JPS6321660B2

JPS6321660B2 -

Info

Publication number: JPS6321660B2
Application number: JP2526480A
Authority: JP
Inventors: Kyotaka Oono; Hiroshi Nagase
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1980-03-03
Filing date: 1980-03-03
Publication date: 1988-05-09
Also published as: JPS56122350A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なプロスタグランジン誘導体に関
するものである。

詳しくは式（）で示される光学活性な８，９，11，12，14，15―
ヘキサジユ―テロ―６―オキソ―プロスタグラン
ジンF₁〓に関するものである。

本発明の化合物（）はPGI₂（）の分解生成
物である６―オキソ―PGF₁の（）の８，９，
11，12，14，15―ヘキサジユ―テロ体であり、血
中のPGI₂（）の量をその分解産物である６―オ
キソ―PGF₁〓に基づいて定量する時の内部標準試
薬として有用な化合物である。

PGI₂（）は動脈壁で合成され、強力な血小板
凝集抑制、胃酸分泌抑制、末梢血管の拡張等の広
い範囲にわたる生理作用を有し、体内の機能の調
節に関与しているため、各種病体によりその生産
量が変化する。その時の体内のPGI₂（）量を測
定すれば病体の診断に役立つことが期待される
が、PGI₂は非常に不安定で体内で生成してもす
ぐ分解してしまうため直接PGI₂量を測定するこ
とは困難である。そのために現在では直接PGI₂
量を測定するかわりにPGI₂の分解生成物である
６―オキソ―PGF₁〓（）の定量が行なわれてい
る。一方生体内で分泌されるPGI₂（６―オキソ―
PGF₁〓は非常に微量でその測定にはナノ〜ピコグ
ラムのレベルが要求される。そのような測定には
検出感度が最も高いといわれているガスクロマト
グラフ直結質量分析が用いられ、その内部標準に
は被測定物質と化学的性質、ガスクロマトグラフ
における保持時間及びマススペクトルにおける開
裂機構が同一で、フラグメントイオンのみが異な
る重水素標識体が選ばれている。さらに誤差を少
なくするためにはマススペクトルチヤート上で内
部標準のピークと、被測定物質のピークが重なら
ないような重水素の数が必要である。普通の有機
化合物のマススペクトルにおいては、主ピークの
＋１，＋２には重同位体に基づくピークが表われ
るので、ピークが重ならないようにするために
は、内部標準化合物の重水素の数は少なくとも３
個以上必要である。さらに両ピークがはつきり分
離した方が測定は容易になるので、６〜７個の重
水素を有する化合物が内部標準としては理想的で
ある。

以上述べた様に重水素を６〜７個有する６―オ
キソ―PGF₁〓を内部標準としてガスクロマトグラ
フ直結質量分析を行なえば体内のPGI₂（６―オキ
ソ―PGF₁〓の正確な定量が容易になり、病体の診
断に役立つことが期待される。我々はこのような
内部標準として理想的な化合物を得るため鋭意検
討した結果、式（）に示すような重水素６個を
有する６―オキソ―PGF₁〓の発見に致り本発明を
完成したものである。

以下本発明について詳しく述べる。

本発明の化合物は次に示す工程に従つて製造す
ることができる。

第一工程はメチル化の工程である。すなわち式
（）で示される化合物の溶液にジアゾメタンの
エーテル溶液を加えるか又は系外で発生させたジ
アゾメタンガスを通ずることによつて化合物
（）に交換する工程である。溶媒としてはエー
テル系溶媒たとえばエーテル、THF、1.2―ジメ
トキシエタン、ジオキサンかクロロホルム等のハ
ロゲン系溶媒、又はメタノール、エタノール等の
アルコール系溶媒あるいは酢酸エチル等があげら
れる。中でもエーテル、酢酸エチルが好ましいが
もちろんこれらに限られるものではない。

第二の工程は分子内環化工程である。すなわち
式（）の化合物にハロゲン化試薬を作用させ式
（）（式中Ｘは臭素又はヨウ素を表わす）を得る
工程である。ハロゲ化試薬としてはＮ―ブロモコ
ハク酸イミド、Ｎ―ヨードコハク酸イミド、ヨウ
化カリ―ヨウ素等が用いられるが、もちろんこれ
らに限られるものではない。溶媒としてはエーテ
ル系溶媒、たとえばエーテル、THF、１，２―
ジメトキシエタンが好ましいが、もちろんこれら
に限られるものではない。

