JPH0239508B2 - Chiokuromanruinokairyoseiho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、後記反応式で示されるように、ウオ
ルフ―キシユナー還元法（Wolff―Kishner
reduction）によりチオクロマン類を製造する既
知の方法の改良技術を提供することにある。その
目的とするところは、簡単な操作で高純度かつ高
収率でチオクロマン類を製造することにある。す
なわち本発明は、一般式（） で表わされるチオクロマン―４―オン化合物と抱
水ヒドラジンとを低沸点アルコール中で反応させ
て一般式（） で表わされるヒドラゾチオクロマン化合物とな
し、ついでこの反応液をあらかじめ120〜150℃に
加熱しておいたアルカリ剤を含む高沸点アルコー
ル溶液中に滴下して一般式 で表わされるチオクロマンとなし、引き続いてベ
ンゼンまたはトルエンにより高沸点アルコール中
から抽出することを特徴とする高純度チオクロマ
ン類の改良製法に関する。 ただし、上記各式中でＲは低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示し、そしてｎは１または
２の整数を示す。 本発明によつて得られるチオクロマン類は、医
薬品の中間体をはじめとし、各種工業用薬品の中
間体として有用である。このうちで、特に６―メ
チルチオクロマンは降圧利尿剤として有効な６―
メチル―７―スルホンアミドチオクロマン―１，
１―ジオンの合成中間体として極めて有用であ
る。 これまで、チオクロマン類の製造法としては、
次式で示したように、チオクロマン―４―オン
（′）をウオルフ―キシユナー還元法により得る
方法が知られている。この方法は、チオクロマン
―４―オン（′）、ヒドラジンおよびアルカリ剤
をジエチレングリコールなどの高沸点アルコール
類を溶媒として100〜190℃の高温に加熱反応せし
めることにより製造するものである。しかしなが
ら、この方法では反応中に分解を伴い、収率が極
度に低いことが欠点であつた。このような欠点を
改良する方法として、次記反応式で示されるよう
に、特開昭54―100393号公報においては６―メチ
ルチオクロマノンとヒドラジンとを高沸点アルコ
ール中で100℃以下の温度条件で反応させてヒド
ラゾ―６―メチルチオクロマンを得、ついで反応
液にアルカリ剤を添加し、100℃以上の高温条件
下で反応させて該ヒドラゾ―６―メチルチオクロ
マンを分解させることにより６―メチルチオクロ
マンを得る方法が開示されている。この方法にお
いてもヒドラゾンを分解するときに窒素ガスが発
生して急激な突沸が起りやすく、また高沸点アル
コールの回収問題など工業的規模で実施するには
満足のゆく製法とはいえない。 反応式 従来法（特開昭54―100393号公報記載の方法） 〔ただし（′）式化合物にアルカリ剤（固型）
を添加する〕 本発明 〔ただし（）式化合物をアルカリ剤溶液中に
滴下する〕 本発明者らは、このような事情に鑑みて鋭意研
究し、その結果本発明を完成した。すなわち、本
発明は特開昭54―100393号公報に記載されたと同
様のウオルフ―キシユナー還元法によるチオクロ
マン類の製造法であるが、本発明ではこの方法に
さらに改良を加えたものである。 まず、チオクロマン―４―オン類（）のヒド
ラゾン化反応を従来の高沸点アルコールに代えて
低沸点アルコール中で行い、しかる後に従来のよ
うに反応液に固体状のアルカリ剤を加えて加熱し
反応させるのではなく、アルカリ分解剤を溶解し
たジエチングリコールなどの高沸点アルコール溶
液中にヒドラゾチオクロマン類（）を含む低沸
点アルコール溶液を滴下することにより、チオク
ロマン類（）を収率よく製造できる。しかも、
本発明では、ヒドラゾン類（）を分解する反応
を制御することが極めて容易であるために、窒素
