JPH0234358B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0234358B2 JPH0234358B2 JP57193607A JP19360782A JPH0234358B2 JP H0234358 B2 JPH0234358 B2 JP H0234358B2 JP 57193607 A JP57193607 A JP 57193607A JP 19360782 A JP19360782 A JP 19360782A JP H0234358 B2 JPH0234358 B2 JP H0234358B2
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- JP
- Japan
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- compound
- add
- methyl
- formula
- stir
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、次の一般式で表わされるセフアロス
ポリン誘導体またはその塩にするものである。 式中R1は
ポリン誘導体またはその塩にするものである。 式中R1は
【式】または
【式】を、R2は水素、低級アルキルま
たはカルバモイルを示し、R3およびR4は水素ま
たは低級アルキルを示す。ただし、R2、R3およ
びR4が全て水素である組合せを除く。 本発明者は、種々のセフアロスポリン誘導体に
ついて研究した結果、前記式〔〕で表わされる
新規化合物が広くグラム陰性菌および陽性菌に対
し高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成し
た。 本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるチアゾール部は２−アミノチアゾール体
(A)と２−イミノチアゾリン体(B)の互変異性体をと
ると考えられるが、本明細書を通じて構造的にも
またその名称も２−アミノチアゾール化合物とし
て表わすが、限定を意味するものではない。
たは低級アルキルを示す。ただし、R2、R3およ
びR4が全て水素である組合せを除く。 本発明者は、種々のセフアロスポリン誘導体に
ついて研究した結果、前記式〔〕で表わされる
新規化合物が広くグラム陰性菌および陽性菌に対
し高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成し
た。 本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるチアゾール部は２−アミノチアゾール体
(A)と２−イミノチアゾリン体(B)の互変異性体をと
ると考えられるが、本明細書を通じて構造的にも
またその名称も２−アミノチアゾール化合物とし
て表わすが、限定を意味するものではない。
【式】
同様に、本発明化合物およびその合成中間体の
構造の一部であるイミダゾール部は、R4が水素
の場合、水素の置換位置の異なる互変異性構造(C)
および(D)をとると考えられるが、本発明は両構造
を包含する。
構造の一部であるイミダゾール部は、R4が水素
の場合、水素の置換位置の異なる互変異性構造(C)
および(D)をとると考えられるが、本発明は両構造
を包含する。
【式】
更に、オキシイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明化合物およびその合成中間体には、シ
ン異性体(E)およびアンチ異性体(F)が存在し、その
一方または混合物を得ることが出来る。しかし一
般に、シン異性体が抗菌活性において優れてい
る。
する本発明化合物およびその合成中間体には、シ
ン異性体(E)およびアンチ異性体(F)が存在し、その
一方または混合物を得ることが出来る。しかし一
般に、シン異性体が抗菌活性において優れてい
る。
【式】
なお、本明細書に於いてシン異性体とアンチ異
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。 次に、本発明化合物〔〕の製造法を詳述す
る。 式 （Ｘはハロゲンを、R8は第三級ブチルやベンズ
ヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるカルボン酸の保護基を示す）で示される化合
物を、式 （R5は水素またはトリチル、ホルミル、第三級
ブトキシカルボニルもしくはハロアルコキシカル
ボニルなど加水分解もしくは還元により除去が可
能なβ−ラクタム化合物の合成に使用されるアミ
ノ基の保護基を示す。 R6は
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。 次に、本発明化合物〔〕の製造法を詳述す
る。 式 （Ｘはハロゲンを、R8は第三級ブチルやベンズ
ヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるカルボン酸の保護基を示す）で示される化合
物を、式 （R5は水素またはトリチル、ホルミル、第三級
ブトキシカルボニルもしくはハロアルコキシカル
ボニルなど加水分解もしくは還元により除去が可
能なβ−ラクタム化合物の合成に使用されるアミ
ノ基の保護基を示す。 R6は
【式】または
【式】
であり、R3は前記に同じ。R7は水素、低級アル
キルまたはトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルもしくはハロアルコキシカルボニルな
ど加水分解もしくは還元により除去が可能なβ−
ラクタム化合物の合成に使用されるアミノ基の保
護基を示す）で示される化合物でアシル化して、
式 で示される中間体を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが出来る。縮合剤と
しては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドが、またはジメチルホルムアミドとオキシ塩化
リンなどから製造されているいわゆるビルスマイ
ヤー試薬などが挙げられる。また化合物〔〕を
反応性誘導体、たとえば酸ハライド、活性エステ
ルなどの活性体に変換した後、アシル化を行なう
ことも出来る。好適な例としては、酸クロリドあ
るいはＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンズトリ
アゾールなどＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
などが挙げられる。この反応は、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミドまたはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。またこれらの反応は、使用
する化合物（）の種類に応じて適宜選択され
る。 次いで、中間体〔〕を、式 で表わされる化合物と反応せしめると、式 の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセ
トン、ジクロルメタン、アセトニトリルおよびそ
の他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なう
ことが出来る。 次いで中間体〔〕スルホキシド（＞Ｓ→Ｏ）
をスルフイド（＞Ｓ）とした後、保護基を除去す
れば、化合物〔〕を得ることが出来る。 スルホキシドから脱酸素してスルフイド体とす
る反応は、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリ
ドと塩化第一スズ、アセチルクロリドとヨウ化カ
リウムなどの試薬を用いて行なうことが出来る。
また保護基の除去反応は、加水分解や還元などに
よつて行なうことが出来る。酸を用いる加水分解
は最も一般的な方法の１つであり、トリチル、ホ
ルミル、第三級ブトキシカルボニルなどの保護基
の除去に好ましい方法である。使用される酸とし
ては、ギ酸、トリフロロ酢酸などの有機酸または
塩酸などの無機酸が挙げられる。この場合、反応
に悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、また
アニソールやチオアニソールなどのスカベンジヤ
ーの存在下で行なうことも出来る。塩基による加
水分解は、アシル基の脱離などに用いられる。水
酸化ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミ
ンなどの有機塩基が使用される。また、トリクロ
ロエトキシカルボニルの様なハロアルコキシカル
ボニル基などの場合には、還元反応により保護基
の除去を行なうことが出来る。 又、前記の化合物〔〕を用いて、式 で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得ることができる。このアシ
ル化反応は、化合物〔〕で化合物〔〕をアシ
ル化する場合と同様に行なうことが出来る。 次いで中間体〔〕から、要すれば保護基を除
去し化合物（）を製する。保護基の除去反応
は、化合物〔〕から保護基を除去する場合と同
様の条件で行なうことが出来る。 更に、化合物〔〕を用いて、式 （R9は低級アルキルを、R10は水素または第三級
ブチルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるカルボン酸の保護基を示す）
で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得た後、保護基を除去すれ
ば、式 で示される化合物を得ることが出来る。アシル化
反応は、化合物〔〕で化合物〔〕をアシル化
する場合と同様に、また保護基の除去反応は、化
合物〔〕から保護基を除去する場合と同様の条
件で行なうことが出来る。このようにして得た化
合物〔XI〕と前出の化合物〔〕を反応せしめる
ことによつても式〔〕で示される化合物を得る
ことが出来る。この〔XI〕と〔〕の反応は、ヨ
ウ化カリウムやカリウムチオシアナートなどの存
在下で行なつても良い。又、反応は、PH５〜８の
水性溶媒中実施するのが有利である。 式〔〕の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体、たとえば水酸化
