JPH0233014B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は脳機能改善剤、更に詳しくは脳代謝障
害または脳血行障害などの脳障害に対して活性を
有する新規改善剤に関する。 本発明の改善剤における活性成分はアシルカル
ニチンまたはその薬理学的に許容される塩類、エ
ステル類もしくはアミド類である。 本発明は脳代謝障害の患者に対するための経口
的または非経口投与用薬剤および治療法に指向さ
れるものである。よく知られているように、老人
性ないし初老性随意運動（精神的発源性）退縮
は、老人性ないし初老性痴ほう、続発性脳発作、
脳虚血、または一般に原発性脳代謝障害を有する
脳機能低下を伴う。 老人性および初老性随意運動退縮症状、特に脳
血管障害に伴う老人性痴ほう症状の治療において
そのある種の症状のために脳血管拡張剤を用いる
ことができる。脳血管拡張剤を使用することは、
未だ一般的研究の目的であるが、痴ほう症が多分
脳血管腔の狭小化により引起こされる脳血液循環
の低下の結果であるという観察と理論的に一致す
るものである。 それ故明らかに脳血管を拡げることができる薬
剤が脳血行を増大させることができ、ひいては臨
床像を改善し得るものと期待される。 しかし臨床的現実と上記のような明らかな理論
的相互関係とは一致しない。 アルツハイマーの痴ほうにおいて、脳血行の減
退は病理学的症状の原因ではなく、むしろ結果で
あるから、血流を増大させることにより初期の神
経系変性を〓復し得るとはほとんど考えられな
い。多梗塞性痴ほうにおいて、脳血管は通常硬化
し、血管拡張剤はその効果を現わすことができな
いものと考えられる。一方、血管拡張剤を末梢血
管に作用させることにより、脳血液循環が増大す
ることが期待されるが、事実はその代りに逆に脳
から血液を奪うこととなり脳血液の減少を引起こ
す。 最近、更に一般的に使用されている血管拡張剤
に由来する上記のような困難について、ブリテイ
シ・メデカル・ジヤーナル（British Medical
Journal）第6189号511〜512頁（1979年９月１日）
にその概要が記載されている。 上記文献によれば、イソキスプリンは何らの実
際的効果を示さないばかりでなく、この薬剤は脳
血流を減少させ、血圧低下、皮ふ充血、震えなど
のような副作用を現わすことがある。またシクラ
ンデレートはその血管性痴ほうに対する効果が未
だ証明されておらず、皮ふ充血、吐きけ、皮疹な
どのような副作用を現わすとのことである。 脳活性化剤、たとえば血管拡張剤はその脳血管
作用に加うるに、酸素とグルコースの利用性を改
良することにより脳代謝に対して効果を現わすも
のとされているが、前記ブリテイシ・メデカル・
ジヤーナル中で血管拡張剤が激しく批判されてい
る。 ジヒドロエルゴトキシン（メシレート）は広範
囲の指標の精神機能を僅かに向上するが、徐脈お
よび血圧低下を引起こす。また長く投与すると血
管血液量が不充分となり、手足の指の壊疸を起こ
すことがある。 上記文献は次のことが確言できると結論してい
る。現在得られる証拠から血管系に基づく痴ほう
症の治療において血管拡張剤のみではこれを使用
する余地がないと考えられる。血管拡張剤はその
治療的効果がほとんど証明されておらず、むしろ
有害なこともある。脳を活性化する薬剤は理論的
興味があるのに止まる。 脳に対する抗虚血剤および老衰を治療するため
に現在使用されている薬剤、特に血管拡張剤の部
類に属する薬剤に関する上記のような疑問点は最
近、スクリツプ（SCRIP）第422号（1979年９月
19日）４頁に指摘されている。この文献中、脳の
老化は血管症状のみではないので、これらの薬剤
に関する血管拡張作用または他の血行力学的性質
は採用し得る事柄ではないと断言している。それ
故血管拡張剤は脳の老化に対して活性を有すると
は言えないということであつて、このことはこの
薬剤により脳の老化防止を求めることはもはや受
入れられないことを意味するものである。 以上述べた従来の薬理学的事実にかんがみ、明
らかに上記のような病理学的症状、特に脳の老化
現象または老人性痴ほうを処置するための新規治
療剤を得ることが必要である。特にかかる病理学
的症状における脳組織および神経組織に代謝的に
作用することができる治療剤を得る必要性が痛感
される。 本発明者らは脳の血行障害の治療法における上
記のような困難を克服するため種々研究を重ねた
結果、アシルカルニチン類がその改善剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに到つ
た。本発明は、式： 〔式中、Ｒはアシル（好ましくはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、ヒドロキシブチリルまた
