JPH031307B2

JPH031307B2 -

Info

Publication number: JPH031307B2
Application number: JP1322863A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Arimoto; Hiroaki Tagawa; Minoru Furukawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-11-04
Filing date: 1989-12-13
Publication date: 1991-01-10
Also published as: JPH02218681A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式〔Ｉ〕（R₅：水素または加水分解もしくは還元により
除去可能な保護基

【式】または

【式】 R₃：水素または低級アルキル R₇：水素、低級アルキルまたは加水分解もし
くは還元により除去可能な保護基）で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘
導体およびその塩に関する。本発明者は、種々のセフアロスポリン誘導体を
合成し、その抗菌活性を調べていたところ、前記
式〔Ｉ〕で表わされる新規な２−アミノ−４−チ
アゾール酢酸誘導体から導かれる次の一般式
〔〕（式中R₁は

【式】または

【式】を、R₂は水素、低級アルキルまたはカルバモイ
ルを示し、R₃およびR₄は水素または低級アルキ
ルを示す。ただし、R₂，R₃およびR₄が全て水素
である組合せを除く）で表わされるセフアロスポリン誘導体が広くグラ
ム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示すこ
とを知り、本発明を完成した。本発明化合物の構造の一部であるチアゾール部
は２−アミノチアゾール体(A)と２−イミノチアゾ
リン体(B)の互変異性体をとると考えられるが、本
明細書を通じて構造的にもまたその名称も２−ア
ミノチアゾール化合物として表わすが、限定を意
味するものではない。

【式】

【式】同様に、本発明化合物の構造の一部であるイミ
ダゾール部は、R₄が水素の場合、水素の置換位
置の異なる互変異性構造(C)および(D)をとると考え
られるが、本発明は両構造を包含する。

【式】

【式】更に、オキシイミノ基（＞Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明化合物には、シン異性体(E)およびアン
チ異性体(F)が存在し、その一方または混合物を得
ることが出来る。しかし一般に、シン異性体が抗
菌活性の優れたセフアロスポリン誘導体を与え
る。

