JPH0250087B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アスピリンすなわちアセチルサリチ
ル酸及びヘプタミノールすなわち６−アミノ−２
−メチル−２−ヘプタノールを主成分とする新規
な医薬品に関する。 アスピリンは通常鎮痛剤として用いられてお
り、ヘプタミノールは、特に塩酸塩の形態で、心
臓血管系に対するその刺激作用のために心不全及
びある種の低血圧症の矯正薬として役立ち得るの
で、主として強心剤として用いられている。従つ
てアスピリンとヘプタミノールの作用は別々のも
のである。 アスピリン・ヘプタミノール配合剤は、アスピ
リン単剤あるいはヘプタミノール単剤で得られる
ものよりも、すぐれた驚くべき成績を達成するこ
とが判明した。 ヘプタミノールの効果は、特に静脈性塞栓症の
場合の血小板抗凝集作用の点で、アスピリン・ヘ
プタミノール配合剤において増大することが示さ
れた。 麻酔下で頭頂骨の高さで開頭したウサギにおい
てインビボ（生体内）の実験を行なつた。このよ
うにして露出した硬膜を慎重に持上げ、十字に切
開する。実験継続中、37℃にした生理食塩水
（0.9％Nacl水溶液）の薄膜で手術域をおおつた。
動物の頭部を固定整復装置内で水平の位置に保
ち、倍率×60のワイルド（Wild）氏双眼解剖顕
微鏡によつて柔膜循環の観察を行なつた。 大脳皮質の表面に乳酸ナトリウムを直接塗布し
て静脈血栓を形成せしめた。接触時間は１分30秒
とした。次いで乳酸塩を吸収して除去し、手術域
を生理食塩水で洗浄した。 硬膜切開後、観察し得る柔膜静脈をその直径に
応じて配分し、これを容易にいくつかのカテゴリ
ー、すなわち第類静脈（最大直径を有するも
の）、第類静脈、第類静脈及び小静脈に分離
した。第類静脈は１手術域につきわずかに１本
か２本のみであるので、これは考慮に入れなかつ
た。小静脈は、倍率×60を以て観察し得るには細
過ぎるので、これも判定基準より除外した。個々
の動物に応じて、第類静脈は観察下の１手術域
について４〜10本であり、第類静脈は場合に応
じて１〜30本であつた。 乳酸ナサリウム塗布後、第類及び第類静脈
における最初の血栓発現までの時間を記録した。 次いで、この塗布後それぞれ15分及び30分後
に、各カテゴリーの血管について「無損傷」静脈
と血小板性血栓塞栓の発現している「病的」静脈
とに細別して、柔膜静脈系の塞栓形成状態を記録
した。 比較し得る成績を得るべく、３系列の実験を行
なつた。 ａ 対照群 10血管域における皮質表面への乳酸ナトリウム
の局所塗布によつて、15分後に、内径の大きい第
類静脈の35.4％に、30分目にはその45.3％に塞
栓形成を認めることができた。それより直径の細
い静脈（第類静脈）については、乳酸ナトリウ
ム塗布15分後に全例の67.8％、30分目には70.7％
に血小板性血栓の存在を記録した。 ｂ 「ヘプタミノール」群 ヘプタミノールを３日間連続して予防的に経口
投与したが、内径の大きい第類静脈の塞栓形成
の程度には変化がなかつた。高用量（AD50プラ
ス12.5mg／Kg）においても、乳酸塩塗布後に血小
板の集合体がその中に数えられる静脈の数の再増
加が認められた。 それより細い直径の静脈（第類静脈）につい
ては、ヘプタミノールは保護的作用を及ぼした。
塞栓の生じた第類静脈の割合の最も著しい減少
は、ヘプタミノール6.25mg／Kg及び3.125mg／Kg
を投与した群において認められた。 ｃ アスピリン＋ヘプタミノール群 アスピリン・ヘプタミノール配合剤は、後者の
血小板抗凝集能を増大せしめた。ヘプタミノール
単剤では第類静脈に対する作用を欠いている
が、アスピリン・ヘプタミノール配合剤は、用量
の如何に拘らず、静脈の塞栓形成を明らかに減少
せしめた。「冒された」静脈の数の最大且つ統計
的に有意の減少は、「アスピリン12.5mg／Kg＋ヘ
プタミノール6.25mg／Kg」投与群において得られ
た（30分目でＰ＝0.005）。それより細い第類静
脈については、類似の現象が見られた。アスピリ
ンの添加は、直径の小さい柔膜静脈における血小
板凝集の発現に対するヘプタミノールの保護能の
強さを増大せしめた。ここでもまた、最大の治療
効果はアスピリン（12.5mg／Kg）＋ヘプタミノー
ル（6.25mg／Kg）の割合によつて達せられた。 以上より、ヘプタミノールの血小板抗凝集作用
は、アスピリン・ヘプタミノール配合剤において
増大するということになる。 本配合剤の特性を立証するその他の試験も行な
つた。 かくして本配合剤は覚腥ウサギの皮質電気発生
に変化を及ぼさな。従つて、治療上の利点につい
ては反論のあるアンフエタミン作用を思わせる中
枢刺激作用を本配合剤に帰することはできない。 且つまた、アスピリン・ヘプタミノール配合剤
の毒性試験は、消化管の粘膜に対する高用量のア
スピリンの既知の刺激作用を示したのみであつ
た。この試験はイヌ及びラツトにおいて３ケ月間
経口投与を以て行なわれた。アスピリンにヘプタ
ミノールを添加すれば、前者の既知の刺激作用は
増大しなかつた。 急性毒性の面においては、LD50はマウス及び
ラツトにおいてPROBIT法によつて決定された。
成績は下記の通りである。

【表】 相当。
配合剤の毒性は、２成分の毒性の相乗を伴わず
に、単にその和より生じるものである。

【表】 相当。
配合剤の毒性は２成分の毒性（抑制）の和より
わずかに低い。 配合剤中のアスピリンとヘプタミノールの割合
については、２：１の比が好ましい。 また、アスピリンの不測の脱アセチル化を避け
るように、アスピリンを隔離することがしばしば
有利である。この目的のために、賦形剤が２つの
主成分の「隔離」を可能にする物質を含むように
するものとする。アスピリンのマイクロカプセル
化はこの隔離を実現する１つの手段である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アセチルサリチル酸と６−アミノ−２−メチ
   ル−２−ヘプタノールよりなる血小板抗凝集用配
   合剤。 ２ ヘプタミノールが塩酸塩の形態にあることを
   特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の配合
   剤。 ３ 該配合剤がアスピリン2/3及びヘプタミノー
   ル1/3を含有していることを特徴とする、特許請
   求の範囲第１又は２項記載の配合剤。 ４ アスピリン及びヘプタミノールが相互に隔離
   されていることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １〜３項のうちのいずれか１項記載の配合剤。 ５ アスピリンがマイクロカプセル化されている
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第４項記載の
   配合剤。 ６ 該配合剤を薬学上許容される担体と組合わせ
   て、有効成分として含有していることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１〜５項のうちいずれか１
   項記載の配合剤。 ７ 300mgの純アスピリン、塩基として150ｇのヘ
   プタミノール塩酸塩及び680mgに対する充分な量
   の各種賦形剤を含む錠剤の形態にあることを特徴
   とする、特許請求の範囲第６項記載の配合剤。