はアセトアセチル）を表わす。〕 で示されるアシルカルニチン類およびその薬理学
的に許容される塩類、エステル類もしくはそのア
ミド類は、脳の代謝障害、老人性ないし初老性の
随意運動退縮、抑うつ症、老人性ないし初老性痴
ほう、脳血行減退、続発性脳発作、脳虚血、原発
性脳代謝障害に対して著しく有効であるという発
見に基づくものである。 上記アシルカルニチン〔〕またはその薬理学
的に許容される塩類、エステル類もしくはアミド
類の治療的有効量と薬理学的に許容される賦形剤
を含有する薬理学的組成物であつて、脳の代謝障
害、老人性ないし初老性の随意運動退縮、抑うつ
症、老人性ないし初老性痴ほう、脳血行減退、続
発性脳発作、脳虚血、原発性脳代謝障害を処置す
るため経口的または非経口的に投与することがで
きる薬理学的組成物はすべて本発明の範囲内に包
含される。 上記化合物を経口的または非経口的に投与する
とき、前記のような薬理学的症状の治療において
活性を有する治療剤となるという事実は、アシル
カルニチン（特にアセチルカルニチン）と神経系
との間の相互作用に関する従来の研究結果から判
断して予想外の驚くべき事実である。 アシルカルニチンの神経系に対する効果を探索
するためにこれを哺乳類に投与することはすでに
以前の研究者により研究されていた。しかしこれ
らの研究者は前記病理学的症状を治療するために
アシルカルニチンを使用する研究は断念するとい
う結論に到達している。しかし本発明者が見出し
たアシルカルニチンのすぐれた治療効果は特に予
期し得なかつた成果である。 信頼性のより高い研究者のうち、フリツツ
（Irving B.Fritz）はカルニチン・アンド・イツ
ツ・ロール・イン・フアツテイ・アシド・メタボ
リズム（Carnitine and its role in fatty acid
metabolism）〔アドバンセンス・イン・リピツ
ド・リサーチ（Advances in Lipid Research）
第１巻285〜334頁（1963年）アカデミク・プレス
刊参照〕において、おだやかに麻酔したラツトの
小脳延髄槽に対する注射による投与効果について
記載している。投与して３〜５分後、著しい超興
奮剤と間代性痙縮が観察され、回転跳躍挙動を５
〜８分間続けた。その後実験動物は自発的活動が
少ないかまたは活動することなく、抑うつ状態に
あつた。棒で刺激を与えると超興奮状態を現わ
し、、また元の抑うつ状態に戻つたとのことであ
る。 フリツツはネコの大脳の側脳室にカニユーレを
挿入して類似の結果を得た。アセチルカルニチン
を内脳室に投与することにより瞳孔を開いて興奮
し、運動性が著しく大になつたとのことである。 これと対比してアセチルカルニチンを静脈内投
与したとき、上記のような挙動を示さなかつたと
いう。 以上のことからフリツツは次のように結論して
いる：アセチルカルニチンを脳に直接注射しない
限り、この化合物の神経機能に及ぼす効果は認め
られない。全身投与は効果がなく、これは多分化
合物が血液−脳から、より高い神経組織に到達で
きないことを強調すべきであろうと結論してい
る。 脳代謝における対象物質は主としてグルコース
型化合物であることはよく知られたことであるの
に対し、アシルカルニチンは従来知られているよ
うに脂質代謝と関連性を有する化合物である。本
発明者らはこのような事実に着目し、前記のよう
な薬理学的症状にアシルカルニチン（特にアセチ
ルカルニチン）を用いて著しい効果を上げること
に成功した。これは上記症状の治療上、驚くべき
改善要因である。 前記のように、アシルカルニチン〔〕または
その薬理学的に許容される塩類、エステル類もし
くはアミド類の治療的有効量を治療の必要な患者
に経口的もしくは非経口的に投与することから成
る治療法であつて、脳の代謝障害、老人性ないし
初老性の随意運動退縮、抑うつ症、老人性ないし
初老性痴ほう、脳血行減退、続発性脳発作、脳虚
血、原発性脳代謝障害の処置のための治療法はす
べて本発明の範囲内に包含される。 かかる治療法は一般にアシルカルニチン〔〕
またはその薬理学的に許容される塩類、エステル
類もしくはアミド類を約２〜20mg／Kg／日の投与
量で経口的あるいは非経口的に投与する方法であ
る。しかし投与量は患者の年令、体重、病理学的
症状その他の一般的症状に基づき主治医の判断に
従つて、より多いかまたは少ない投与量とするこ
とができる。 本発明の改善剤組成物の適当な単位投与剤はそ
の中にアシルカルニチン〔〕またはそ薬理学的
塩類、エステル類、アミド類もしくはそれらの混
合物約100〜1000mgを含有せしめる。 本発明の化合物、組成物および治療法は種々の
実験データと臨床データにより支持される。代表
的臨床データを以下に説明する。 本発明に従つて治療を実施する前に、患者に、
