JPH0138104B2

JPH0138104B2 -

Info

Publication number: JPH0138104B2
Application number: JP2526380A
Authority: JP
Inventors: Kyotaka Oono; Hiroshi Nagase
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1980-03-03
Filing date: 1980-03-03
Publication date: 1989-08-11
Also published as: JPS56122371A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はプロスタグランジン誘導体の新規な製
造法に関するものである。詳しくは式で示される５，８，９，11，12，14，15−ヘプタ
ジユ−テロ−６−オキソ−プロスタグランジン
F₁〓の製法に関するものである。

本発明によつて得られる式（）の化合物は
PGI₂（）の分解組成物である６−オキソ−
PGF₁〓（）の５，８，９，11，12，14，15−ヘ
プタジユ−テロ体であり、血中のPGI₂（）の量
をその分解産物である６−オキソPGF₁〓（）と
して定量するときの内部標準試薬として有用であ
る。

PGI₂（）は動脈壁で合成され強力な血小板凝
集抑制、胃酸分泌の抑制、末梢血管の拡張等の広
い範囲にわたる生理作用を有している。そして各
種病体によりその生産量が変化するので体内の
PGI₂（）量を測定することにより病体の診断に
役立つことが期待される。しかし、PGI₂は非常
に不安定で、体内で生成してもすぐ分解してしま
うので直接PGI₂の量の測定をすることは困難で
ある。そこで現在その測定はPGI₂の分解生成物
である６−オキソPGF₁〓（）を定量することに
より行なわれている。

ところが生体内で分泌されるPGI₂（６−オキソ
PGF₁〓）は非常に微量であるのでその測定にはナ
ノ〜ピコグラムのレベルが要求される。そこでそ
のような測定には検出感度が最も高いといわれて
いるガスクロマトグラフ直結質量分析が用いられ
ている。その際内部標準には被測定物質と化学的
性質、ガスクロマトグラフにおける保持時間及び
マススペクトルにおける開裂機構が同一で、フラ
グメントイオンのみが異なる重水素標識体が選ば
れている。そしてさらに誤差を少なくするため
に、マススペクトルチヤート上で、内部標準のピ
ークと、被測定物質のピークが重ならないように
重水素の数が決められている。普通有機化合物の
マススペクトルにおいては、主ピークの＋１、＋
２には重同位体に基づくピークが表われるので、
ピークが重ならないようにするためには、内部標
準化合物の重水素の数は少なくとも３個以上必要
である。そして、さらに両ピークがはつきり分離
した方が測定は容易になるので６〜７個の重水素
を有する化合物が内部標準としては理想的であ
る。

以上述べたように重水素を６〜７個有する６−
オキソFPG₁〓を内部標準に用いてガスクロマトグ
ラフ直結質量分析を行なえば、体内のPGI₂（６−
オキソPGF₁〓）の正確な定量が容易になり、病体
の診断に役立つことが期待される。

ところで、現在、重水素７個を有する６−オキ
ソPGF₁〓すなわち化合物（）はすでに酵素法に
より合成されている（C.Pace−Asiah、Ｊ・
Amer.Chem.SOC.、98、2348（1976））しかし酵
素法では豚の大動脈ミクロゾーム由来の酵素が入
手しにくいため化合物（）を経済的に大量に合
成するには不適切である。一方５，６，８，９，
11，12，14，15−オクタジユ−テロ−PGF₂〓（）
や、５，６，８，11，12，14，15−ヘプタジユ−
テロ−PGE₂は、５，６，８，９，11，12，14，
15−オクタジユ−テロ−アラキドン酸より羊の精
のう腺由来の酵素を用いて大量に合成できること
が知られている。そこで酵素法により大量に得ら
れる（）を出発物質とした有機化学的方法によ
る化合物（）の製造法を鋭意検討した結果、工
業的で安価な新規製造法を発見するに到り本発明
を完成したものである。

以下、本発明について詳しく述べる。

本発明の化合物(ii)は一般式（）〔式中Ｒはアルカリ金属、アルカリ土類金属又は
炭素数１〜４のアルキルが置換したテトラアルキ
ルアンモニウムを表わす〕で表わされる化合物を酸を用いて水和することに
より得られる。すなわち、一般式（）の化合物
を溶媒に溶かし、種々の酸を用いてPHを調節した
後有機溶媒により抽出し、その溶媒を濃縮するこ
とによつてほぼ純粋な形で得ることができる。通
常このために用いられる溶媒としては水が好まし
く用いられるが、その際有機溶媒が共存していて
もさしつかえない。共存できる有機溶媒としては
エーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、DMF、DMSO、酢酸エチル、ベンゼン、ト
ルエン、クロロホルム等があげられるがもちろん
これに限られるものではない。酸としてはシユウ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸、又は塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸等の無機酸があげられる。中でもシユウ酸、塩
酸が好ましいが、もちろんこれらに限られるもの
ではない。

