.9mlの中に直径30mmの円形漿尿
膜１片を入れ（漿尿膜培養管）２倍階段希釈した
薬剤溶液0.1ml宛加えて36℃で48時間振盪培養す
る。培養後、漿尿膜をPBSで軽く洗浄しトリパ
ン青液に１分間浸漬する。ついでPBSで充分に
洗浄し、薬剤の各希釈階段あたり用いた４片の漿
尿膜のうち２枚が濃青色に染まる薬剤濃度を50％
毒性濃度とした。 (ロ) 殺ウイルス試験 10倍又は２倍階段希釈した薬剤溶液0.5mlに等
量のインフルエンザA2型足立株（1000MID
100／ml）を加えて混和し、室温に120分間放置
後、Hank′sBSS 0.8ml入り漿尿膜培養管に混合
液の100倍希釈液を0.2mlづつ移し取り36℃で48時
間振盪培養した。各培養液について、鶏赤血球凝
集試験を行い凝集能の有無をしらべReed and
Muenchの方法により50％殺ウイルス濃度を算定
した。 (ハ) ウイルス増殖阻止試験 Hank′s BSS 0.8ml入り漿尿膜培養管に２倍階
段希釈した薬剤溶液を0.1ml宛添加後、インフル
エンザA2型足立株（100MID100／ml）を0.1ml接
種し、36℃で48時間振盪培養する。各培養液につ
いて殺ウイルス試験の場合と同様の方法で50％ウ
イルス増殖阻止濃度を算定した。 第１表の対照化合物１〜３は抗ウイルス剤とし
て既知の化合物であるが、本発明の化合物と比較
するために記載したものである。これらの化合物
についての試験結果を比較することによつても明
らかであるが、本発明の化合物はまずHeLa細胞
および鶏卵漿尿膜に対する毒性が軽減しており、
一方、抗ウイルス活性は殺ウイルス作用およびウ
イルス増殖阻止作用ともに増強し、且つ各々の化
学療法指数も大きく、従つて既知の化合物よりも
勝つている。特に本発明の化合物（ｐ−デシルオ
キシ−ｍ−メトキシベンザルアセトンＮ−メチル
アミジノヒドラゾン塩酸塩）は殺ウイルス指数が
3125以上、増殖阻止指数が13以上の最も期待しう
る結果を示している。 試験例 ２ 第２表および第３表に孵化鶏卵による本発明の
化合物についての下記の諸特性の測定結果を示
す。 (イ) 孵化鶏卵に対するMTD0の測定 2000mcg／mlより２倍階段希釈にて62.5mcg／
mlまでの６段階を投与量とし、滅菌蒸溜水又は水
溶性でない薬剤については５％DMSOで調製し
た後、0.1ml／egg宛１群５個使用して11〜12日令
孵化鶏卵漿尿液腔内へ投与して37℃、湿温60％で
48時間培養した。培養後検卵して生死を判定し
MTD0（Maximum tolerated dose）を求めた。 (ロ) 50％孵化鶏卵ウイルス感染率の差（−
logEID50の差）の測定法 薬剤投与量はMTDより設定し、11〜12日令孵
化鶏卵漿尿液腔内に0.1ml／egg宛投与した。又、
投与30分後にインフルエンザＡ型PR−８株を
EID50の値の希釈倍数を中心に前後２段階づつ10
倍階段希釈し、１群10個使用して0.2ml／egg宛漿
尿液腔内に接種した。その後37℃、湿度60％で48
時間培養、−５℃で１夜冷却後各漿尿液の鶏赤血
球に対する凝集能を測定、Reed and Muenchの
方法によりEID50を算出しウイルス対照群との差
を求めた。 (ハ) ウイルス増殖阻止率の測定法 薬剤投与量はMTDおよび２倍階段希釈で以下
３段階調製して11〜12日令孵化鶏卵漿尿液腔内に
0.1ml／egg宛投与した。又投与30分後に100EID50
に希釈したインフルエンザＡ型PR−８株を0.2
ml／egg宛接種した。その後(ロ)と同様の条件で培
養して鶏赤血球凝集価（log2x）を測定し下記の
方法でウイルス増殖阻止率を算出した。 ウイルス増殖阻止率＝（１−薬剤投与群のHA価／ウイ
ルス対照群のHA価）×100（％）
化合物に関する。 本発明によれば式（）： で示されるｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベン
ザルアセトン Ｎ−メチルアミジノヒドラゾンま
たはその酸付加塩からなることを特徴とする抗ウ
イルス剤が提供される。 抗ウイルス剤としてのアミジノヒドラゾン化合
物は例えば日本特許第711374号および第764292号
明細書、特公昭62−20981号公報、米国特許第
3761471号明細書、英国特許第1359523号明細書、
西独特許第2142494号明細書、フランス特許出願
第7130369号明細書等に記載されている。 しかるに本発明者らは抗菌物質を探究する目的
で多数の新規なＮ−アルキルおよびＮ−置換アリ
ールアミジノヒドラゾン類を合成し、その際、た
またま、前記式（）の化合物の抗ウイルス活性
を調べた結果、この化合物は従来見られなかつた
程のすぐれた抗ウイルス活性を示すことを知見し
たものである。 すなわち、前記特許明細書等に記載されるアル
コキシ−アセトフエノンおよびベンザルアセトン
などのＮ−非置換、Ｎ，Ｎ−テトラメチレンおよ
びＮ−置換アリールアミジノヒドラゾン類より
も、前記の式（）で示される対応するＮ−アル
キルアミジノヒドラゾンは強い抗ウイルス活性を
示し、とりわけこれまでに最も強い抗ウイルス剤
として期待された、後記試験例に示すごときＮ−
非置換アミジノヒドラゾンの抗ウイルス活性と比
較した場合、その活性は同等であるかまたはそれ
以上である。しかも今日、薬剤を考える場合に最
も問題となる毒性が非常に軽減している。本発明
はかかる知見に基づくものである。 本発明の抗ウイルス剤である式（）の化合物
は、式（）： で表わされるｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベ
