JPH0256341B2

JPH0256341B2 -

Info

Publication number: JPH0256341B2
Application number: JP9898682A
Authority: JP
Inventors: Kanji Noda; Akira Nakagawa; Kenji Yamagata; Yoichi Nakajima; Masayoshi Tsuji; Tetsuo Aoki; Hiroyuki Ide
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1982-06-07
Publication date: 1990-11-29
Also published as: JPS58213732A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（）（式中、ｎが２の整数のとき、R¹およびR³はと
もにハロゲン原子であり、R²は水素原子を、又
R¹およびR²が水素原子のときR³はハロゲン原子
を、又、R¹およびR³が水素原子のときR²はハロ
ゲン原子を意味する。又、ｎが３〜４の整数のと
き、R¹、R²及びR³のうち少なくとも１つは水素
原子よりなり、他の置換基はハロゲン原子又は低
級アルキル基でモノ置換又はジ置換されることを
意味する。）で表わされる新規な２，３−ジヒド
ロインデン誘導体に関するものである。前記一般式（）におけるR¹、R²およびR₃に
ついて更に具体的に説明すると、ハロゲン原子は
弗素、塩素、臭素、沃素を、低級アルキル基はメ
チル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基を表わす。従来、本発明の化合物に類似する化合物として
４−メチル−１−オキソ２，３−ジヒドロ−２−
インデン酢酸がChemical Abstract（以下、CAと
略）Vol.57.16430h、５，６−ジトメキシ−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−２−インデン酢酸が
CA Vol.73.45192n、５−メトキシ−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−２−インデン酢酸がCA
Vol.67.11673k、４，７−ジメチル−１−オキソ
２，３−ジヒドロ−２−インデン酢酸がCA
Vol.74.88156s、５−クロル−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−２−インデン酢酸がCA
Vol.88.104975e、５−ブロム−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−２−インデン酢酸がCA
Vol.90.72131zに、又４−メトキシ−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−２−インデン酪酸がCA
Vol.88.104979iに記載されている。しかし、これ
らのいずれの化合物もある種の目的化合物の中間
体としての開示であり、当然医薬用途の報告はな
く、それらを示唆する記載もない。ましてや抗炎
症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗アレルギー作
用、抗補体作用、血小板凝集抑制作用、抗高コレ
ステロール作用等の薬理作用に関しては何ら述べ
られておらず、化合物の製法あるいは化学反応に
関する報告のみである。本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、顕著な抗炎症作用、つまりアナフイラキシー
型、細胞障害型、アルサス型、細胞介在型の抗ア
レルギー作用を有し、特にアルサス型において強
い薬理活性を示し、賢炎、リウマチ、膝原病、自
己免疫疾患等のアレルギー性炎症の予防及び治療
剤として有用な化合物である。更には血小板凝集
抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用、抗
高コレステロール作用等も有し、医薬品として有
用な化合物である。更に詳細に説明すると従来、抗炎症作用を有す
る非ステロイド剤としては、インドメタシンに代
表され、リウマチ疾患などに頻繁に使用されてい
るが、長期連用を必要とすること、及び大量に服
用する必要があること等の欠点を有し、更にはそ
れに伴う胃腸、肝、腎障害等の副作用の惹起が問
題となつている。又、賢炎に対する治療として
は、高血圧が存在する場合にはα−メチルド−パ
やβ−遮断剤の降圧剤が、むくみの強い場合には
フロセミド等の利尿剤が、またネフローゼを伴う
場合は高コレステロール血症が生じるので抗高コ
レステロール剤が用いられるが、これはいずれも
一般対症療法の域を出るものではなく、根本的治
療法ではない。そこで本発明者らは非ステロイド系の化合物で
免疫が関与する炎症性疾患に効果を示す新規化合
物の探索を行ない、種々研究を重ねた結果、一般
式（）で表わされる２，３−ジヒドロ−インデ
ン誘導体を合成し、さらに薬理作用等について
種々検討した結果、現在、汎用されている抗炎症
剤で抑制しないアルサス型の反応を抑制し、顕著
な薬理作用を有することを見出した。これは免疫
系の関与する炎症において薬効が発現したもので
あり、既存の非ステロイド抗炎症薬とは大いに異
なるものである。広範な抗アレルギーの概念の中
でも特にアルサス型の炎症反応に強い抑制作用が
みられたことは、補体が関係する賢炎、リウマ
チ、膝原病、自己免疫疾患等の予防及び治療剤と
しての有用性を示すものであり、この中でもリウ
マチ、つまり関節リウマチにおいてはすぐれた効
果を発揮し、従来の非ステロイド系の抗炎症剤と
は全く作用メカニズムが異なつたタイプの化合物
である。更には、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、鎮
痛作用、解熱作用、抗高コレステロール作用等も
有し、又、急性毒性試験においても低毒性値を示
し非常に安全域の高い医薬品として産業上有用な
化合物である。尚、本発明化合物は常法に従い、製薬上の担体
又は賦形剤と混合し、カプセル剤、散剤、顆粒剤
丸剤、錠剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤、液剤、
軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、注
射剤、坐剤又は外用貼付剤などの製剤として、経
口又は非経口経路で投与することができる。次に本発明の化合物の製造法について述べる。
本発明の化合物は下記に記載する方法によつて収
率よく得ることができるが、これらの製造法は一
例にすぎず、当然他の化学類似法によつても製造
できるものである。但し、式中R¹、R²及びR³は前記と同じ意味を
有し、R⁴は水素原子、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基を、Ｘはハロゲン原子
を、Ｙはシアノ基、低級アルコキシカルボニル基
を、ｎは２〜４の整数を表わす。但し、式中R¹、R²、R³及びＹは前記と同じ意
味を有し、R⁵はピロリジノ基、ピペリジノ基、
モルフオリノ基を表わす。但し、式中R¹、R²及びR³は前記と同じ意味を
有し、n¹は３および４の整数を意味する。これらの製造法について更に具体的に説明す