【式】

【式】なお、本明細書に於いてシン異性体とアンチ異
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。

【式】〔Ｉ〕式中、R₅およびR₇の加水分解もしくは
還元により除去可能な保護基としてはトリチル、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニル、ハロアル
コキシカルボニル基等のβ−ラクタム化合物の合
成に使用されるアミノ基の保護基が挙げられる。本発明化合物〔Ｉ〕は、たとえば〔〕で示される化合物と、式〔〕 NH₂OCH₂−R₆ 〔〕で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。上記化合物〔〕は、たとえばＮ−ヒドロキシ
フタルイミドに、式〔Ｖ〕 XCH₂−R₆ 〔Ｖ〕で示される化合物を反応させるか、またはＮ−ヒ
ドロキシフタルイミドに式〔〕 HOCH₂−R₆ 〔〕で示される化合物を、トリフエニルフオスフイン
およびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用い
て反応させて、式〔〕で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理する方法などにより得
ることが出来る。また、R₆の構造中のR₇が水素
である化合物〔〕に、保護基を導入する反応を
行つた後、たとえばヒドラジンなどと処理すれ
ば、R₇がトリチル、ホルミル、第三級ブトキシ
カルボニルなどである対応する〔〕を得ること
が出来る。本発明化合物〔Ｉ〕は次のようにしてセフアロ
スポリン誘導体〔〕に誘導することができる。すなわち、式〔〕（Ｘはハロゲンを、R₈は第三級ブチルやベンズ
ヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるカルボン酸の保護基を示す）で示される化合
物を本発明化合物〔Ｉ〕でアシル化して式〔〕で示される中間体を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行うことが出来る。縮合剤とし
ては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド
が、またはジメチルホルムアミドとオキシ塩化リ
ンなどから製造されるいわゆるビルスマイヤー試
薬などが挙げられる。また化合物〔Ｉ〕を反応性
誘導体、たとえば酸ハライド、活性エステルなど
の活性体に変換した後、アシル化を行うことも出
来る。好適な例としては、酸クロリドあるいはＮ
−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
などＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙
げられる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
またはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。またこれらの反応は、使用する化合
物〔Ｉ〕の種類に応じて適宜選択される。次いで、中間体〔〕を、式〔Ｘ〕で表わされる化合物と反応せしめると、式〔XI〕の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセ
トン、ジクロルメタン、アセトニトリルおよびそ
の他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこ
とが出来る。次いで中間体〔XI〕のスルホキシド（＞Ｓ→Ｏ）をスルフイド（＞Ｓ）とした後、保
護基を除去すれば、化合物〔〕を得ることが出
来る。スルホキシドから脱酸素してスルフイド体とす
る反応は、三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリ
ドと塩化第一スズ、アセチルクロリドとミウ化カ
リウムなどの試薬を用いて行うことが出来る。ま
た保護基の除去反応は、加水分解や還元などによ
つて行うことが出来る。酸を用いる加水分解は最
も一般的な方法の一つであり、トリチル、ホルミ
ル、第三級ブトキシカルボニルなどの保護基の除
去に好ましい方法である。使用される酸として
は、ギ酸、トリフロロ酢酸などの有機酸または塩
酸などの無機酸が挙げられる。この場合、反応に
悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、またア
ニソールやチオアニソールなどのスカベンジヤー
の存在下で行うことも出来る。塩基による加水分
解は、アシル基の脱離などに用いられる。水酸化
ナトリウムなどの無機塩基やトリエチルアミンな
どの有機塩基が使用される。また、トリクロロエ
トキシカルボニルの様なハロアルコキシカルボニ
ル基などの場合には、還元反応により保護基の除
去を行うことが出来る。また、化合物〔Ｉ〕を用いて、式〔XII〕で示される化合物をアシル化して、式〔Ｘ〕で示される化合物を得ることができる。このアシ
ル化反応は、化合物〔Ｉ〕で化合物〔〕をアシ
ル化する場合と同様に行うことが出来る。次いで中間体〔Ｘ〕から、要すれば保護基を
除去し化合物〔〕を製する。保護基の除去反応
は、化合物〔XI〕から保護基を除去する場合と同
様の条件で行うことが出来る。更に、化合物〔Ｉ〕を用いて、式〔XIＶ〕（R₉は低級アルキルを、R₁₀は水素または第三級
ブチルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物
の合成に使用されるカルボン酸の保護基を示す）
で示される化合物をアシル化して、式〔XV〕で示される化合物を得た後、保護基を除去すれ
ば、式〔Ｘ〕で示される化合物を得ることが出来。アシル化反
応は、化合物〔Ｉ〕で化合物〔〕をアシル化す
る場合と同様に、また保護基の除去反応は、化合
物〔XI〕から保護基を除去する場合と同様の条件
で行うことが出来る。このようにして得た化合物
〔Ｘ〕と前出の化合物〔Ｘ〕を反応せしめるこ
とによつても式〔〕で示される化合物を得るこ
とが出来る。この〔Ｘ〕と〔Ｘ〕の反応は、ヨ
ウ化カリウムやカリウムチオシアナートなどの存
在下で行つても良い。また、反応は、PH５〜８の
水性溶媒中実施するのが有利である。式〔〕の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体、たとえば水酸化
物、炭酸塩などと常法により反応させ、４−位カ
ルボキシラートがアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の塩となつた型として得ることも可能であ
る。また、式〔〕の化合物は適当な酸付加塩を形
成させることもでき、たとえば一塩酸塩乃至三塩
酸塩として得ることも出来るし、ギ酸、マレイン
酸など有機酸との塩としても得ることが出来る。上記のようにして得られるセフアロスポリン誘
導体〔〕は広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性
を示し、特に従来のセフエム系化合物に耐性を示
すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性を示すと
いう特長を有している。このセフアロスポリン誘導体〔〕について、
従来公知のセフオタキシムおよび化合物Ｄと抗菌
力を対比すると次表の通りである。