精神状態の低下の程度を記録するために知能検査
を行ない、また偶発拒否変異（contingent
negative variation（CNV））、変質の程度と密接
に関連する緩速脳波、注意力、集中力および運動
能力の測定を行なつた。 コンピユーターと結合した軸断面撮影法による
測定をすべての患者に行なつた。 アセチルカルニチン750mg／日（250mgカプセル
剤３個）を１か月間患者に投与する。この処置の
間、他の治療は行なわなかつた。 アセチルカルニチン投与を終了したとき、知能
検査および電気生理学的測定を繰返し行なつた。 患者４人（58〜67才）を１群とし、詳細な結果
を以下に説明する。 すべての患者はその洞察力が〓復に向つた。患
者４人のうち３人は一般感覚（自己存在の最低意
識）が〓復に向つた。患者２人は感情不安定性が
減退した。 すべての患者は注意力を維持するのにほとんど
困難を示さなかつた。 自己規正能力の観点から、患者２人は特に栄養
および個人的心配事について正常の状態に向つ
た。 日々の器具取扱い能力、特に電話、家庭内の管
理器具の取扱いおよび持運び器具と医薬品の使用
について患者３人は〓方に向つた。 精神状態に関し、患者２人は最近の出来事の記
憶力、患者１人は空間的方向感覚が正常に向つ
た。 すべての患者は記号−数字テストに対し、より
良い応答を示した。すべての患者についてその運
動能力の増大傾向を観察することができた。 検査結果を後記表に示す。 表中、個々の患者の欄の左側の数字は薬剤投与
前、右側の数字は薬剤投与後の数値である。 検査結果を得ることが可能で最も客観的評価を
与えるため、環境において実行可能で最も限定さ
れた役割をはたす患者の主観的知覚事項から能力
項目または検査項目を選択した。 患者に薬剤を投与する前および後の状態を評価
するため、精神病学で通常認められる評点尺度を
選定した。最も低い評点は正常の挙動に対する評
点、最も高い評点は患者が行なう能力上の調節能
力の完全な欠如に対する評点、中間評点は言うま
でもなく動作の正常な調節能と動作の完全な異常
との中間の調節能力に対する評点である。 たとえば個人的清潔さ、衣類着用、身嗜みに関
する限り、評点尺度は次のとおりである。 １……清潔さ保持、衣類着用、身嗜み、両便失
禁の自制を完全に注意することができる ２……覚醒時個人的衛生上、不潔物または湿潤
物について、まれに（最高週１回）付添いを必要
とする。 ３……就寝時、不潔物または湿潤物について週
１回以上付添いを必要とする。 ４……覚醒時、不潔物または湿潤物について週
１回以上付添いを必要とする。 ５……括約筋を自制できない。 日常の器具取扱い能力についてパウエル（M.
Powell）らの評点尺度〔ザ・ジエロントロジス
ト（The Gerontologist）1969年第９巻179〜186
頁参照〕を使用した。 自己規正能力についてロウエンサール
（Lowenthal）の評点尺度〔ライブス・イン・デ
イストレス（Lives in distress）（1964年）：ニユ
ーヨーク在ベイシク・ブツクス（Bacic Books）
参照〕を使用した。 精神状態についてビレン（J.Birren）の評点尺
度〔ヒユーマン・エイジング−ア・バイオロジカ
ル・アンド・ビヘイビアラル・スタデイ
（Human Aging−Ａ Biological and
Behavioral Study）（1971年）参照〕を使用し
た。

【表】

【表】

【表】 表中、×：異常、○：正常、＋印：
恢復徴候あり。
CNVの読み取りはウオルター（G.Walter）：
Arch.Psychiat.第206巻309〜322頁（1964年）に
記載の方法より行なつた。周知のように、CNV
形成を喚起する典形的実験状態はフラツシ（S₁）
型発光警報刺激の放出、およびそれに続く被検査
者に運動応答を起こさせる（できるだけ早くボタ
ンを押させて）指令的音声刺激により表わされ
る。 CNVは期待性、注意力および動機づけの影響
を受け、またCNVは被検査者の年令よりもむし
ろ個性および被検査者の能力により、そのパラメ
ータ（面積、最大ピークなど）が更に向上する。 前記のように初老性痴ほうの患者４人にアセチ
ルカルニチン750mg／日の投与量を１カ月間、経
口投与し、投与の前後においてCNV記録を行な
つた。 イヤホーンを通して鋭音（7000Hz）を聞いたと
きボタンを押すように、また抑音（200Hz）を聞
いた場合にはボタンを押さないように被検査者に
求めた。 患者４人にアセチルカルニチンを投与した後に
は、応答時間の向上（しばしば被検査者に対する
S₂の中断があつた）と運動応答実行上の誤りの減
少が観察された。 第１図は患者１人に対するCNV測定を行なつ
た結果である。図中、Ａグルフはアセチルカルニ
チン投与前のCNVグラフ、Ｂは投与後のCNVグ