ガスの発生による突沸を起こすこともなく、安全
な方法となりうる。さらに、反応終了後は、生成
物であるチオクロマン類（）のみを溶解する不
活性溶媒すなわちベンゼンまたはトルエンを用い
て抽出するために、ジエチレングリコールなどの
高沸点アルコールおよび触媒のアルカリはそのま
ま系内に残り、再び次の分解反応に用いることが
できる。したがつて、本発明の製造法ではチオク
ロマン類（）を連続化反応により製造すること
ができる。これに対して従来法では高沸点アルコ
ールを蒸留などの操作により回収精製しなければ
次の反応に使用できなかつた。しかも、従来法で
は（′）式化合物を含む反応液を水に加えてア
ルカリを酸で中和した後にトリクレン（トリクロ
ルエチレン）などの溶媒で抽出していたが、、こ
の方法では反応時生成する不純物が抽出溶媒中に
混合してくるという欠点があつた。しかしなが
ら、本発明の方法によれば、不純物は高沸点アル
コールに残り、ベンゼンまたはトルエンに抽出さ
れないために高純度でかつ90％以上の高収率でチ
オクロマン類（）を得ることができる。 以上のように、本発明は、従来の製法を安全
性、操作性（連続性）および精製効果などの諸点
で著しく改良することができたのである。 本発明のチオクロマン類の製造法をより詳しく
説明すると次のとおりである。まず、低沸点アル
コールとしては、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、第２級ブタノールなどの沸点の比
較的低いアルコールが用いられる。この場合、次
のアルカリ剤による分解反応時に120〜150℃の反
応温度で容易に留出するものがよい。そして、こ
の留出した低沸点アルコールはそのまま次の反応
に用いることができる。また、（）式のヒドラ
ゾチオクロマン類のアルカリ分解剤としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのほかに、ナト
リウムメチラート、カリウムエチラートなどのア
ルカリ金属アルコラートが用いられる。また、高
沸点アルコールとしては、ウオルフ―キシユナー
還元に一般的に用いられる溶媒、例えばエチレン
グリコール、ジエチレングリコール、トリエチレ
ングリコールなどを用いることができる。 ヒドラゾン化反応はそれぞれの溶媒の沸点温度
で行うが、後処理を容易とするためには沸点100
℃以下で行うのが望ましい。この反応はいずれの
溶媒を使用しても約２時間位で完結する。また、
この反応により生成したヒドラゾチオクロマン類
（）をアルカリ剤によつてチオクロマン類（）
に分解する反応は、100〜190℃好ましくは120〜
150℃に加熱しておいたアルカリ分解剤を溶解し
ておいた高沸点アルコール溶液中に該ヒドラゾチ
オクロマン類（）の低沸点アルコール溶液を滴
下することにより円滑に反応は行われる。この反
応が進行するにともない、窒素が徐々に発生する
と同時にヒドラゾン化反応に用いた溶媒の低沸点
アルコールが留出するので冷却器を通して回収す
る。この回収溶媒はそのまま次の反応に使用され
る。このような分解反応により、目的とするチオ
クロマン類（）が高沸点アルコール中にほぼ定
量的に生成する。このチオクロマン類（）を高
収率で回収するには、ベンゼンまたはトルエンを
加えてチオクロマン類（）を抽出すればよい。
この抽出に際して、反応不純物はほとんど高沸点
アルコール中に留まるために、抽出溶媒のベンゼ
ンまたはトルエンを留去すればほとんど不純物を
含まない高純度チオクロマン類（）を得ること
ができる。 なお、ベンゼンまたはトルエンにより抽出され
た後のアルカリ分解剤を含んだ高沸点アルコール
溶液は、再びヒドラゾン類（）のアルカリ分解
反応にくり返し使用することができる。一方、ベ
ンゼンまたはトルエンによつて抽出されたチオク
ロマン類（）を含有する溶液は、そのまま水洗