【表】化合物Ａ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２｛（イミダゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバ
モイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性
体）化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−
４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチ
ル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−
４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異性体）化合物Ｄ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−｛（イミダゾール−２−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート三塩酸塩（シン異
性体）次に実施例および参考例を挙げて説明する。実施例１〔工程１〕Ｎ−｛（イミダゾール−４−イルメト
キシ｝フタルイミドエタノールにナトリウム270mgを加えた後氷冷
し、これにＮ−ヒドロキシフタルイミド1.91gを
加え、次いで室温にて撹拌中４−（クロロメチル）
イミダゾールの塩酸塩594mgを加えた後、更に14
時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に飽和重曹水を
加え、クロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。得られた残渣を、イソプロ
ピルエーテルとエーテルの混合溶媒から再結晶し
て、融点163〜165℃の標記化合物553mgを得る。元素分析 C₁₂H₉N₃O₃に対する計算値Ｃ 59.26，Ｈ 3.73，Ｎ 17.28 実測値Ｃ 59.20，Ｈ 3.88，Ｎ 17.22 〔工程２〕Ｎ−｛（Ｎ−トリチルイミダゾール−
４−イル）メトキシ｝フタルイミド〔工程１〕で得た化合物1.438gをクロロホルム
50mlに溶解し、トリチルクロリド（トリフエニル
メチルクロリド）1.651gを加え、次いでトリエチ
ルアミン890mgを氷冷下加えた後、一夜室温にて
撹拌する。反応液を希重曹水、次いで飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾
固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテル
の混合溶媒から再結晶し、融点155〜157℃の標記
化合物2.1gを得る。元素分析 C₃₁H₂₃N₃O₃に対して計算値Ｃ 76.68，Ｈ 4.78，Ｎ 8.66 実測値Ｃ 76.81，Ｈ 4.90，Ｎ 8.50 〔工程３〕２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝酢
酸〔工程２〕で得た化合物9.57gをエタノール150
mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート0.99gを加え、
室温で14時間撹拌する。析出する不溶物を濾去し
たのち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイー（１％メタノール−クロロホル
ムで溶出する）により精製し、さらにエーテル−
ｎ−ヘキサンから再結晶し、融点138〜139℃の４
−アミノオキシメチル−Ｎ−トリチルイミダゾー
ル6.51gを得る。元素分析 C₂₃H₂₁N₃O 計算値Ｃ 77.72，Ｈ 5.96，Ｎ 11.82 実測値Ｃ 77.74，Ｈ 5.97，Ｎ 11.74 IRν^KBr _naxcm^-11：1595，1490，1445 NMR（CDCl₃，ppm）： 4.63（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.88（1H，ｓ，イミダゾール５位） 7.06〜7.50（ｍ，トリチルとイミダゾールの
Ｈ）このものの3.50gをメタノール200mlに溶解し、
これに（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸3.39gを加え、室温で12時間
撹拌する。析出固体を濾取後、メタノール、エー
テルで洗浄し、白色粉末晶5.31gを得る。融点186
〜188℃（分解）。元素分析 C₄₇H₃₇N₅O₃S 計算値Ｃ 75.08，Ｈ 4.96，Ｎ 9.32 実測値Ｃ 74.84，Ｈ 5.17，Ｎ 9.35 IRν^KBr _naxcm^-1：1720 CW−NMR（DMSO−d₆，ppm）： 4.96（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.77（1H，ｓ，チアゾールの５位） 6.90〜7.50（m.トリチルとイミダゾールのＨ）参考例１ (i) 7β−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルイミダゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ｝アセタミド〕
−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル
（シン異性体）ジクロルメタンに五塩化燐209mgを溶解し、約
−10℃に冷却する。これに実施例１の〔工程３〕
で得た化合物752mgを加えた後、混合物を同温度
で10分間撹拌する。これに、トリエチルアミン
0.25mlを加え、５分後にさらに７−アミノ−３−
ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩401
mgとトリエチルアミン0.14mlのジクロルメタン溶
液を加え、混合物を同温度で30分間撹拌する。反
応液に５％重曹水を加えて分配し、有機層を希ク
エン酸水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し標記化合物
1.0gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1795，1715，1675 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 1.55（9H，ｓ，−COOC（CH₃）₃） 4.65（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.32（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−） 6.70（1H，ｓ，チアゾール５位） 6.74〜7.60（ｍ，トリチルとイミダゾールの
Ｈ） (ii)7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−