第三工程は脱ハロゲン化ジユーテリウムの工程
である。

すなわち、式（）（Ｘは前記定義に同じ）の
化合物を塩基と反応させ、式（）の化合物を得
る工程である。塩基としては酢酸ナトリウム又は
カリウム、安息香酸ナトリウム又はカリウム、超
酸化ナトリウム又はカリウム、トリフルオロ酢酸
ナトリウム又はカリウム、第三級アミンが用いら
れ、中でも第三級アミンが好ましく特に１，５―
ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン―５、１，４―
ジアザビシクロ〔2.2.2〕オクタン、１，５―ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセン―５が好まし
く用いられる。溶媒としては芳香族炭化水素たと
えばベンゼン、トルエンあるいはエーテル系溶媒
たとえばエーテル、THF、ジオキサンン、１，
２―ジメトキシエタンあるいはDMSO，DMF，
HMPAが用いられる。中でもTHF、ベンゼン、
DMF、DMSOが好ましい。

反応は一般に10゜〜150℃の間で行なわれるが25
〜80℃が好ましい。尚精製は三級アミンを含む有
機溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフ
によつて行うことができる。三級アミンとしては
トリエチルアミンが好ましく、有機溶媒は酢酸エ
チルが好ましいが、もちろんこれに限られるもの
ではない。

第四工程は水和の工程である。すなわち式
（）の化合物を溶媒に溶かし、水を加え、種々
の酸を用いてPHを調節した後、有機溶媒で抽出
し、その溶媒を濃縮することによつてほぼ純粋な
形で化合物（）を得ることが出来る。（）を
溶かす溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素、エーテル、THF、１，２―ジメ
トキシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、
クロロホルム等のハロゲン系溶媒、DMF、
DMSO、HMPA等が用いられる。

中でもTHF、１，２―ジメトキシエタン、エ
ーテルが好ましいが、もちろんこれらに限られる
ものではない。酸としてはシユウ酸、酢酸、トリ
クルオロ酢酸、Ｐ―トルエンスルホン酸等の有機
酸、又は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機能が
あげられる。中でもシユウ酸、塩酸が好ましい。
PHは４〜２が好ましく特に2.5〜3.5が好ましい。
抽出溶媒としては一般に有機化合物の抽出に用い
られるもの、たとえば酢酸エチル、トルエン、ベ
ンゼン、クロロホルム、エーテル等があげられ
る。中でも酢酸エチルが好ましく用いられるがも
ちろんこれに限られるものではない。

反応温度は−10゜〜40℃が好ましく、０〜25℃
が特に好ましい。

第五工程はメチルエステルを塩基で加水分解す
ると同時にケトンの２位の重水素を水素と交換す
る工程である。すなわち、式（）の化合物を溶
媒に溶かし種々の塩基で加水分解してカルボン酸
にすると同時にケトンを２位の重水素を水素と交
換した後、PHを調節し、有機溶媒で抽出すること
によりほぼ純粋な（）を得ることができる。通
常このために用いられる反応溶媒としてはメタノ
ール、エタノール等のアルコール系溶媒、エーテ
ル、THF、ジオキサン、１，２―ジメトキシエ
タン等のエーテル系溶媒と水の混合物、DMSO、
DMF、HMPA等があげられる。中でもメタノー
ル、エタノールが好ましい。

塩基としては、一般にエステルの加水分解に用
いられるもの、たとえば水酸化ナトリウム又はカ
リウム又はバリウム又はカルシウム、炭酸ナトリ
ウム又はカリウム等があげられる。中でも水酸化
ナトリウム又はカリウムがあげられるがもちろん
これらに限られるものではない。

PHの調節に用いられる酸としては、シユウ酸、
酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸又は塩酸、硫
酸、硝酸、リン酸等の無機酸があげられる。中で
もシユウ酸、塩酸が好ましい。PHは４〜２が好ま
しく特に３〜3.5が好ましい。抽出溶媒としては
一般に有機化合物の抽出に用いられるもの、たと
えば酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、クロロホ
ルム、エーテル等があげられる。中でも酢酸エチ
ルが好ましいがもちろんこれに限られるものでは
ない。反応温度としては10〜100℃が採用され、
中でも10゜〜50℃が好ましく、20〜30゜が特に好ま
しい。

以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが、文中略号として次のものを用いた。

mP：融点（未補正） IR：赤外線吸収スペクトル（主要なバンドの
み記載した） NMR：核磁気共鳴スペクトル（プロトン、
100MHz） Mass：質量スペクトル参考例１５，６，８，９，11，12，14，15―オクタジ
ユ―テロ―PGF₂〓メチルエステル（）５，６，８，９，11，12，14，15―オクタジユ
―テロ―PGF₂〓（）700mgを酢酸エチル10mlに溶
かし氷冷下で大過剰のジアゾメタンのエーテル溶
液を加え10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し得
られた油状物をカラムクロマトグラフ〔シリカゲ
ル；アセトニトリル：酢酸エチル（２：１）〕で
分離精製すると680mgの油状物が得られた（収率
97％）。