物、炭酸塩などと常法により反応させ、４−位カ
ルボキシラートがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩となつた型として得ることも可能であ
る。 又、式〔〕の化合物は適当な酸付加塩を形成
させることもでき、たとえば一塩酸塩乃至三塩酸
塩として得ることも出来るし、ギ酸、マレイン酸
など有機酸との塩としても得ることが出来る。 化合物〔〕の合成に使用した化合物〔〕
は、たとえば式 で示される化合物と、式 NH2OCH2−R6 〔〕 で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。 上記化合物〔〕は、たとえばＮ−ヒドロキ
シフタルイミドに、式 XCH2−R6 〔〕 で示される化合物を反応させるか、またはＮ−ヒ
ドロキシフタルイミドに式 HOCH2−R6 〔〕 で示される化合物を、トリフエニルフオスフイン
およびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用い
て反応させて、式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理する方法などにより得
ることが出来る。又、R6の構造中のR7が水素で
ある化合物〔〕に、保護基を導入する反応を
行つた後、たとえばヒドラジンなどと処理すれ
ば、R7がトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルなどである対応する〔〕を得るこ
とが出来る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合物に
耐性を示すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性
を示すという特長を有している。 本発明のいくつかの化合物について、従来公知
のセフオタキシム及び化合物Ｄと抗菌力を対比す
ると次表の通りである。
キルまたはトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルもしくはハロアルコキシカルボニルな
ど加水分解もしくは還元により除去が可能なβ−
ラクタム化合物の合成に使用されるアミノ基の保
護基を示す）で示される化合物でアシル化して、
式 で示される中間体を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが出来る。縮合剤と
しては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドが、またはジメチルホルムアミドとオキシ塩化
リンなどから製造されているいわゆるビルスマイ
ヤー試薬などが挙げられる。また化合物〔〕を
反応性誘導体、たとえば酸ハライド、活性エステ
ルなどの活性体に変換した後、アシル化を行なう
ことも出来る。好適な例としては、酸クロリドあ
るいはＮ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンズトリ
アゾールなどＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
などが挙げられる。この反応は、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミドまたはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行われる。またこれらの反応は、使用
する化合物（）の種類に応じて適宜選択され
る。 次いで、中間体〔〕を、式 で表わされる化合物と反応せしめると、式 の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセ
トン、ジクロルメタン、アセトニトリルおよびそ
の他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なう
ことが出来る。 次いで中間体〔〕スルホキシド（＞Ｓ→Ｏ）
をスルフイド（＞Ｓ）とした後、保護基を除去す
れば、化合物〔〕を得ることが出来る。 スルホキシドから脱酸素してスルフイド体とす
る反応は、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリ
ドと塩化第一スズ、アセチルクロリドとヨウ化カ
リウムなどの試薬を用いて行なうことが出来る。
また保護基の除去反応は、加水分解や還元などに
よつて行なうことが出来る。酸を用いる加水分解
は最も一般的な方法の１つであり、トリチル、ホ
ルミル、第三級ブトキシカルボニルなどの保護基
の除去に好ましい方法である。使用される酸とし
ては、ギ酸、トリフロロ酢酸などの有機酸または
塩酸などの無機酸が挙げられる。この場合、反応
に悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、また
アニソールやチオアニソールなどのスカベンジヤ
ーの存在下で行なうことも出来る。塩基による加
水分解は、アシル基の脱離などに用いられる。水
酸化ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミ
ンなどの有機塩基が使用される。また、トリクロ
ロエトキシカルボニルの様なハロアルコキシカル
ボニル基などの場合には、還元反応により保護基
の除去を行なうことが出来る。 又、前記の化合物〔〕を用いて、式 で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得ることができる。このアシ
ル化反応は、化合物〔〕で化合物〔〕をアシ
ル化する場合と同様に行なうことが出来る。 次いで中間体〔〕から、要すれば保護基を除
去し化合物（）を製する。保護基の除去反応
は、化合物〔〕から保護基を除去する場合と同
様の条件で行なうことが出来る。 更に、化合物〔〕を用いて、式 （R9は低級アルキルを、R10は水素または第三級
ブチルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるカルボン酸の保護基を示す）
で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得た後、保護基を除去すれ
ば、式 で示される化合物を得ることが出来る。アシル化
反応は、化合物〔〕で化合物〔〕をアシル化
する場合と同様に、また保護基の除去反応は、化
合物〔〕から保護基を除去する場合と同様の条
件で行なうことが出来る。このようにして得た化
合物〔XI〕と前出の化合物〔〕を反応せしめる
ことによつても式〔〕で示される化合物を得る
ことが出来る。この〔XI〕と〔〕の反応は、ヨ
ウ化カリウムやカリウムチオシアナートなどの存
在下で行なつても良い。又、反応は、PH５〜８の
水性溶媒中実施するのが有利である。 式〔〕の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体、たとえば水酸化
物、炭酸塩などと常法により反応させ、４−位カ
ルボキシラートがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩となつた型として得ることも可能であ
る。 又、式〔〕の化合物は適当な酸付加塩を形成
させることもでき、たとえば一塩酸塩乃至三塩酸
塩として得ることも出来るし、ギ酸、マレイン酸
など有機酸との塩としても得ることが出来る。 化合物〔〕の合成に使用した化合物〔〕
は、たとえば式 で示される化合物と、式 NH2OCH2−R6 〔〕 で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。 上記化合物〔〕は、たとえばＮ−ヒドロキ
シフタルイミドに、式 XCH2−R6 〔〕 で示される化合物を反応させるか、またはＮ−ヒ
ドロキシフタルイミドに式 HOCH2−R6 〔〕 で示される化合物を、トリフエニルフオスフイン
およびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用い
て反応させて、式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理する方法などにより得
ることが出来る。又、R6の構造中のR7が水素で
ある化合物〔〕に、保護基を導入する反応を
行つた後、たとえばヒドラジンなどと処理すれ
ば、R7がトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルなどである対応する〔〕を得るこ
とが出来る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合物に
耐性を示すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性
を示すという特長を有している。 本発明のいくつかの化合物について、従来公知
のセフオタキシム及び化合物Ｄと抗菌力を対比す
ると次表の通りである。
【表】
化合物Ａ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体） 化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｄ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体） 実施例 １ 化合物Ａの製造 〔工程１〕 Ｎ−｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシ｝フタルイミド エタノールにナトリウム270mgを加えた後氷冷
し、これにＮ−ヒドロキシフタルイミド1.91ｇを
加え、次いで室温にて撹拌中４−（クロロメチル）
イミダゾールの塩酸塩594mgを加えた後、更に14
時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を
加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。得られた残渣を、イソプロ
ピルエーテルとエーテルの混合溶媒から再結晶し
て、融点163〜165℃の標記化合物553mgを得る。 元素分析 C12H9 N3 O3に対する 計算値 C59.26、H3.73、N17.28 実測値 C59.20、H3.88、N17.22 〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物1.438ｇをクロロホル