カルボキシラートの塩酸塩（シン異性体） (i)で得た化合物2.19gをアセトンに溶解し、イ
ソニコチン酸アミド2.44gを加え、一夜室温にて
撹拌する。アセトンを留去し残渣にクロロホルム
を加え不溶物を濾去後、濾液をPH３の塩酸溶液、
次いで飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（15％メ
タノール−クロロホルム）で精製し、油状物
0.98gを得る。これをジメチルホルムアミド12ml
に溶解し、−60℃に冷却。撹拌下三塩化リン0.22
mlを加え−30℃まで昇温。反応液を再度−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈後水洗する。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、油状物
0.80gを得る。これにアニソール1.2ml、次いで氷
冷撹拌下トリフルオロ酢酸10mlを加え室温で、
1.5時間撹拌後、減圧乾固する。残渣にジエチル
エーテルを加え析出物を濾取。減圧乾燥後ギ酸６
mlに溶解し、氷冷撹拌下濃塩酸0.4mlを加え室温
で30分間撹拌、アセトンおよびジエチルエーテル
を加えた後、濾取して得た粉末をダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイ
−、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担体：
パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸でPH
２〜３に調整した水｝で精製し、標記化合物を得
る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1775，1680 FT−NMR（D₂O中δ値，ppm，200MHz）： 5.31（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，C₆−Ｈ） 5.39（2H，ｓ，−Ｏ−CH₂−イミダゾール） 5.89（1H，ｄ，Ｊ＝45Hz，C₇−Ｈ） 7.20（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.62（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 8.42（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリジン３位の
Ｈ） 8.75（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） 9.17（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリジン２位の
Ｈ）元素分析 C₂₃H₂₁N₉O₆S₂・3HCl・3H₂Oに対
する計算値Ｃ 36.98，Ｈ 4.05，Ｎ 16.88， Cl 14.24 実測値Ｃ 36.62，Ｈ 3.75，Ｎ 16.77， Cl 14.06 実施例２〔工程１〕Ｎ−｛（５−メチルイミダゾール−４
−イル）メトキシ｝フタルイミドエタノール80mlに金属ナトリウム1gを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12gを
加え、室温にて撹拌する。再び氷冷して５−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩
3.16gを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒留
去後残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽
出。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥。濃縮乾固し、残渣をエー
テルで洗浄し、融点155〜156℃の標記化合物
2.37gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1730 CW−NMR（DMSO−d₆，ppm）： 2.20（3H，ｓ，メチル） 5.03（2H，ｓ，CH₂O−） 7.46（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） 7.83（4H，ｓ，フエニル）〔工程２〕Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイ
ミダゾール−４−イル）メトキシ｝フ
タルイミド〔工程１〕で得た化合物2.10gをクロロホルム
150mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド2.27g、
次いでトリエチルアミン1.70mlを加える。室温に
もどして２時間撹拌する。反応液を飽和重曹水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（クロロホルム）にて精製
し、融点220〜223℃の標記化合物1.26gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1730，1440，1360 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 2.40（3H，ｓ，メチル） 4.50（2H，ｓ，CH₂O−） 7.30（16H，ｓ，イミダゾール２位のＨおよ
びトリチル） 7.70（4H，ｓ，フエニル）〔工程３〕５−メチル−４−（アミノオキシメチ
ル）−Ｎ−トリチルイミダゾール〔工程２〕で得た化合物1.26gをエタノール30
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート12.5mgを加
え、80℃にて２時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾取し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をエー
テルにて洗浄し、融点75〜77℃の標記化合物900
mgを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1720，1650，1690，1485，1440 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 2.26（3H，ｓ，メチル） 4.05（2H，ｓ，CH₂O−） 7.10〜7.45（16H，ｍ，イミダゾール２位の
Ｈとトリチル）〔工程４〕２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（５−メチル−
Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性
体）（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸1.02gをエタノール50mlに溶解し、