PHは４〜２が好ましく特に３〜3.5が好ましい。
抽出溶媒としては一般に有機化合物の抽出に用い
られるもの、たとえば酢酸エチル、トルエン、ベ
ンゼン、クロロホルム、エーテル等があげられ
る。中でも酢酸エチルが好ましく用いられるがも
ちろんこれに限られるものではない。反応温度は
−10゜〜25℃が好ましく、0゜〜５℃が特に好まし
い。

本発明に用いられる化合物（）のＲとしては
ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム又
は（R₁）₄N⁺（R₁は炭素数１〜４のアルキル）で
示されるテトラアルキルアンモニウムが好まし
く、特にナトリウム、カリウムが好ましい。該化
合物（）は、次に示す工程に従つて製造するこ
とができる。

第一工程はメチル化の工程である。すなわち式
（）で示される化合物の溶液に、ジアゾメタン
のエーテル溶液を加えるか又は系外で発生させた
ジアゾメタンガスを通ずることによつて化合物
（）に変換する工程である。溶媒としてはエー
テル系溶媒たとえばエーテル、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン、THFかクロロホルム等
のハロゲン系溶媒、又はエタノール、メタノール
等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸エチル等が
あげられる。中でもエーテル、酢酸エチルが好ま
しいがもちろんこれらに限られるものではない。

第二工程は分子内環化工程である。すなわち式
（）の化合物にハロゲン化試薬を作用させ式
（）（式中Ｘは臭素又はヨウ素を表わす）を得る
工程である。ハロゲン化試薬としてはＮ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨ
ウ化カリ−ヨウ素等が用いられるがもちろんこれ
らに限られるものではない。溶媒としてはエーテ
ル系溶媒、たとえばTHF、エーテル、１，２−
ジメトキシエタン、ジオキサン等が好ましく用い
られるがこれらに限られるものではない。反応温
度としては−10゜〜80℃が好ましいがもちろんこ
れに限られない。

第三工程は脱ハロゲン化ジユーテリウムの工程
である。すなわち式（）（Ｘは前記定義に同じ）
の化合物を塩基と反応させ、式（）の化合物を
得る工程である。塩基は酢酸ナトリウム又はカリ
ウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム、ジシク
ロヘキシル−18−クラウン−６と超酸化ナトリウ
ム又はカリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム又
はカリウム、あるいは第３級アミン等が用いら
れ、中でも第３級アミンが好ましく、等に１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５，
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−５が好ましく用いられるが、もちろんこ
れに限られるものではない。溶媒としては芳香族
炭化水素たとえばベンゼン、トルエン等あるいは
エーテル系溶媒たとえばエーテル、THF、ジオ
キサン、１，２−ジメトキシエタン等、あるいは
DMF、DMSO、HMPA等が用いられるが中でも
THF、ベンゼン、DMF、DMSOが好ましいがも
ちろんこれに限られるものではない。反応は一般
に10゜〜150゜の間で行なわれるが25゜〜80℃が好ま
しい。

尚、精製は３級アミン（好ましくはトリエチル
アミン）を含む有機溶媒（好ましくは酢酸エチ
ル）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフで
行なわれる。

第四工程はメチルエステルを塩基で加水分解し
て化合物（）（Ｒは前記定義に同じ）を得る工
程である。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化バリウム、水酸化カルシウムが用いられる。
中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ま
しいが、もちろんこれらに限られるものではな
い。

以上の４段階を経て化合物（）は製造できる
がその他に化合物（）より直接化合物（）を
製造する工程を第五工程で説明する。すなわち、
第五工程は式（）（式中Ｘは前記定義に同じ）
の化合物を塩基により脱ハロゲン化ジユーテリウ
ムを行なうと同時にエステルを加水分解し直接式
（）（式中Ｒは、アルカリ金属、アルカリ土類金
属又は、（R₁）₄N⁺（R₁は炭素数１〜４個のアルキ
ルを表わす）のテトラアルキルアンモニウムを表
わす）の化合物を得る工程である。塩基としては
水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸ナトリウム
又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、
あるいは（R₁）₄NO₂（R₁は前記に同じ）のテトラ
アルキルアンモニウムの超酸化物が好ましく、中
でも水酸化ナトリウム又はカリウムが特に好まし
いがもちろんこれに限られるものではない。溶媒
としてはメタノール、エタノール等のアルコール
系溶媒、水とTHF、エーテル、１，２−ジメト
キシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒の混
合物、DMSO、DMF、HMPAが用いられる。特
にDMSO、DMFが好ましいがもちろんこれに限
られるものではない。