る。製造法Ａは化合物（）とアルキル化剤をアル
カリ（例えばナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、カリウム−ｔ−ブチラート、ナトリ
ウムアミド、水素化ナトリウム等）及び有機アミ
ン（トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン等）の存在下、溶媒（例え
ばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチレンホスホトリアミド等）中３〜48時
間、室温又は必要に応じて加熱し、次いで鉱酸
（例えば塩酸、硫酸等）を用いて加水分解反応す
ることにより得られる。尚、加水分解反応の際、
反応均一化を保つ目的で酢酸等の有機溶媒を用い
てもよい。製造法Ｂは化合物（）とアクリロニトリル又
はアクリル酸低級アルキルエステルとを有機溶媒
（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルム
アミド等）中、必要ならば窒素ガスを吹き込みな
がら１〜48時間30〜120℃に加熱した後、酢酸等
の有機溶媒中、鉱酸（例えば塩酸、硫酸）で加水
分解するかあるいは無溶媒下に希塩酸、希硫酸等
で加水分解すればよい。製造法Ｃは化合物（）をアルカリ（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウム等）または鉱酸（例えば塩
酸および硫酸等）を用いて加水分解し化合物
（）に導く、この際化合物（）は必要とあら
ば単離してもよいが単離せずそのまま次の反応に
供してもよい。化合物（）は縮合剤（例えばポ
リリン酸、無水リン酸、硫酸、四塩化スズ、オキ
シ塩化リンおよび臭化水素酸と酢酸等）を用いて
一挙に閉環させるか又は最初にハロゲン化剤（例
えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンおよ
び二臭化リン等）で処理し、次いで不活性溶媒
（例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中脱ハ
ロゲン化水素剤（例えば塩化アルミニウム、塩化
第二スズおよび塩化亜鉛等）の存在下に反応させ
ればよい。尚、本発明の出発物質である化合物（）、
（）および（）は例えばイー、エス、ストラ
ツトフオード（E.S，Stratford）、ジヤーナル
オブフオーマシユーテイカルサイエンス
（Journal of Pharmaceutical Sciences）、67，
80（1978）、イー、デイー、バーグマン（E.D.
Bergmann）、ジヤーナルオブオルガニツク
ケミストリー（Journal of Organic
Chemistry）、26，3555、（1961）、シー、ケー、
インゴールド（C.K.Ingold）ジヤーナルオブ
ケミカルソサエテイー（Jornal of Chemical
Society）、1954，1204の方法に準じて容易に得る
ことができる。以下、本願発明の実施例を示す。実施例１６−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−２−インデンカルボン酸エチルエステル2.2gを
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、50％水素ナ
トリウム0.53gを加え室温にて２時間撹拌。次い
で３−ブロム酪酸エチル3.9gを加え90℃にて３時
間撹拌後、溶媒を減圧下に留去。残査に酢酸20ml
および20％硫酸15mlを加え３時間還流。反応終了
後、反応液に氷水100mlを加え析出した結晶をろ
取。結晶は水洗、乾燥後イソプロピルエーテルよ
り再結晶し、無色針状晶の６−フルオロ−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−２−インデン酪酸
1.45gを得た。この物質の融点、赤外線吸収スペクトルおよび
質量スペクトルの分子イオンピークは次の通りで
あつた。融点：106−107℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1705cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：236 実施例２６−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンカルボン酸エチルエステル2.4g、ト
リエチルアミン1.82gおよびベンゼン20mlの混液
に３−ブロム酪酸エチル2.93gを加え10時間還流。
その後、溶媒を減圧下留去し残渣に酢酸20mlおよ
び20％硫酸15mlを加え還流下に３時間反応させ
た。反応終了後、反応混合物に氷水100mlを加え
析出した結晶をろ取。結晶は水洗、乾燥後酢酸エ
チルより再結晶し無色針状晶の６−クロル−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−２−インデン酪酸
1.0gを得た。この物質の融点、赤外線吸収スペクトルおよび
質量スペクトルの分子イオンピークは次の通りで
あつた。融点：141−142℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1706cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：252 実施例３２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエ
ステル19.2g，ｐ−フルオロベンジルブロミド
21.4g、ナトリウムエトキシド7.7gおよびエタノ
ール200mlの混合物を２時間還流したのち水500ml
を加えエチルエーテルにて抽出。エーテル層はエ
ーテル留去、残渣をエタノール70％エタノール
500mlに溶解し、水酸化カリウム16.1gを加え３時
間還流し、加水分解すると融点80−81℃の無色針
状晶１−（４−フルオロベンジル）−１，５−ペン
タンジカルボン酸26.5gを得た。次いで、１−（４
−フルオロベンジル）−１，５−ペンタンジカル
ボン酸26gとポリリン酸300gの混合物を100℃に
て３時間撹拌する。反応終了後、氷水を加え酢酸
エチルにて抽出。有機層は水洗、脱水後溶媒を留
去し、残渣をイソプロピルエーテルより再結晶す
ると無色針状晶の６−フルオロ−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−２−インデン吉草酸18.2gを
得た。この物質の融点、赤外線吸収スペクトルおよび
質量スペクトルの分子イオンピークは次の通りで
あつた。融点：122−123℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1705，1690cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：250 以下、実施例１〜３の方法で次の化合物を得