これに〔工程３〕で得た化合物1.13gを加え、室
温にて２時間撹拌する。析出した白色結晶を濾取
後エーテルにて洗浄し、融点175〜1766℃の標記
化合物1.63gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1740，1600，1540，1490，1450 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 2.35（3H，ｓ，イミダゾール５位のメチル） 4.50（2H，ｓ，CH₃O−） 6.00（2H，bro ｓ，NH，COOH） 6.66（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.10〜7.45（16H，ｍ，イミダゾール２位の
Ｈとトリチル）参考例２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）−２−｛（５−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラートの三塩酸塩（シン異性体） 8.3mlの無水ジクロルメタンに氷冷下0.77mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.91mlのオキシ塩
化リンを加え、１時間撹拌し、ビルスマイヤー試
薬を調製しておく。実施例２の〔工程４〕で得た
化合物1.13gを12mlの無水ジクロルメタンに溶か
し、氷冷下、先の試薬3.5mlを加え、50分撹拌す
る。一方、1.05gの７−アミノ−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ートの塩酸塩を12mlの無水アセトニトリルに懸濁
し、室温にて0.72mlのビス（トリメチルシリル）
アセトアミドを加えて溶かし、一旦氷冷して先の
反応液を加える。室温にもどして２時間撹拌後、
反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗
浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し、残渣をエーテルで洗い、淡褐色粉末1.7gを得
る。98％ギ酸20mlと濃塩酸１mlを氷冷しておき、
これに先の粉末を加え、10分後室温にもどし１時
間撹拌する。析出するカルビノールを濾去し、濃
縮乾固する。残渣を水に溶かし、セライト濾過に
て不溶物を除く。濾液をダイヤイオンHP−20を
担体とするカラムクロマトグラフイー（２％テト
ラヒドロフラン水溶液）、次いで高速液体クロマ
トグラフイー｛担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒：塩酸にてPH２〜３に調整した水｝に
て精製し、標記化合物を得る。元素分析 C₂₃H₂₂N₈O₅S₂・3HCl・3H₂Oに対
する計算値Ｃ 38.47，Ｈ 3.93，Ｎ 15.61 実測値Ｃ 38.67，Ｈ 4.27，Ｎ 15.41 IRν^KBr _naxcm^-1：3400，1780，1630 FT−NMR（D₂O中δ値、ppm，200MHz）： 2.36（3H，ｓ，イミダゾール５位のメチル） 3.25（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 3.70（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.36（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH₂） 5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.66（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.88（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.21（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 8.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ） 8.61（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） 8.64（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 9.00（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６位
のＨ）参考例３ (i)第三級ブチル 7β−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチ
ルイミダゾール−４−イル）メトキシイミノ｝
アセタミド〕−３−（４−メチル−１−ピリジニ
オ）メチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボキシラートブロマイド（シン異性体）五塩化リン0.42gを無水ジクロルメタン60mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例１の〔工程
３〕で得た化合物1.58gを加え−15℃で10分撹拌
する。これにトリエチルアミン0.50mlを加え、２
分間撹拌。次いで−50℃に冷却し、７−アミノ−
３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム
−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
0.80gとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン溶液30mlを加え、−50〜−45℃で30分撹拌する。
反応液を−78℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈
し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶
液、飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後濃縮乾固し、淡黄色油状物を2.07g
得る。これを120mlのアセトンに溶解し、４−メ
チルピリジン1.84mlを加え、室温にて16時間撹拌
する。反応液を約50mlに濃縮後エーテル100mlを
加え析出結晶を濾取する。エーテルにて洗浄し、
黄色粉末1.43gを得る。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（10％メタノール−クロロホ
ルム）にて精製し、標記化合物838mgを得る。 (ii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（イミダゾール−４−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（４−メチル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） (i)で得た化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド10mlに溶解し、−60℃に冷却して三塩化リン