ンザルアセトンと、式（）： （式中、HXは無機酸または有機酸を表わす）
で示される１−アミノ−３−メチルグアニジン酸
付加塩、または、式（）： （式中、HXは前記と同一の意義を有する）で
示されるアセトンＮ−メチルアミジノヒドラジン
酸付加塩とを、酸性下で反応させることにより容
易にかつ好収率で得ることができる。本発明にお
ける式（）の化合物は通常塩酸塩として得られ
るが、勿論、遊離塩基の形でも得ることができま
た、他の酸付加塩の形でも容易に得ることができ
る。 米国特許などで有力な抗ウイルス剤として期待
された化合物であるＰ−デシルオキシ−ｍ−メト
キシベンザルアセトンアミジノヒドラゾンに対応
する、本発明の式（）で示されるｐ−デシルオ
キシ−ｍ−メトキシベンザルアセトン Ｎ−モノ
メチルアミノヒドラゾンは新規化合物である。 次に本発明を製造例および試験例により詳細に
説明する。しかしながら本発明はこれらにより制
限されるものではない。 製造例 ｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベンザルアセ
トンＮ−メチルアミジノヒドラゾン一塩酸塩の
製造 エタノール20mlのＰ−デシルオキシ−ｍ−メト
キシベンザルアセトン3.32ｇ（10ミリモル）およ
び１−アミノ−３−メチルグアニジン二塩酸塩
（融点170〜173℃）1.61ｇ（10ミリモル）の混合
物に、濃塩酸２〜３滴を加え、水浴上で90分間還
流した。次に減圧下で濃縮乾固し、残渣を再びエ
タノール５mlに溶解し、この溶液にエーテルを加
えて固体として析出させた。これを濾取し、エー
テルで洗浄し、減圧下で乾燥して融点70゜〜110゜
の橙色粉末3.69ｇ（84％）を得た。この物質をメ
タノール40mlから再結晶したところ融点107〜110
℃の淡黄色針状結晶3.30ｇ（75％）が得られた。 C23H41O3N4Clに対する分析値（％）： 計算値 Ｃ 60.44，Ｈ 9.04，Ｎ 12.26： 実測値 Ｃ 60.94，Ｈ 8.96，Ｎ 12.36 次に本発明による化合物の抗インフルエンザウ
イルス活性について述べる。 試験例 １ 鶏卵漿尿膜培養法におけるインフルエンザウイ
ルスA2型足立株に対する殺ウイルス活性および
不活化活性試験の方法と結果（第１表参照）を以
下に示す。 (イ) 鶏卵漿尿膜に対する毒性試験 Hanks BSS，0.9mlの中に直径30mmの円形漿尿
膜１片を入れ（漿尿膜培養管）２倍階段希釈した
薬剤溶液0.1ml宛加えて36℃で48時間振盪培養す
る。培養後、漿尿膜をPBSで軽く洗浄しトリパ
ン青液に１分間浸漬する。ついでPBSで充分に
洗浄し、薬剤の各希釈階段あたり用いた４片の漿
尿膜のうち２枚が濃青色に染まる薬剤濃度を50％
毒性濃度とした。 (ロ) 殺ウイルス試験 10倍又は２倍階段希釈した薬剤溶液0.5mlに等
量のインフルエンザA2型足立株（1000MID
100／ml）を加えて混和し、室温に120分間放置
後、Hank′sBSS 0.8ml入り漿尿膜培養管に混合
液の100倍希釈液を0.2mlづつ移し取り36℃で48時
間振盪培養した。各培養液について、鶏赤血球凝
集試験を行い凝集能の有無をしらべReed and
Muenchの方法により50％殺ウイルス濃度を算定
した。 (ハ) ウイルス増殖阻止試験 Hank′s BSS 0.8ml入り漿尿膜培養管に２倍階
段希釈した薬剤溶液を0.1ml宛添加後、インフル
エンザA2型足立株（100MID100／ml）を0.1ml接
種し、36℃で48時間振盪培養する。各培養液につ
いて殺ウイルス試験の場合と同様の方法で50％ウ
イルス増殖阻止濃度を算定した。 第１表の対照化合物１〜３は抗ウイルス剤とし
て既知の化合物であるが、本発明の化合物と比較
するために記載したものである。これらの化合物
についての試験結果を比較することによつても明
らかであるが、本発明の化合物はまずHeLa細胞
および鶏卵漿尿膜に対する毒性が軽減しており、
一方、抗ウイルス活性は殺ウイルス作用およびウ
イルス増殖阻止作用ともに増強し、且つ各々の化
学療法指数も大きく、従つて既知の化合物よりも
勝つている。特に本発明の化合物（ｐ−デシルオ
キシ−ｍ−メトキシベンザルアセトンＮ−メチル
アミジノヒドラゾン塩酸塩）は殺ウイルス指数が
3125以上、増殖阻止指数が13以上の最も期待しう
る結果を示している。 試験例 ２ 第２表および第３表に孵化鶏卵による本発明の
化合物についての下記の諸特性の測定結果を示
す。 (イ) 孵化鶏卵に対するMTD0の測定 2000mcg／mlより２倍階段希釈にて62.5mcg／
mlまでの６段階を投与量とし、滅菌蒸溜水又は水
溶性でない薬剤については５％DMSOで調製し
た後、0.1ml／egg宛１群５個使用して11〜12日令
孵化鶏卵漿尿液腔内へ投与して37℃、湿温60％で
48時間培養した。培養後検卵して生死を判定し
MTD0（Maximum tolerated dose）を求めた。 (ロ) 50％孵化鶏卵ウイルス感染率の差（−
logEID50の差）の測定法 薬剤投与量はMTDより設定し、11〜12日令孵
化鶏卵漿尿液腔内に0.1ml／egg宛投与した。又、
投与30分後にインフルエンザＡ型PR−８株を
EID50の値の希釈倍数を中心に前後２段階づつ10
倍階段希釈し、１群10個使用して0.2ml／egg宛漿
尿液腔内に接種した。その後37℃、湿度60％で48
時間培養、−５℃で１夜冷却後各漿尿液の鶏赤血
球に対する凝集能を測定、Reed and Muenchの
方法によりEID50を算出しウイルス対照群との差