ラフである。 第１図から明らかなように投与後、波形の極大
ピークはかなり高くなつており、この測定におけ
るCNV全面積の増大の指標はからに信頼性の高
いものである。 前記病理症状の治療におけるアシルカルニチン
〔〕の活性の生化学的機序を理論的に説明する
意図はなく、またその必要もないが、心臓虚血に
おいて起こることと同様に脳虚血現象の場合にお
いても、アデニン−ニユウクレオチドトランスロ
カーゼ類、NADH−NADデヒドロゲナーゼおよ
びアセチルカルニチントランスフエラーゼを抑制
している虚血組織中にアシルカルニチンが蓄積す
ることは自明であること推察される。 本発明のアシルカルニチンのいづれか１種を投
与することにより、上記のような酸素系の復活を
刺激し、虚血領域で起こつている病理症状の転換
を誘発し、症状が逆転して正常な状態に恢復する
ものと考えられる。 しかしすでに述べたようにアシルカルニチン
〔〕が血液−脳の障壁を通り抜けて前記のよう
な作用を神経組織内に導入することができること
を全く予言できないことであることに気が付け
ば、このような新しい説明は更に驚くべきことで
あつて、注目されなければならない。 なお、本発明の上記した医薬的効果は、最近発
表された以下の文献によつても支持される： (1) カレント・プロブレムス・イン・セニル・デ
メンシアス（Current Problems in Senile
dementias）−1988年パリにおいて開催された
老年痴呆に関する第２回国際シンポジウムで頒
布−バツシ（Bassi）ら：「アルツハイマー病
およびアルツハイマー型老年痴呆におけるＬ―
アセチル―カルニチン」 (2) クリニカル・ニユーロフアーマコロジー
（Clinical Neuropharmacology）第３巻第１
号17〜24頁（1989年）マンテロ（Mantero）
ら：「老年患者の精神的荒廃に痴対する治療薬
としてのアセチル―Ｌ―カルニチン」 (3) クリニカル・トライアルス・ジヤーナル
（Clinical Trials Journal）第25巻付録１、35
〜42頁（1988年）ロザデイーニ（Rosadini）
ら：「脳血管性疾病患者における局所的脳血流
に対するＬ―アセチルカルニチンの急性効果」 (4) クリニカル・トライアルス・ジヤーナル
（Clinical Trials Journal）第25巻付録１、77
〜82頁（1988年）クリツシ（Crisci）ら：「安
定化された脳血管性病変におけるＬ―アセチル
カルニチン」 (5) クリニカル・トライアルス・ジヤーナル
（Clinical Trials Journal）第25巻付録１、87
〜101頁（1988年）パツテイ（Patti）ら：「片
麻痺患者の機能回復に対するＬ―アセチルカル
ニチンの効果」。 本発明の脳機能改善剤の用途を明確にするた
め、その使用法を列挙すれば次のとおりである。 (1) 式： 〔式中、Ｒはアシル基（好ましくはアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ヒドロキシブチ
リルまたはアセトアセチル）を表わす。〕 で示されるアシルカルニチンまたはその塩類、
エステル類もしくはアミド類の薬理学的有効量
を、患者に経口的あるいは非経口的に投与する
ことからなる脳代謝障害、老人性ないし初老性
随意運動退縮、抑うつ症、老人性ないし初老性
痴ほう、脳血行減退、続発性脳発作、脳虚血、
原発性脳代謝障害の患者を処置するための治療
法。 (2) アシルカルニチン〔〕またはその薬理学的
に許容される塩類、エステル類もしくはアミド
類を約２〜20mg／Kg／日の投与量で経口的ある
いは非経口的に患者に投与することから成る上
記(2)項記載の治療法。

【図面の簡単な説明】

第１図はアセチルカルニチン投与前(A)および投
与後(B)における患者のCNV測定グルフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｒはアシル基を表わす。〕 で示されるアシルカルニチンとその薬理学的に許
   容される塩類、エステル類およびアミド類の少な
   くとも１種を有効成分とする脳機能改善剤。 ２ アシル基がアセチル、プロピオニル、ブチリ
   ル、ヒドロキシブチリルまたはアセトアセチルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の脳機能改善剤。 ３ 脳代謝障害、老人性ないし初老性随意運動退
   縮、抑うつ症、老人性ないし初老性痴ほう、脳血
   行減退、続発性脳発作、脳虚血または原発性脳代
   謝障害を処置するための特許請求の範囲第１項記
   載の脳機能改善剤。 ４ 経口的もしくは非経口的に投与することがで
   きる特許請求の範囲第１項記載の脳機能改善剤。