後に溶媒を留去すれば高純度品が得られ、真空蒸
留などによりさらに精製することができる。 以上の点から本発明のチオクロマン類の製造法
は、工業的規模で実施する上で非常にすぐれた方
法である。 次に、本発明の実施例を示すが、本発明は実施
例のみに限定されることはない。 実施例 １

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに６―メチルチオクロ
マン―４―オン267.5ｇ（1.5モル）を仕込み、メ
タノール400mlで溶解する。そこへ80％抱水ヒド
ラジン141ｇ（2.25モル）を加え徐徐に加熱して
65℃で２時間還流してヒドラゾン化反応を行う。
また別に蒸留器をつけた２容量の四頚フラスコ
にジエチレングリコール１および水酸化ナトリ
ウム120ｇ（３モル）を仕込み、130℃まで加熱す
る。これにヒドラゾン化反応液を130℃に保ちな
がら徐々に滴下する。滴下終了後３時間後押し反
応を行つて反応を完結させる。 反応液を室温に冷却した後、１回あたりトルエ
ン700mlを使用して２回抽出し、得られたトルエ
ン層を水洗した後にトルエンを留去すると、６―
メチルチオクロマンが255.1ｇ（粗収量）得られ
た〔収率（Ｙ）103.5％、純度（Ｐ）93.7％〕。こ
れをさらに真空蒸留すると同じ化合物が227.1ｇ
の量で得られた〔純度（Ｐ）99.8％、収率（Ｙ）
92.2％、純品換算収率92％（YP）、b.p.80℃／３
mmHg、n^15.4 _D1.5960〕。 実施例 ２

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに、６―エチル―８―
メチルチオクロマン―４―オン206ｇ（１モル）
をイソプロパノール400mlに溶解する。そこへ抱
水ヒドラジン125ｇ（２モル）を加えて加熱し、
83℃で２時間反応する。また、別に蒸留器をつけ
た２容量の四頚フラスコにジエチレングリコー
ル800mlおよび水酸化カリウム112.2ｇ（２モル）
を加えて150℃まで加熱し、この中に先に反応さ
せたイソプロパノール溶液を徐々に滴下する。滴
下終了後４時間後押し反応を行つて反応を完結さ
せる。 反応液を室温に冷却した後、１回あたりトルエ
ン500mlを使用して２回抽出し、得られたトルエ
ン層を水洗した後にトルエンを留去すると６―エ
チル―８―メチルチオクロマンが198.5ｇ（粗収
量）得られた〔収率（Ｙ）103.2％、純度（Ｐ）
93.0％〕。これをさらに真空蒸留すると上記化合
物が175.7ｇの量で得られた〔純度（Ｐ）99.6％、
収率（Ｙ）91.4％純品換算収率（YP）91％、b.
p.165.5℃／13mmHg、n^22.8 _D1.5843〕。 実施例 ３

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに、８―メチルチオク
ロマン―４―オン44.6ｇ（0.25モル）を100mlの
エタノールに溶解し、80％抱水ヒドラジン23.5ｇ
（0.38モル）を加えて徐々に加熱して80℃で２時
間還流し、ヒドラゾン化反応を行う。これとは別
に、蒸留器をつけた１容量の四頚フラスコにト
リエチレングリコール230mlおよびカリウムエチ
ラート42.1ｇ（0.5モル）を140℃に加熱してお
き、この中に先に反応させたエタノール溶液を
徐々に滴下する。滴下終了後３時間後押し反応を
行つて反応を完結させる。 反応液を室温に冷却した後、１回あたりベンゼ
ン100mlで２回抽出し、得られたベンゼン層を水
洗した後ベンゼンを留去すると８―メチルチオク
ロマンが42.7ｇ（粗収量）得られた〔収率（Ｙ）
104.1％、純度（Ｐ）93.2％〕。これをさらに真空
蒸留すると上記化合物が37.9ｇの量で得られた
〔純度（Ｐ）99.7％、収率（Ｙ）92.2％、純品換