を求めた。 (ハ) ウイルス増殖阻止率の測定法 薬剤投与量はMTDおよび２倍階段希釈で以下
３段階調製して11〜12日令孵化鶏卵漿尿液腔内に
0.1ml／egg宛投与した。又投与30分後に100EID50
に希釈したインフルエンザＡ型PR−８株を0.2
ml／egg宛接種した。その後(ロ)と同様の条件で培
養して鶏赤血球凝集価（log2x）を測定し下記の
方法でウイルス増殖阻止率を算出した。 ウイルス増殖阻止率＝（１−薬剤投与群のHA価／ウイ
ルス対照群のHA価）×100（％）
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で示されるｐ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベン
ザルアセトン Ｎ−メチルアミジノヒドラゾンま
たはその酸付加塩からなることを特徴とする抗ウ
イルス剤。 ２ 式（）： で示されるＰ−デシルオキシ−ｍ−メトキシベン
ザルアセトン Ｎ−メチルアミジノヒドラゾンま
たはその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3539781A JPS57149221A (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Antiviral compound and antiviral agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3539781A JPS57149221A (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Antiviral compound and antiviral agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57149221A JPS57149221A (en) | 1982-09-14 |
| JPH0116826B2 true JPH0116826B2 (ja) | 1989-03-27 |
Family
ID=12440782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3539781A Granted JPS57149221A (en) | 1981-03-13 | 1981-03-13 | Antiviral compound and antiviral agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57149221A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017112622A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing oligomers for producing polycarbonates |
| WO2017112627A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for preparing a melt polycarbonate |
| WO2017112625A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing polycarbonate oligomers |
| WO2017112626A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing polycarbonate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4925935A (ja) * | 1972-06-22 | 1974-03-07 | ||
| JPS5216600B2 (ja) * | 1972-09-12 | 1977-05-10 |
-
1981
- 1981-03-13 JP JP3539781A patent/JPS57149221A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017112622A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing oligomers for producing polycarbonates |
| WO2017112627A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for preparing a melt polycarbonate |
| WO2017112625A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing polycarbonate oligomers |
| WO2017112626A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Shell Oil Company | Method for producing polycarbonate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57149221A (en) | 1982-09-14 |
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