ム50mlに溶解し、トリチルクロリド（トリフエニ
ルメチルクロリド）1.651ｇを加え、次いでトリ
エチルアミン890mgを氷冷下加えた後、一夜室温
にて撹拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた残渣をエーテルと石油エー
テルの混合溶媒から再結晶し、融点155〜157℃の
標記化合物2.1ｇを得る。 元素分析 C31H23N3O3に対する 計算値 C76.68、H4.78、N8.66 実測値 C76.81、H4.90、N8.50 〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミダゾ
ール−４−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程２〕で得た化合物9.57ｇをエタノール
150mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート0.99ｇを
加え、室温で14時間撹拌する。析出する不溶物を
濾去したのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（１％メタノール−クロ
ロホルムで溶出する）により精製し、さらにエー
テル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点138〜139
℃の４−アミノオキシメチル−Ｎ−トリチルイミ
ダゾール6.51ｇを得る。 元素分析 C23H21N3O 計算値 C77.72、H5.96、N11.82 実測値 C77.74、H5.97、N11.74 IRνKBr naxcm-1：1595、1490、1445 NMR（CDCl3、ppm）： 4.63（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−） 6.88（1H、ｓ、イミダゾール５位） 7.06〜7.50（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） このものの3.50ｇをメタノール200mlに溶解し、
これに（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸3.39ｇを加え、室温で12時間
撹拌する。析出固体を濾取後、メタノール、エー
テルで洗浄し、白色粉末晶5.31ｇを得る。融点
186〜188℃（分解）。 元素分析 C47H37N5O3S 計算値 C75.08、H4.96、N9.32 実測値 C74.84、H5.17、N9.35 IRνKBr naxcm-1：1720 CW−NMR（DMSO−d6、ppm）： 4.96（2H、ｓ、−Ｏ−CH2） 6.77（1H、ｓ、チアゾールの５位） 6.90〜7.50（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） 〔工程４〕 7β−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイ
ミダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝アセ
タミド〕−３−ブロモメチル−１−オキシド−
３−セフエム−４−カルボン酸第三級ブチルエ
ステル（シン異性体） ジクロルメタンに五塩化燐209mgを溶解し、約
−10℃に冷却する。これに〔工程３〕で得た化合
物752mgを加えた後、混合物を同温度で10分間撹
拌する。これに、トリエチルアミン0.25mlを加
え、５分後にさらに７−アミノ−３−ブロモメチ
ル−１−オキシド−３−セフエム−４−カルボン
酸第三級ブチルエステルの塩酸塩401mgとトリエ
チルアミン0.14mlのジクロルメタン溶液を加え、
混合物を同温度で同温度で30分間撹拌する。反応
液に５％重曹水を加えて分配し、有機層を希クエ
ン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し標記化合物
1.0ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1795、1715、1675 CW−NMR（CDCl3、ppm）： 1.55（9H、ｓ、−COOC（CH3）3） 4.65（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ） 5.32（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−） 6.70（1H、ｓ、チアゾール５位） 6.74〜7.60（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） 〔工程５〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラートの塩酸塩（シン異
性体） 〔工程４〕で得た化合物2.19ｇをアセトンに溶
解し、イソニコチン酸アミド2.44ｇを加え、一夜
室温にて撹拌する。アセトンを留去し残渣にクロ
ロホルムを加え不溶物を濾去後、濾液をPH３の塩
酸溶液、次いで飽和食塩水で洗浄する。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（15％メタノール−クロロホルム）で精製し、油
状物0.98ｇを得る。これをジメチルホルムアミド
12mlに溶解し、−60℃に冷却。撹拌下三塩化リン
0.22mlを加え−30℃まで昇温。反応液を再度−60
℃に冷却し、酢酸エチルで希釈後水洗する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、油
状物0.80ｇを得る。これにアニソール1.2ml、次
いで氷冷撹拌下トリフルオル酢酸10mlを加え湿温
で1.5時間撹拌後、減圧乾固する。残渣にジメチ
ルエーテルを加え析出物を濾取。減圧乾燥後ギ酸
６mlに溶解し、氷冷撹拌下濃塩酸0.4mlを加え室
温で30分間撹拌、アセトンおよびジエチルエーテ
ルを加えた後、濾取して得た粉末をダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイ
ー、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担体：
パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH
２〜３に調整した水｝で精製し、標記化合物を得
る。 IRνKBr naxcm-1：1775、1680 FT−NMR（D2O中δ値、ppm、200MHz） 5.31（1H、ｄ＝4.5Hz、C6−Ｈ） 5.39（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−イミダゾール） 5.89（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、C7−Ｈ） 7.20（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 7.62（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 8.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン３位のＨ） 8.75（1H、ｓ、イミダゾール２位のＨ） 9.17（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン２位のＨ） 元素分析 C23H21N9O6S2・3HCl・3H2Oに対す
る 計算値 C36.98、H4.05、N16.88、Cl14.24 実測値 C36.62、H3.75、N16.77、Cl14.06 実施例 ２ 化合物Ｂの製造 〔工程１〕 Ｎ−｛（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メトキシ｝フタルイミド エタノール80mlに金属ナトリウム１ｇを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12ｇを
加え、室温にて撹拌する。再び氷冷して５−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩3.16
ｇを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒留去後
残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥。濃縮乾固し、残渣をエーテル
で洗浄し、融点155〜156℃の標記化合物2.37ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1780、1730 CW−NMR（DMSO−d6、ppm） 2.20（3H、ｓ、メチル） 5.03（2H、ｓ、CH2O−） 7.46（1H、ｓ、イミダゾール２位のＨ） 7.83（4H、ｓ、フエニル） 〔工程２〕 Ｎ｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物2.10ｇをクロロホルム
150mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.27ｇ、
次いでトリエチルアミン1.70mlを加える。室温に
もどして２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて精製
し、融点220〜223℃の標記化合物1.26ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1730、1440、1360 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.40（3H、ｓ、メチル） 4.50（2H、ｓ、CH2O−） 7.30（16H、ｓ、イミダゾール２位のＨ及びト
リチル） 7.70（4H、ｓ、フエニル） 〔工程３〕 ５−メチル−４−（アミノオキシメ
チル）−Ｎ−トリチルイミダゾール 〔工程２〕で得た化合物1.26ｇをエタノール30