算収率（YP）91.9％、b.p.149〜150℃／14mm
Hg〕。 実施例 ４

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに、６―メトキシチオ
クロマン―４―オン38.9ｇ（0.2モル）を80mlの
メタノールに溶解し、80％抱水ヒドラジン18.8ｇ
（0.3モル）を加えて徐々に加熱して65℃で２時間
還流してヒドラゾン化反応を行う。これとは別
に、蒸留器をつけた１容量の四頚フラスコにト
リエチレングリコール200mlおよびナトリウムメ
チラート21.6ｇ（0.4モル）を120℃に加熱してお
き、この中に先に反応させたメタノール溶液を
徐々に滴下する。滴下終了後３時間後押し反応を
行つて反応を完結させる。反応液を室温に冷却し
た後、１回あたりベンゼン80mlで２回抽出し、得
られたベンゼン層を水洗した後にベンゼンを留去
すると６―メトキシチオクロマンが37.0ｇ（粗収
量）得られた〔収率（Ｙ）102.6％、純度（Ｐ）
92.8％〕。これをさらに真空蒸留すると上記化合
物が33.1ｇの量で得られた〔純度（Ｐ）99.1％、
収率（Ｙ）91.8％、純品換算収率（YP）91％、
m.p.116〜117℃〕。 比較例 １

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに、６―エチル―８―
メチルチオクロマン―４―オン103ｇ（0.5モル）、
80％抱水ヒドラジン62.5ｇ（１モル）、ジエチレ
ングリコール400mlおよび水酸化カリウム56.1ｇ
（１モル）を仕込み、徐々に加熱して、135℃で５
時間反応させる。その後、この反応液を１の氷
水中に注ぎ入れ、これにベンゼン500mlを加えて
ベンゼン層を分取する。水洗した後ベンゼンを留
去すると６―エチル―８―メチルチオクロマンが
70.8ｇ（粗収量）得られた〔収率（Ｙ）73.6％、
純度（Ｐ）72.0％〕。これをさらに真空蒸留する
と上記化合物が47.0ｇ得られた〔純度（Ｐ）98.2
％、収率（Ｙ）48.9％純品換算収率（YP）48
％〕。 比較例 ２

【式】の製法 １容量の四頚フラスコに、６―メチルチオク
ロマン―４―オン89.2ｇ（0.5モル）、80％抱水ヒ
ドラジン47ｇ（0.75モル）およびジエチレングリ
コール400mlを加えて100℃に加熱してヒドラゾン
化反応を行う。反応終了後、反応液にナトリウム
40ｇ（１モル）を加え、160℃まで徐々に加熱す
る。この際突沸しないように充分な注意を要す
る。その後４時間の後押し反応を行う。反応液を
１の氷水中に注ぎ入れ、塩酸で中和し、これに
トリクレン500mlを加えてトリクレン層を分取し、
水洗後にトリクレンを留去すると６―メチルチオ
クロマンが78.7ｇ（粗収量）得られた〔収率
（Ｙ）95.9％、純度（Ｐ）77.2％〕。さらにこれを
真空蒸留すると上記化合物が58.4ｇの量で得られ
た〔純度（Ｐ）98.5％、収率（Ｙ）71.1％、純品
換算収率（YP）70％〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは低級アルキル基または低級アルコキ
   シ基を示し、そしてｎは１または２の整数を示
   す）で表わされるチオクロマン―４―オン化合物
   と抱水ヒドラジンとを低沸点アルコール中で反応
   させて一般式 （式中Ｒおよびｎは前記したとおりである）で
   表わされるヒドラゾチオクロマン化合物を形成せ
   しめ、ついで得られる反応液をあらかじめ120〜
   150℃に加熱しておいたアルカリ剤を含む高沸点
   アルコール溶液中に滴加し、そして引き続いてベ
   ンゼンまたはトルエンにより高沸点アルコール中
   から抽出することを特徴とする、一般式 （式中Ｒおよびｎは前記したとおりである）で
   表わされるチオクロマン化合物の改良製法。