0.19mlを加える。約１時間かけて内温を−30℃ま
で昇温させる。これを再び−70℃に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して油状物
707mgを得る。これを1.3mlのアニソールに湿潤
し、氷冷下９mlのトリフルオロ酢酸を加え、室温
下1.5時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣にエー
テルを加え粉末化する。これを濾取し、６mlの98
％ギ酸に溶解後、氷冷下濃塩酸0.4mlを加え、室
温下に30分間撹拌する。エーテルとアセトンを加
え析出物を濾取し、淡褐色粉末182mg得る。これ
をダイヤイオンHP−20を担体とするカラムクロ
マトグラフイー（２％テトラヒドロフラン水溶
液）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パートシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール水｝にて精
製し、標記化合物を得る。元素分析 C₂₃H₂₂N₈O₅S₂・3HCl・3H₂Oに対
する計算値Ｃ 38.47， H6.93，Ｎ 15.61 実測値Ｃ 38.01， H3.82，Ｎ 14.52 IRν^KBr _naxcm^-1：3400，1770，1600，1520 FT−NMR（D₂O中δ値、ppm，200MHz）： 2.66（3H，ｓ，ピリジン４位のメチル） 3.26（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 3.68（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.41（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH₂） 5.58（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.85（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.22（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.64（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 7.94（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ） 8.76（3H，ピリジン２，６位のＨとイミダ
ゾール２位のＨ）実施例３〔工程１〕Ｎ−（１−メチルイミダゾール−
５−イル）メトキシフタルイミド１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル9gを無水テトラヒドロフラン300mlに溶解し、
これに室温撹拌下Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
13g、トリフエニルホスフイン21gを加える。次
いでアゾジカルボン酸ジエチル15.3gを滴下し、
室温で３時間撹拌後テトラヒドロフランを留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（２％メタノール−クロロホルム）にて精製し、
融点170〜171℃の標記化合物13.7gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1780，1725 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 3.90（3H，ｓ，CH₃） 5.17（2H，ｓ，CH₂O） 7.03（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 7.51（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） 7.73（4H，ｓ，フエニル）〔工程２〕５−アミノオキシメチル−１−メチ
ルイミダゾール〔工程１〕で得た化合物12.85gをエタノール
300mlに懸濁し、ヒドラジンヒドラート2.5gを加
えて室温にて一夜撹拌する。不溶物を濾去後、濾
液を濃縮乾固する。残渣を少量のエタノールを加
え、不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾固する。残渣
にクロロホルムを加え、不溶物を濾去後、濾液を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（１％メタ
ノール−クロロホルム）に付して精製し、標記化
合物5.51gを得る。 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 3.65（3H，ｓ，CH₃） 4.63（2H，ｓ，CH₂O） 5.34（2H，broad−ｓ，NH₂） 7.04（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 7.41（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ）〔工程３〕２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（１−メチルイミ
ダゾール−５−イル）メトキシイミ
ノ〕酢酸（シン異性体）（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
グリオキシル酸17.4gをメタノール500mlに熱時溶
解後、室温に戻す。〔工程２〕で得た化合物5.5g
のメタノール100ml溶液を加え、室温にて一夜撹
拌する。析出晶を濾取後メタノールで洗浄し、融
点231〜232℃（分解点）の標記化合物14.9gを得
る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1615，1530 参考例４ (i)第三級ブチル 7β−〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１−メチル
イミダゾール−５−イル）メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート（シン異性体）実施例３の〔工程３〕で得た化合物5.23gと第
三級ブチル７−アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボキシラート3.28gをジ
クロルメタン200mlに懸濁し、これに１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール1.35gを加える。次いで