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート125mgを加え、
80℃にて２時間撹拌する。冷却後析出結晶を濾取
し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢酸エ
チルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をエーテル
にて洗浄し、融点75〜77℃の標記化合物900mgを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1720、1650、1690、1485、1440 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.26（3H、ｓ、メチル） 4.05（2H、ｓ、CH2O−） 7.10〜7.45（16H、ｍ、イミダゾール２位のＨと
トリチル） 〔工程４〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（５−メチル−Ｎ−トリ
チルイミダゾール−４−イル）メトキシイミ
ノ〕酢酸（シン異性体） （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸1.02ｇをエタノール50mlに溶解
し、これに〔工程３〕で得た化合物1.13ｇを加
え、室温にて２時間撹拌する。析出した白色結晶
を濾取後エーテルにて洗浄し、融点175〜176℃の
標記化合物1.63ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1740、1600、1540、1490、1450 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.35（3H、ｓ、イミダゾール５位のメチル） 4.50（2H、ｓ、CH2O−） 6.00（2H、bro ｓ、NH、COOH） 6.66（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 7.10〜7.45（16H、ｍ、イミダゾール２位のＨとト
リチル） 〔工程５〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（５−メチルイミダゾール
−４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラートの三塩酸塩（シン異性
体） 8.3mlの無水ジクロルメタンに氷冷下0.77mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと0.91mlのオキシ
塩化リンを加え、１時間撹拌し、ビルスマイヤー
試薬を調製しておく。〔工程４〕で得た化合物
1.13ｇを12mlの無水ジクロルメタンに溶かし、氷
冷下、先の試薬3.5mlを加え、50分撹拌する。一
方、1.05ｇの７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラートの
塩酸塩を12mlの無水アセトニトリルに懸濁し、室
温にて0.72mlのビス（トリメチルシリル）アセト
アミドを加えて溶かし、一旦氷冷して先の反応液
を加える。室温にもどして２時間撹拌後、反応液
をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
残渣をエーテルで洗い、淡褐色粉末1.7ｇを得る。
98％ギ酸20mlと濃塩酸１mlを氷冷しておき、これ
に先の粉末を加え、10分後室温にもどし１時間撹
拌する。析出するカルビノールを濾去し、濃縮乾
固する。残渣を水に溶かし、セライト濾過にて不
溶物を除く。濾液をダイヤイオンHP−20を担体
とするカラムクロマトグラフイー（２％テトラヒ
ドロフラン水溶液）、次いで高速液体クロマトグ
ラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒；塩酸にてPH２〜３に調整した水｝に
て精製し、標記化合物を得る。
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体） 化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 化合物Ｄ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体） 実施例 １ 化合物Ａの製造 〔工程１〕 Ｎ−｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシ｝フタルイミド エタノールにナトリウム270mgを加えた後氷冷
し、これにＮ−ヒドロキシフタルイミド1.91ｇを
加え、次いで室温にて撹拌中４−（クロロメチル）
イミダゾールの塩酸塩594mgを加えた後、更に14
時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を
加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。得られた残渣を、イソプロ
ピルエーテルとエーテルの混合溶媒から再結晶し
て、融点163〜165℃の標記化合物553mgを得る。 元素分析 C12H9 N3 O3に対する 計算値 C59.26、H3.73、N17.28 実測値 C59.20、H3.88、N17.22 〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物1.438ｇをクロロホル
ム50mlに溶解し、トリチルクロリド（トリフエニ
ルメチルクロリド）1.651ｇを加え、次いでトリ
エチルアミン890mgを氷冷下加えた後、一夜室温
にて撹拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた残渣をエーテルと石油エー
テルの混合溶媒から再結晶し、融点155〜157℃の
標記化合物2.1ｇを得る。 元素分析 C31H23N3O3に対する 計算値 C76.68、H4.78、N8.66 実測値 C76.81、H4.90、N8.50 〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミダゾ
ール−４−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程２〕で得た化合物9.57ｇをエタノール
150mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート0.99ｇを
加え、室温で14時間撹拌する。析出する不溶物を
濾去したのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（１％メタノール−クロ
ロホルムで溶出する）により精製し、さらにエー
テル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点138〜139
℃の４−アミノオキシメチル−Ｎ−トリチルイミ
ダゾール6.51ｇを得る。 元素分析 C23H21N3O 計算値 C77.72、H5.96、N11.82 実測値 C77.74、H5.97、N11.74 IRνKBr naxcm-1：1595、1490、1445 NMR（CDCl3、ppm）： 4.63（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−） 6.88（1H、ｓ、イミダゾール５位） 7.06〜7.50（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） このものの3.50ｇをメタノール200mlに溶解し、
これに（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸3.39ｇを加え、室温で12時間
撹拌する。析出固体を濾取後、メタノール、エー
テルで洗浄し、白色粉末晶5.31ｇを得る。融点
186〜188℃（分解）。 元素分析 C47H37N5O3S 計算値 C75.08、H4.96、N9.32 実測値 C74.84、H5.17、N9.35 IRνKBr naxcm-1：1720 CW−NMR（DMSO−d6、ppm）： 4.96（2H、ｓ、−Ｏ−CH2） 6.77（1H、ｓ、チアゾールの５位） 6.90〜7.50（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） 〔工程４〕 7β−〔２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイ
ミダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝アセ
タミド〕−３−ブロモメチル−１−オキシド−
３−セフエム−４−カルボン酸第三級ブチルエ
ステル（シン異性体） ジクロルメタンに五塩化燐209mgを溶解し、約
−10℃に冷却する。これに〔工程３〕で得た化合
物752mgを加えた後、混合物を同温度で10分間撹
拌する。これに、トリエチルアミン0.25mlを加
え、５分後にさらに７−アミノ−３−ブロモメチ
ル−１−オキシド−３−セフエム−４−カルボン
酸第三級ブチルエステルの塩酸塩401mgとトリエ
チルアミン0.14mlのジクロルメタン溶液を加え、
混合物を同温度で同温度で30分間撹拌する。反応
液に５％重曹水を加えて分配し、有機層を希クエ
ン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し標記化合物
1.0ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1795、1715、1675 CW−NMR（CDCl3、ppm）： 1.55（9H、ｓ、−COOC（CH3）3） 4.65（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C6−Ｈ） 5.32（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−） 6.70（1H、ｓ、チアゾール５位） 6.74〜7.60（ｍ、トリチルとイミダゾールのＨ） 〔工程５〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラートの塩酸塩（シン異