た。実施例４４−フルオロ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−２−インデンプロピオン酸融点：103−105℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：222 実施例５４−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンプロピオン酸融点：107−110℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1705cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：222 実施例６４−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデンプロピオン酸融点：184−186℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：238 実施例７４，６−ジクロル−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−２−インデンプロピオン酸融点：142−145℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1720，1700cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：272 実施例８４−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン酪酸融点：102−103℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1705cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：252 実施例９６−ブロム−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン酪酸融点：155−157℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1707cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：296 実施例 10 ４，６−ジクロル−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−２−インデン酪酸融点：114−116℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710，1700cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：286 実施例 11 ４−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン吉草酸融点：79−80℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710，1690cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：266 実施例 12 ５−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン吉草酸融点：108−110℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1705，1690cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：266 実施例 13 ６−クロル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン吉草酸融点：138−139℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1708，1692cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：266 実施例 14 ６−ブロム−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン吉草酸融点：161−163℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710，1694cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：310 実施例 15 ４，６−ジクロル−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−２−インデン吉草酸融点：104−106℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1710，1695cm
^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：300 実施例 16 ６−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
２−インデン吉草酸融点：123−124℃ 赤外線吸収スペクトル νc＝ｏ：1702cm^-1 分子イオンピークM⁺（ｍ／ｅ）：232 次に、本願発明の化合物における薬理実験結果
を示す。実験例１ラツトでの受身Arthus反応に対する作用体重135〜155gのウイスター系雄ラツトを１群
５〜７匹用いて、Denk et alの方法〔Z.
Immun；taetsforsch，138，169（1969）〕を応用
して試験した。すなわち、18時間の絶食を施した
ラツトに抗BSAウサギ血清（沈降抗体価 32倍）
の10％溶液0.3mlを尾静脈より注射して感作した。
感作30分後、0.025％牛血清アルブミン（BSA）
溶液を0.1ml個体右後肢足蹠に皮下注射し誘発を
行なつた。誘発３時間後に、藤平らの方法〔応用
薬 5169（1971）〕で足容積を測定し、下記の式に
従い浮腫抑制率を算出した。試験化合物及び比較
対照薬のインドメタシンはいずれも0.5％トラガ
ントガム水溶液に懸濁し、それぞれ100mg／Kg及
び５mg／KgをBSA誘発１時間前に経口投与した。また、対照群には溶媒を投与した。浮腫率（％）＝BSA誘発３時間後の足容積−B
SA誘発前の足容積／BSA誘発前の足容積×100 浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物投
与群の浮腫率／対照群の浮腫率×100 結果を次表に示す。

【表】実験例２マウスでの急性毒性体重22〜26gのddy系雄マウスを１群６匹とし
て用いた。マウスに0.5％トラガントガム水溶液
に懸濁した試験化合物及び比較薬のインドメタシ
ンを経口投与後、一週間観察して死亡率を求め
た。結果を次表に示す。

【表】以上の薬理実験結果より本発明化合物は明らか
に角疫系に関与する化合物であり、更に比較薬の
非ステロイド剤で代表されるインドメタシンより
も顕著な薬理活性を有し、且つ低毒性であること
が明らかである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、ｎが２の整数のとき、R¹およびR³はと
もにハロゲン原子であり、R²は水素原子を、又
R¹およびR²が水素原子のときR³はハロゲン原子
を、又、R¹およびR³が水素原子のときR²はハロ
ゲン原子を意味する。又、ｎが３〜４の整数のと
き、R¹、R²及びR³のうち少なくとも１つは水素
原子よりなり、他の置換基はハロゲン原子又は低
級アルキル基でモノ置換又はジ置換されることを
意味する。）で表わされる２，３−ジヒドロイン
デン誘導体。