氷冷撹拌下Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.27gのジクロルメタン20ml溶液を加える。
同温度で１時間撹拌後、室温で23時間撹拌する。
不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（１％メタノ
ール−クロロホルム）にて精製し、粉末状の標記
化合物6.49gを得る。 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 1.55（9H，ｓ，第三級ブチル） 2.08（3H，ｓ，CH₃CO） 3.20，3.50（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
18Hz，C₂−Ｈ） 3.63（3H，ｓ，CH₃−Ｎ） 5.22（2H，ｓ，CH₂O−Ｎ＝） 5.85〜6.00（1H，ｍ，C₇−Ｈ） 6.83（1H，ｓ，チアゾールの５位のＨ） 6.92（1H，ｓ，イミダゾールの４位のＨ） 7.07（1H，ｓ，イミダゾールの２位のＨ） 7.30（15H，ｓ，トリチル） 8.51（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，−CONH−） (ii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体） (i)で得た化合物6.49gを氷冷下トリフルオロ酢
酸80mlとアニソール５mlに溶解。同温度で２時間
撹拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留去し、残
渣にギ酸80ml、濃塩酸５mlを加え、氷冷下１時
間、次いで室温にて30分間撹拌する。再度氷冷
し、これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後
エーテルを加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄
後、減圧下に乾燥する。これをダイヤイオンHP
−20 300mlを担体とするカラムクロマトグラフイ
ー（２％テトラヒドロフラン）で精製し、標記化
合物1.65gを得る。 CW−NMR（D₂O，ppm）： 2.12（3H，ｓ，CH₃CO） 3.50（2H，ｍ，C₂−Ｈ） 5.10〜5.55（3H，ｍ，−CH₂OAcとC₆−Ｈ） 5.35（2H，ｓ，CH₂O−Ｎ＝） 5.78（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.00（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.61（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 8.71（1H，ｓ，イミダゾール２位のＨ） (iii) 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（１−メチルイミダゾール−５−イ
ル）メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート三塩酸塩（シン異性体） (ii)で得た化合物450mg、ピリジン１ml、水１ml
およびヨウ化ナトリウム3gの混合物を水浴中
（70〜80℃）２時間撹拌する。放冷後アセトン100
ml中に反応混合物を加え析出物を濾取後、アセト
ンで洗浄する。ダイヤイオンHP−20 40mlを担
体とするカラムクロマトグラフイー（３％テトラ
ヒドロフラン）、次いで高速液体クロマトグラフ
イー｛担体：パートシル（ワツトマン社製）；溶
媒：塩酸を加えてPH２〜３に調整した水｝で精製
し、標記化合物を得る。元素分析 C₂₃H₂₂N₈O₅S₂・3HCl・3H₂Oに対
して計算値Ｃ 38.47，Ｈ 4.35，Ｎ 15.61 実測値Ｃ 38.39，Ｈ 4.33，Ｎ 15.78 FT−NMR（D₂O中δ値、ppm，200MHz）： 3.23，3.67（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
18Hz，C₂−Ｈ） 3.90（3H，ｓ，CH₃−Ｎ） 5.44（2H，ｓ，CH₂ON＝） 5.42，5.63（それぞれ1H、それぞれｄ，Ｊ＝
15Hz，CH₂OAc） 5.87（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.20（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.65（1H，ｓ，イミダゾール４位のＨ） 8.14（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ） 8.63（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 8.76（1H，ｄ，イミダゾール２位のＨ） 8.97（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz、ピリジン２，６位
のＨ）実施例４〔工程１〕Ｎ−｛（２−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ｝フタルイミドエタノール80mlに金属ナトリウム1gを加えた
後氷冷し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド7.12gを
加え室温にて撹拌する。再び氷冷して、２−メチ
ル−４−クロロメチルイミダゾールの塩酸塩
3.16gを加えた後、更に２時間撹拌する。溶媒を
留去し残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮乾固し、残
渣をエーテルで洗浄し、融点133〜135℃の標記化
合物2.9gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1720，1540，1460，1380 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 2.37（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル） 5.15（2H，ｓ，CH₂O−） 7.00（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 7.75（4H，ｓ，フエニル）〔工程２〕Ｎ−｛（Ｎ−トリチル−５−メチルイミ
ダゾール−４−イル）メトキシ｝フタ
ルイミド〔工程１〕で得た化合物2.63gをジクロルメタ
ン200mlに溶解し、氷冷下トリチルクロリド
2.79g、次いでトリエチルアミン2.10mlを加える。
室温にもとして１時間撹拌する。反応液を飽和重
曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（クロロホルム）に