性体） 〔工程４〕で得た化合物2.19ｇをアセトンに溶
解し、イソニコチン酸アミド2.44ｇを加え、一夜
室温にて撹拌する。アセトンを留去し残渣にクロ
ロホルムを加え不溶物を濾去後、濾液をPH３の塩
酸溶液、次いで飽和食塩水で洗浄する。クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（15％メタノール−クロロホルム）で精製し、油
状物0.98ｇを得る。これをジメチルホルムアミド
12mlに溶解し、−60℃に冷却。撹拌下三塩化リン
0.22mlを加え−30℃まで昇温。反応液を再度−60
℃に冷却し、酢酸エチルで希釈後水洗する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、油
状物0.80ｇを得る。これにアニソール1.2ml、次
いで氷冷撹拌下トリフルオル酢酸10mlを加え湿温
で1.5時間撹拌後、減圧乾固する。残渣にジメチ
ルエーテルを加え析出物を濾取。減圧乾燥後ギ酸
６mlに溶解し、氷冷撹拌下濃塩酸0.4mlを加え室
温で30分間撹拌、アセトンおよびジエチルエーテ
ルを加えた後、濾取して得た粉末をダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイ
ー、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担体：
パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH
２〜３に調整した水｝で精製し、標記化合物を得
る。 IRνKBr naxcm-1：1775、1680 FT−NMR（D2O中δ値、ppm、200MHz） 5.31（1H、ｄ＝4.5Hz、C6−Ｈ） 5.39（2H、ｓ、−Ｏ−CH2−イミダゾール） 5.89（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、C7−Ｈ） 7.20（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 7.62（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 8.42（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン３位のＨ） 8.75（1H、ｓ、イミダゾール２位のＨ） 9.17（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン２位のＨ） 元素分析 C23H21N9O6S2・3HCl・3H2Oに対す
る 計算値 C36.98、H4.05、N16.88、Cl14.24 実測値 C36.62、H3.75、N16.77、Cl14.06 実施例 ２ 化合物Ｂの製造 〔工程１〕 Ｎ−｛（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メトキシ｝フタルイミド エタノール80mlに金属ナトリウム１ｇを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12ｇを
加え、室温にて撹拌する。再び氷冷して５−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩3.16
ｇを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒留去後
残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出。
クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥。濃縮乾固し、残渣をエーテル
で洗浄し、融点155〜156℃の標記化合物2.37ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1780、1730 CW−NMR（DMSO−d6、ppm） 2.20（3H、ｓ、メチル） 5.03（2H、ｓ、CH2O−） 7.46（1H、ｓ、イミダゾール２位のＨ） 7.83（4H、ｓ、フエニル） 〔工程２〕 Ｎ｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物2.10ｇをクロロホルム
150mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.27ｇ、
次いでトリエチルアミン1.70mlを加える。室温に
もどして２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて精製
し、融点220〜223℃の標記化合物1.26ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1730、1440、1360 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.40（3H、ｓ、メチル） 4.50（2H、ｓ、CH2O−） 7.30（16H、ｓ、イミダゾール２位のＨ及びト
リチル） 7.70（4H、ｓ、フエニル） 〔工程３〕 ５−メチル−４−（アミノオキシメ
チル）−Ｎ−トリチルイミダゾール 〔工程２〕で得た化合物1.26ｇをエタノール30
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート125mgを加え、
80℃にて２時間撹拌する。冷却後析出結晶を濾取
し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢酸エ
チルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をエーテル
にて洗浄し、融点75〜77℃の標記化合物900mgを
得る。 IRνKBr naxcm-1：1720、1650、1690、1485、1440 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.26（3H、ｓ、メチル） 4.05（2H、ｓ、CH2O−） 7.10〜7.45（16H、ｍ、イミダゾール２位のＨと
トリチル） 〔工程４〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（５−メチル−Ｎ−トリ
チルイミダゾール−４−イル）メトキシイミ
ノ〕酢酸（シン異性体） （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸1.02ｇをエタノール50mlに溶解
し、これに〔工程３〕で得た化合物1.13ｇを加
え、室温にて２時間撹拌する。析出した白色結晶
を濾取後エーテルにて洗浄し、融点175〜176℃の
標記化合物1.63ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1740、1600、1540、1490、1450 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.35（3H、ｓ、イミダゾール５位のメチル） 4.50（2H、ｓ、CH2O−） 6.00（2H、bro ｓ、NH、COOH） 6.66（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 7.10〜7.45（16H、ｍ、イミダゾール２位のＨとト
リチル） 〔工程５〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（５−メチルイミダゾール
−４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−
３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム
−４−カルボキシラートの三塩酸塩（シン異性
体） 8.3mlの無水ジクロルメタンに氷冷下0.77mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと0.91mlのオキシ
塩化リンを加え、１時間撹拌し、ビルスマイヤー
試薬を調製しておく。〔工程４〕で得た化合物
1.13ｇを12mlの無水ジクロルメタンに溶かし、氷
冷下、先の試薬3.5mlを加え、50分撹拌する。一
方、1.05ｇの７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラートの
塩酸塩を12mlの無水アセトニトリルに懸濁し、室
温にて0.72mlのビス（トリメチルシリル）アセト
アミドを加えて溶かし、一旦氷冷して先の反応液
を加える。室温にもどして２時間撹拌後、反応液
をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、
残渣をエーテルで洗い、淡褐色粉末1.7ｇを得る。
98％ギ酸20mlと濃塩酸１mlを氷冷しておき、これ
に先の粉末を加え、10分後室温にもどし１時間撹
拌する。析出するカルビノールを濾去し、濃縮乾
固する。残渣を水に溶かし、セライト濾過にて不
溶物を除く。濾液をダイヤイオンHP−20を担体
とするカラムクロマトグラフイー（２％テトラヒ
ドロフラン水溶液）、次いで高速液体クロマトグ
ラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒；塩酸にてPH２〜３に調整した水｝に
て精製し、標記化合物を得る。
【表】
【表】
9.00（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ピリジン２、６位の
Ｈ） 実施例 ３ 化合物Ｃの製造 〔工程１〕 第三級ブチル7β−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ
−トリチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチル−１−
ピリジニオ）メチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボキシラートブロマイド（シン