以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが文中略号として次のものを用いた。

m.p.：融点（未補正） IR：赤外線吸収スペクトル（主要なバンドのみ
記載した。） HMR：核磁気共鳴スペクトル（プロトン、
100MHz） Mass：質量スペクトル参考例１５，６，８，９，11，12，14，15−オクタジユ
−テロ−PGF₂〓メチルエステル（）５，６，８，９，11，12，14，15−オクタジユ
−テロ−PGF₂〓（）700mgを酢酸エチル10mlに溶
かし、氷冷下で大過剰のジアゾメタンのエーテル
溶液を加え、10分間撹拌した。反応混合物を濃縮
し、得られた油状物をカラムクロマトグラフ〔シ
リカゲル；アセトニトリル：酢酸エチル（２：
１）〕で分離精製すると680mgの油状物が得られた
（収率97％）。

IRνmax（液膜法）：3350、1735cm^-1 Mass（ｍ／ｅ）：358（M⁺）、340 参考例２５，６，８，９，11，12，14，15−オクタジユ
−テロ−５−ヨード−PGF₁メチルエステル
（）Ｄ−8PGF₂〓（）500mgをクロロホルム15mlに
溶かしＮ−ヨウドコハク酸イミド１ｇを加え、室
温で１時間撹拌した。析出した沈殿を過し、ク
ロロホルムでよく洗い、液を合わせて炭酸水素
ナトリウムの飽和水溶液、次いでチオ硫酸ナトリ
ウムの飽和水溶液、最後に水で洗浄し、乾燥、濃
縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
〔シリカゲル；酢酸エチル〕で分離精製すると594
mgのＤ−８−ヨウドエステル（）が得られた
（収率88.5％）。

IRνmax（液膜法）：3350、1735cm、^-1 HMRδ（CDCl₃）：0.90（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 3.67（3H、Ｓ） 5.45（1H、Ｓ） Mass（ｍ／ｅ）：484（M⁺−18）参考例３５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユ−テ
ロ−PGI₂メチルエステル（）５，６，８，９，11，12，14，15−オクタジユ
ウテロ−５−ヨードPGI₁メチルエステル（）
590mgを無水THF20mlに溶かしDBU0.99mlを加え
50℃アルゴン下で14時間撹拌した。冷却後、析出
した沈殿を過しトリエチルアミン１％を含む
THFで洗浄し、液を濃縮した。得られた油状
物をカラムクロマトグラフ〔トリエチルアミン処
理したシリカゲル；１％トリエチルアミンを含む
水で飽和した酢酸エチル〕で分離精製すると219
mgの５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユウ
テローPGI₂メチルエステルが得られた（収率49.8
％）。

IRνmax（液膜法）：3350、1735、1678cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.90（3H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz） 3.68（3H、Ｓ）、 5.48（1H、Ｓ） Mass（ｍ／ｅ）：373（M⁺）参考例４５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユ−テ
ロ−PGI₂ナトリウム塩（）５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユウテ
ロ−PGI₂メチルエステル（）60mgを１％トリ
エチルアミンを含むメタノール1.36mlに溶かし、
１規定水酸化ナトリウム0.68mlを加え、アルゴン
下、室温で14時間撹拌した。この反応混合物を凍
結乾燥すると５，８，９，11，12，14，15−ヘプ
タジユウテロPGI₂のナトリウム塩75mgが得られ
た（３倍モルの水酸化ナトリウムを含む）。

IRνmax（KBr）：3350、1690、1660、1560、cm^-1 NMR（D₂O）：0.88（3H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz）、 5.60（1H、Ｓ）実施例１５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユ−テ
ロ−６−オキソ−PGF₁〓（）５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユウテ
ロPGI₂ナトリウム塩（）22mg（３倍モルの水
酸化ナトリウムを含む）を水２mlに溶かし、氷冷
下シユウ酸の飽和水溶液を加えて、PH３に調節
し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を
水洗し、乾燥後濃縮すると16mgの結晶が得られた
（m.p.60〜89℃）。

IRνmax（KBr）：3400、1700、950cm^-1 HMRδ（CD₃OD）：0.90（3H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz）、 5.42（1H、Ｓ） Mass（ｍ／ｅ）：水酸基をTMS化し、ケトンをメ
トキシム化し、カルボン酸をメチル化した化合
物のM⁺ 636 以下同様にしてシユウ酸のかわりに塩酸を用い
ても同じ化合物が得られる。

実施例２５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユ−テ
ロ−６−オキソ−PGF₁〓（）５，８，９，11，12，14，15−ヘプタジユーテ
ロPGI₂ナトリウム塩のかわりに５，８，９，11，
12，14，15−ヘプタジユーテロPGI₂カリウム塩
20mgを用いて実施例１と同様な方法により13mgの
結晶が得られた（m.p.60〜89℃）。

νmax（KBr）：3400、1700、950cm^-1 以下同様にしてシユウ酸のかわりに塩酸を用い
ても同じ化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式（）においてＲはアルカリ金属、アルカリ
土類金属又は炭素数１〜４のアルキルが置換した
テトラアルキルアンモニウムを表わす〕で示される化合物を水和することによる式（）で示される５，８，９，11，12，14，15−ヘプタ
ジユ−テロ−６−オキソ−プロスタグランジン
F₁〓の製造法。