て精製し、標記化合物を2.1g得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1720，1480，1440 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 1.56（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル） 5.07（2H，ｓ，CH₂O−） 6.77（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（15H，ｍ，トリチル） 7.73（4H，ｓ，フエニル）〔工程３〕２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−〔（２−メチル−
Ｎ−トリチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ〕酢酸（シン異性
体）（工程２〕で得た化合物1.78gをエタノール50
mlに溶かし、ヒドラジンヒドラート178mgを加え、
80〜90℃にて１時間撹拌する。冷却後析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢
酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを
1.17g得る。これをエタノール30mlに溶解し、（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸1.02gを加え、室温にて３時間撹拌する。
析出した結晶を濾取し、融点192〜193℃の標記化
合物1.17gを得る。 IRν^KBr _naxcm^-1：1740，1600，1540 CW−NMR（CDCl₃，ppm）： 1.73（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル） 5.26（2H，ｓ，CH₂O−） 6.62（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 6.90（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 7.00〜7.40（30H，ｍ，トリチル）参考例５ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−
ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラートの三塩酸塩（シン異性体）五塩化リン0.35gを無水ジクロルメタン50mlに
溶解し、−20℃に冷却撹拌下、実施例４の〔工程
３〕で得た化合物1.28gを加え、−15℃で10分間撹
拌する。これにトリエチルアミン0.42mlを加え２
分間撹拌する。次いで−50℃に冷却し、７−アミ
ノ−３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフ
エム−４−カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸
塩674mgおよびトリエチルアミン0.23mlのジクロ
ルメタン溶液20mlを加え、−50〜−45℃で30分間
撹拌する。反応液を−70℃に冷却し、ジクロルメ
タンで希釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水１％
塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄する。無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後約200mlまで濃縮する。
ピリジンを1.36ml加え、室温にて16時間撹拌す
る。反応液を約50mlに濃縮後エーテル200mlを加
え、析出した結晶を濾取する。クロロホルム−エ
ーテルにて再結晶を数回行い、粉末を1.285g得
る。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶
解し、−60℃に冷却して三塩化リン0.29mlを滴下
する。−50〜−45℃で1.5時間撹拌後再び−60℃に
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
乾固して粉末1.147gを得る。これを1.7mlのアニソールに湿潤し、12mlのト
リフルオロ酢酸を加え、室温下1.5時間撹拌する。
溶媒を留去後、残渣に10mlの98％ギ酸を加えて溶
解させ、氷冷下濃塩酸0.65mlを加え、室温下に30
分間撹拌する。エーテルとアセトンを加え、析出
物を濾取し、淡褐色粉末679mgを得る。これをダ
イヤイオンHP−20を担体とするカラムクロマト
グラフイー（溶媒：水〜２％テトラヒドロフラ
ン）、次いで高速液体クロマトグラフイー｛担
体：パ−トシル（ワツトマン社製）；溶媒：塩酸
でPH２〜３に調整した２％メタノール−水｝にて
精製し、標記化合物を得る。元素分析 C₂₃H₂₂N₈O₅S₂・3HCl・２１／２H₂O に対する計算値Ｃ 38.96，Ｈ 4.26，Ｎ 15.80 実測値Ｃ 39.14，Ｈ 4.35，Ｎ 14.90 IRυ^kBr _naxcm^-1：1780，1630 FT−NMR（D₂O中δ値，ppm，200MHz）： 2.60（3H，ｓ，イミダゾール２位のメチル） 3.28（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 3.73（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C₂−Ｈ） 5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₆−Ｈ） 5.32（2H，ｓ，＝Ｎ−OCH₂） 5.42（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.66（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，

【式】） 5.90（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C₇−Ｈ） 7.21（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.44（1H，ｓ，イミダゾール５位のＨ） 8.16（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５位
のＨ） 8.64（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 9.00（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６位
のＨ）

Claims

【特許請求の範囲】１式（R₅：水素または加水分解もしくは還元により
除去可能な保護基【式】または【式】 R₃：水素または低級アルキル R₇：水素、低級アルキルまたは加水分解もし
くは還元により除去可能な保護基）で表わされる２−アミノ−４−チアゾール酢酸誘
導体およびその塩。