異性体） 五塩化リン0.42ｇを無水ジクロルメタン60mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例１の〔工程
３〕で得た化合物1.58ｇを加え−15℃で10分間撹
拌する。これにトリエチルアミン0.50mlを加え、
２分間撹拌。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ
−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸
塩0.80ｇとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメ
タン溶液30mlを加え、−50〜−45℃で30分撹拌す
る。反応液を−78℃に冷却し、ジクロルメタンで
希釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸
水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後濃縮乾固し、淡色油状物を2.07
ｇ得る。これを120mlのアセトンに溶解し、４−
メチルピリジン1.84mlを加え、室温にて16時間撹
拌する。反応液を約50mlに濃縮後エーテル100ml
を加え析出結晶を濾取する。エーテルにて洗浄
し、黄色粉末1.43ｇを得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（10％メタノール−クロ
ロホルム）にて精製し、標記化合物838mgを得る。 〔工程２〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 〔工程１〕で得た化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、−60℃に冷却して三塩
化リン0.19mlを加える。約１時間かけて内温を−
30℃まで昇温させる。これを再び−70℃に冷却
し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
て油状物707mg得る。これを1.3mlのアニソールに
湿潤し、氷冷下９mlのトリフルオロ酢酸を加え、
室温下1.5時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣に
エーテルを加え粉末化する。これを濾取し、６ml
の98％ギ酸に溶解後、氷冷下濃塩酸0.4mlを加え、
室温下に30分間撹拌する。エーテルとアセトンを
加え、析出物を濾取し、淡褐色粉末182mg得る。
これをダイヤイオンHP−20を担体とするカラム
クロマトグラフイー（２％テトラヒドロフラン水
溶液）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール水｝にて精
製し、標記化合物を得る。
Ｈ） 実施例 ３ 化合物Ｃの製造 〔工程１〕 第三級ブチル7β−〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ
−トリチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチル−１−
ピリジニオ）メチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボキシラートブロマイド（シン
異性体） 五塩化リン0.42ｇを無水ジクロルメタン60mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例１の〔工程
３〕で得た化合物1.58ｇを加え−15℃で10分間撹
拌する。これにトリエチルアミン0.50mlを加え、
２分間撹拌。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ
−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエ
ム−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸
塩0.80ｇとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメ
タン溶液30mlを加え、−50〜−45℃で30分撹拌す
る。反応液を−78℃に冷却し、ジクロルメタンで
希釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸
水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後濃縮乾固し、淡色油状物を2.07
ｇ得る。これを120mlのアセトンに溶解し、４−
メチルピリジン1.84mlを加え、室温にて16時間撹
拌する。反応液を約50mlに濃縮後エーテル100ml
を加え析出結晶を濾取する。エーテルにて洗浄
し、黄色粉末1.43ｇを得る。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（10％メタノール−クロ
ロホルム）にて精製し、標記化合物838mgを得る。 〔工程２〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） 〔工程１〕で得た化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド10mlに溶解し、−60℃に冷却して三塩
化リン0.19mlを加える。約１時間かけて内温を−
30℃まで昇温させる。これを再び−70℃に冷却
し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
て油状物707mg得る。これを1.3mlのアニソールに
湿潤し、氷冷下９mlのトリフルオロ酢酸を加え、
室温下1.5時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣に
エーテルを加え粉末化する。これを濾取し、６ml
の98％ギ酸に溶解後、氷冷下濃塩酸0.4mlを加え、
室温下に30分間撹拌する。エーテルとアセトンを
加え、析出物を濾取し、淡褐色粉末182mg得る。
これをダイヤイオンHP−20を担体とするカラム
クロマトグラフイー（２％テトラヒドロフラン水
溶液）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール水｝にて精
製し、標記化合物を得る。
【表】
Ｎ−｛（２−メチルイミダゾール−４−イルメト
キシ｝フタルイミド エタノール80mlに金属ナトリウム１ｇを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12ｇを
加え室温にて撹拌する。再び氷冷して、２−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩3.16
ｇを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒を留去
し残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮乾固し、残渣を
エーテルで洗浄し、融点133〜135℃の標記化合物
2.9ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1720、1540、1460、1380 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.37（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.15（2H、ｓ、CH2O−） 7.00（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.75（4H、ｓ、フエニル） 〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミダゾール
−４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物2.63ｇをジクロルメタ
ン200mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.79
ｇ、次いでトリエチルアミン2.10mlを加える。室
温にもどして１時間撹拌する。反応液を飽和重曹
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて
精製し、標記化合物を2.1ｇ得る。 IRνKBr naxcm-1；1720、1480、1440 CW−NMR（CDCl3、ppm） 1.56（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.07（2H、ｓ、CH2O−） 6.77（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（15H、ｍ、トリチル） 7.73（4H、ｓ、フニニル） 〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（２−メチル−Ｎ−トリチルイミダ
ゾール−４−イル）メトキシイミノ〕酢酸（シ
ン異性体） 〔工程２〕で得た化合物1.78ｇをエタノール50
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート178mgを加え、
80〜90℃にて１時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを
1.17ｇ得る。これをエタノール30mlに溶解し、
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸1.02ｇを加え、室温にて３時間撹拌
する。析出した結晶を濾取し、融点192〜193℃の