ν max（液膜法）：3350、1735cm^-1 Mass（ｍ／ｅ）：358（M⁺）、340 参考例２５，６，８，９，11，12，14，15―オクタジ
ユ―テロ―５―ヨード―PG I₂メチルエステル
（）Ｄ―8PGF₂αメチルエステル（）500mgをク
ロロホルム15mlに溶かし、Ｎ―ヨウドコハク酸イ
ミド１ｇを加え、室温で１時間撹拌した。折出し
た沈殿を過し、クロロホルムでよく洗い、液
を合わせて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、つ
いでチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液、最後に水
で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた油状物をカ
ラムクラマトグラフ〔シリカゲル：酢酸エチル〕
で分離精製すると594mgのＤ―８―ヨウドエステ
ル（）が得られた（収率88.5％）。

ν max（液膜法）：3350，1735cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.70（3H.t、Ｊ＝7.0Hz）3.67
（3H.s）、5.45（1H.s） Mass（ｍ／ｅ）：484（M⁺−18）参考例３５，８，９，11，12，14，15―ヘプタジユ―
テロ―PGI₂メチルエステル（）５，６，８，９，11，12，14，15―オクタジユ
ウテロ―５―ヨードPGI₁メチルエステル（）
590mgを無水THF20ml溶かしDBU0.99mlを加え50
℃、アルゴン下で14時間撹拌した。冷却後、折出
した沈殿を過し、トリエチルアミン１％を含む
THFで洗浄し、液を濃縮した。得られた油状
物をカラムクロマトグラフ〔トリエチルアミン処
理したシリカゲル：１％トリエチルアミンを含む
水で飽和した酢酸エチル〕で分離精製すると219
mgの５，８，９，11，12，14，15―ヘプタジコウ
テロ―PGI₂メチルエステルが得られた（収率49.8
％）。

ν max（液膜法）：3350，1735，1678cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz）
3.68（3H，ｓ），5.48（1H，ｓ） Mass（ｍ／ｅ）：373（M⁺）参考例４５，８，９，11，12，14，15―ヘプタジユ―
テロ―６―オキソ―PGF₁〓メチルエステル
（）５，８，９，11，12，14，15―ヘプタジユ―テ
ロ―PGI₂メチルエステル（）100mgをTHF3ml
に溶かし、シユウ酸の飽和水溶液２mlを加え室温
で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エ
チルで３回抽出し、酢酸エチル層を水洗し、乾燥
後濃縮するとほぼ純粋な（）が95mg得られた
（収率95％）。

IRν max（液膜法）：3350，1735，1710cm^-1 NMRδ（CDCl₃）：0.90（3H.t，Ｊ＝6.0Hz）3.69
（3H.s） Mass（ｍ／ｅ）：水酸基をTMS化し、ケトンを
メトキシム化した化合物のM⁺635 同様にしてシユウ酸のかわりに塩酸を用いても
同一化合物が得られる。

実施例１８，９，11，12，14，15―ヘキサジユ―テロ
―６―オキソ―PGF₁〓（）５，８，９，11，12，14，15―ヘプタジユ―テ
ロ―６―オキソ―PGF₁αメチルエステル（）
19mgを水酸化カリウム100mgをメタノール：水
（１：１）10mlに溶かした溶液１mlに溶かしアル
ゴン下室温で１週間撹拌した。反応溶液を凍結乾
燥し、シユウ酸の飽和水溶液でPH３にし、酢酸エ
チルで３回抽出し、酢酸エチル層をあらせて水洗
し、乾燥後濃縮すると16mgの油状物が得られた。
この油状物は−20℃で２日間放置すると結晶化し
たmp60〜89℃（収率84％） ν max（KBr）：3400，1700，950cm^-1 NMRδ（CD₃OD）：0.90（3H.t，Ｊ＝5.0Hz）5.42
（1H.S） Mass（ｍ／ｅ）：水酸基をTMS化し、ケトンを
メトキシム化し、カルボン酸をメチル
エステルにした化合物のM⁺635 同様にして水酸化カリウムのかわりに水酸化ナ
トリウムを用いても同一化合物が得られる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）で示されるプロスタグランジン誘導体。