標記化合物1.17ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1740、1600、1540 CW−NMR（CDCl3、ppm） 1.73（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.26（2H、ｓ、CH2O−） 6.62（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 6.90（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（30H、ｍ、トリチル） 〔工程４〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（２−メチルイミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラートの三塩酸塩（シン異性体） 五塩化リン0.35ｇを無水ジクロルメタン50mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下〔工程３〕で得た化
合物1.28ｇを加え、−15℃で10分間撹拌する。こ
れにトリエチルアミン0.42mlを加え２分間撹拌す
る。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ−３−ブ
ロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−４−
カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸塩674mg及
びトリエチルアミン0.23mlのジクロルメタン溶液
20mlを加え、−50〜−45℃で30分間撹拌する。反
応液を−70℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈
し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶
液及び飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後約200mlまで濃縮する。ピリジン
を1.36ml加え、室温にて16時間撹拌する。反応液
を約50mlに濃縮後エーテル200mlを加え、析出し
た結晶を濾取する。クロロホルム−エーテルにて
再結晶を数回行ない、粉末を1.285ｇ得る。 これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、−60℃に冷却して三塩化リン0.29mlを滴下
する。−50〜−45℃で1.5時間撹拌後再び−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾
固して粉末1.147ｇを得る。 これを1.7mlのアニソールに湿潤し、12mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶
解させ、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30
分間撹拌する。エーテルとアセトンを加え、析出
物を濾取し、淡褐色粉末679mgを得る。これをダ
イヤイオンHP−20を担体とするカラムクロマト
グラフイー（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラ
ン）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール−水｝にて
精製し、標記化合物を得る。
キシ｝フタルイミド エタノール80mlに金属ナトリウム１ｇを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12ｇを
加え室温にて撹拌する。再び氷冷して、２−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩3.16
ｇを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒を留去
し残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮乾固し、残渣を
エーテルで洗浄し、融点133〜135℃の標記化合物
2.9ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1720、1540、1460、1380 CW−NMR（CDCl3、ppm） 2.37（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.15（2H、ｓ、CH2O−） 7.00（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.75（4H、ｓ、フエニル） 〔工程２〕 Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミダゾール
−４−イル）メトキシ｝フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物2.63ｇをジクロルメタ
ン200mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.79
ｇ、次いでトリエチルアミン2.10mlを加える。室
温にもどして１時間撹拌する。反応液を飽和重曹
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて
精製し、標記化合物を2.1ｇ得る。 IRνKBr naxcm-1；1720、1480、1440 CW−NMR（CDCl3、ppm） 1.56（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.07（2H、ｓ、CH2O−） 6.77（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（15H、ｍ、トリチル） 7.73（4H、ｓ、フニニル） 〔工程３〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（２−メチル−Ｎ−トリチルイミダ
ゾール−４−イル）メトキシイミノ〕酢酸（シ
ン異性体） 〔工程２〕で得た化合物1.78ｇをエタノール50
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート178mgを加え、
80〜90℃にて１時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを
1.17ｇ得る。これをエタノール30mlに溶解し、
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸1.02ｇを加え、室温にて３時間撹拌
する。析出した結晶を濾取し、融点192〜193℃の
標記化合物1.17ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1；1740、1600、1540 CW−NMR（CDCl3、ppm） 1.73（3H、ｓ、イミダゾール２位のメチル） 5.26（2H、ｓ、CH2O−） 6.62（1H、ｓ、チアゾール５位のＨ） 6.90（1H、ｓ、イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（30H、ｍ、トリチル） 〔工程４〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（２−メチルイミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラートの三塩酸塩（シン異性体） 五塩化リン0.35ｇを無水ジクロルメタン50mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下〔工程３〕で得た化
合物1.28ｇを加え、−15℃で10分間撹拌する。こ
れにトリエチルアミン0.42mlを加え２分間撹拌す
る。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ−３−ブ
ロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−４−
カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸塩674mg及
びトリエチルアミン0.23mlのジクロルメタン溶液
20mlを加え、−50〜−45℃で30分間撹拌する。反
応液を−70℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈
し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶
液及び飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後約200mlまで濃縮する。ピリジン
を1.36ml加え、室温にて16時間撹拌する。反応液
を約50mlに濃縮後エーテル200mlを加え、析出し
た結晶を濾取する。クロロホルム−エーテルにて
再結晶を数回行ない、粉末を1.285ｇ得る。 これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、−60℃に冷却して三塩化リン0.29mlを滴下
する。−50〜−45℃で1.5時間撹拌後再び−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾
固して粉末1.147ｇを得る。 これを1.7mlのアニソールに湿潤し、12mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶
解させ、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30
分間撹拌する。エーテルとアセトンを加え、析出
物を濾取し、淡褐色粉末679mgを得る。これをダ
イヤイオンHP−20を担体とするカラムクロマト
グラフイー（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラ
ン）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール−水｝にて
精製し、標記化合物を得る。
【表】
7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（３−カルバモイル−
１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシラートの三塩酸塩（シン異性体） 実施例１〔工程４〕で得られた化合物2.19ｇを
アセトン130mlに溶解し、ニコチン酸アミド2.44
ｇを加え、室温にて16時間撹拌する。アセトンを
留去し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾
去する。濾液を１％塩酸水溶液及び飽和食塩水に
て洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固して粉末を1.00ｇ得る。これをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解し、−60℃に冷却し
て三塩化リン0.23mlを滴下する。−50〜−45℃で
１時間撹拌後、再び−60℃に冷却し、酢酸エチル
で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して粉末927mg
得る。 これを1.43mlのアニソールに湿潤し、10mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶か
し、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30分撹
拌する。エーテルとアセトンを加え、析出物を濾
取し、粉末667mgを得る。これをダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイー
（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラン）、次いで高
速液体クロマトグラフイー｛担体：パートシル
（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH２〜３に調製
した水｝にて精製し、標記化合物を得る。
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（３−カルバモイル−
１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシラートの三塩酸塩（シン異性体） 実施例１〔工程４〕で得られた化合物2.19ｇを
アセトン130mlに溶解し、ニコチン酸アミド2.44
ｇを加え、室温にて16時間撹拌する。アセトンを
留去し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾
去する。濾液を１％塩酸水溶液及び飽和食塩水に
て洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
乾固して粉末を1.00ｇ得る。これをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド12mlに溶解し、−60℃に冷却し
て三塩化リン0.23mlを滴下する。−50〜−45℃で
１時間撹拌後、再び−60℃に冷却し、酢酸エチル
で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して粉末927mg
得る。 これを1.43mlのアニソールに湿潤し、10mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶か
し、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30分撹
拌する。エーテルとアセトンを加え、析出物を濾
取し、粉末667mgを得る。これをダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイー
（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラン）、次いで高
速液体クロマトグラフイー｛担体：パートシル
（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH２〜３に調製
した水｝にて精製し、標記化合物を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （R1：【式】または【式】 R2：水素、低級アルキル又はカルバモイル R3：水素または低級アルキル R4：水素または低級アルキル 但し、R2、R3及びR4が、全て水素である組合
せを除く）で表わされるセフアロスポリン誘導体
およびその塩。 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラートのシン異性体またはその塩である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ートのシン異性体またはその塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシ
イミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチル−１−ピ
リジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラートのシン異性体またはその塩である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（１−メチルイミダゾール−５−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ートのシン異性体またはその塩である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57193607A JPS5982390A (ja) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | セフアロスポリン誘導体 |
| PH28651A PH19163A (en) | 1982-04-06 | 1983-03-15 | Cephalosporin derivatives |
| KR1019830001397A KR840004438A (ko) | 1982-04-06 | 1983-04-04 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| YU00793/83A YU79383A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-04 | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| ES521246A ES521246A0 (es) | 1982-04-06 | 1983-04-05 | Un procedimiento para la obtencion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| CA000425217A CA1215970A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-05 | Cephalosporin derivatives |
| EP83103361A EP0091130B1 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| DE8383103361T DE3370801D1 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| US06/482,734 US4603198A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives |
| GR71012A GR78176B (ja) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | |
| AU13184/83A AU550462B2 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephems |
| JP1322863A JPH02218681A (ja) | 1982-11-04 | 1989-12-13 | ２―アミノ―４―チアゾール酢酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57193607A JPS5982390A (ja) | 1982-11-04 | 1982-11-04 | セフアロスポリン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1322863A Division JPH02218681A (ja) | 1982-11-04 | 1989-12-13 | ２―アミノ―４―チアゾール酢酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5982390A JPS5982390A (ja) | 1984-05-12 |
| JPH0234358B2 true JPH0234358B2 (ja) | 1990-08-02 |
Family
ID=16310754
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57193607A Granted JPS5982390A (ja) | 1982-04-06 | 1982-11-04 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5982390A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5677287A (en) * | 1979-10-25 | 1981-06-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivative of aminothiazolylloxyiminocephalosporin |
-
1982
- 1982-11-04 JP JP57193607A patent/JPS5982390A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5982390A (ja) | 1984-05-12 |
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