【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされる化合物
およびその塩類に関する。
〔式中、R1およびR2は水素原子を示す。R3は水
素原子またはベンジル基を示す。Ｚは炭素数１〜
３個の直鎖または分枝のアルキレンを示す。以下
同じ。〕
本発明化合物〔〕はカルシウム拮抗作用を有
し、狭心症などに有用な薬物である。
本発明化合物〔〕は例えば下記のＡ），Ｂ）
の方法で合成することができる。
一般式〔〕で示される化合物の内、R3が水
素原子である化合物を得るにはＡ）またはＢ）の
方法で得られた化合物を、液体アンモニア中ナト
リウムによる還元をするかあるいは、アンモニア
水、水酸化ナトリウムまたは塩酸などの通常用い
られる加水分解試薬を用いて加水分解する。
上記Ａ），Ｂ）の反応式中、還元剤として
NaBH3CNを用いると好収率で目的物を得るが、
ラネーニツケルを触媒として水素化を行つてもよ
い。本発明化合物〔〕は１個またはそれ以上の
不整炭素を有するので、立体異性体が存在する
が、それらはいずれも本発明の範囲に包含され
る。本発明化合物〔〕が光学活性化合物である
場合は上記反応式の内Ｂ）方法を用いる。
上記の方法により合成した本発明化合物〔〕
は酸付加塩の形態とすることができ、酸付加塩は
無機酸もしくは有機酸を使用して常法により得る
ことができる。本発明化合物の医薬として許容さ
れる塩を形成する適当な酸の例は、塩酸、硫酸、
燐酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸、パラトルエンスルホン酸などである。
以下に実施例を示す。
実施例 １
Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―１，２―ジ
フエニルエチルアミンの製造
デソキシベンゾイン（9.81ｇ）およびＳ―ベン
ジルシステアミン塩酸塩（30.5ｇ）のメタノール
（150ml）溶液にNaBH3CN（2.20ｇ）およびモレ
キユラーシーブス3A（10ｇ）を加え室温で１週間
撹拌する。反応液にNNaOH（80ml）を加え減圧
濃縮する。濃縮液に水（50ml）およびクロロホル
ム（300ml）を加え有機層を分取する。有機層を
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧留去し得られる油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し標記化合物12.5ｇ
（収率72％）を得る。
IR（neat，cm-1）
1600，1495，1455
NMR（CDCl3，δ）
1.72（1H，ｓ，−ＮＨ−），2.30〜2.63（4H，
ｍ，−SCＨ 2CＨ 2NH−），2.87（2H，ｄ，Ｊ
＝7.0Hz，−ＣＨ 2−CH），3.50（2H，ｓ，−
SCＨ 2C6H5），3.77（1H，dd，Ｊ＝7.0，6.0
Hz，−CH2CＨ），6.87〜7.37（15H，ｍ，ア
ロマチツクＨ）
実施例 ２
Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―１，２―ジ
フエニルエチルアミン塩酸塩の製造
Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―１，２―ジ
フエニルエチルアミン（0.50ｇ）を酢酸エチルに
溶解し、1.5N塩酸／酢酸エチル（1.0ml）を加え
析出する結晶を取し標記化合物0.40ｇ（77％）
を得る。
融点179〜180℃
IR（KBr，cm-1）
1590，1580，1490，1450
NMR（DMSO−d6，δ）
2.60〜3.07（4H，ｍ，−SCＨ 2CＨ 2NH−），
3.07〜3.43（2H，ｍ，−ＣＨ 2CH），3.67
（2H，ｓ，−SCＨ 2C6H5），4.13〜4.67（2H，
ｍ，−CH2CＨ），6.80〜7.60（15H，ｍ，ア
ロマチツクＨ），9.33〜10.67（2H，br，−ＮＨ
−及びＨCl）
実施例 ３
Ｎ―（２―メルカプトエチル）―１，２―ジフ
エニルエチルアミンの製造
Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―１，２―ジ
フエニルエチルアミン（6.0ｇ）をTHF（20ml）
および液体アンモニア（80ml）の混液に溶解し、
金属ナトリウム（1.0ｇ）を少量ずつ加える。反
応終了後、液体アンモニアを留去する。残渣に、
水およびクロロホルムを加え、有機層を分取す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し標記化合
物4.6ｇ（定量的）を得る。
IR（neat，cm-1）
1600，1490，1450，755，700
NMR（CDCl3，δ）
1.17〜2.10（2H，br，−ＮＨ−及び−ＳＨ），
2.27〜2.70（4H，ｍ，−SCＨ 2CＨ 2NH−），
2.73〜3.07（2H，ｍ，−ＣＨ 2CH），3.78
（2H，ddd，Ｊ＝7.0，6.0，2.0Hz，−CH2CＨ
），6.87〜7.53（10H，ｍ，アロマチツクＨ）
実施例 ４
Ｎ―（２―メルカプトエチル）―１，２―ジフ
エニルエチルアミン塩酸塩の製造
Ｎ―（２―メルカプトエチル）―１，２―ジフ
エニルエチルアミン（0.50ｇ）を用い実施例３と
同様に操作して標記化合物0.42ｇ（74％）を得
る。
融点247〜250℃（分解）
IR（KBr，cm-1）
1570，1500，1455，700
NMR（DMSO―d6，δ）
2.63〜3.93（7H，ｍ，ＨSCＨ 2CＨ 2N及び
−ＣＨ 2CH），4.23〜4.83（1H，ｍ，−CH2C
Ｈ），6.83〜7.73（10H，ｍ，アロマチツク
Ｈ），9.53〜10.73（2H，br，−ＮＨ−及びＨ
Cl）
実施例 ５
（1R）―Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―１，
２―ジフエニルエチルアミンの製造
（ベンジルチオ）アセトアルデヒド（1.7ｇ）
および（1R）―１，２―ジフエニルエチルアミ
ン（11.8ｇ）のメタノール―THF1：１（40ml）
溶液に5N―メタノール―塩酸（４ml）、モレキユ
ラーシーブス3A（2.0ｇ）およびNaBH3CN（0.38
ｇ）を加え室温で３日間撹拌する。反応液にＮ−
NaOHを加えアルカリ性とした後、減圧濃縮す
る。残査に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を
分取する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し残査
をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物
1.7ｇ（50％）を得る。
実施例 ６
（1R）―Ｎ―（２―メルカプトエチル）―１，
２―ジフエニルエチルアミンの製造
（1R）―Ｎ―（２―ベンジルチオエチル）―
１，２―ジフエニルエチルアミン（1.5ｇ）を
THF（５ml）および液体アンモニア（20ml）の混
液に溶解し、金属ナトリウム（0.25ｇ）を少量ず
つ加える。反応終了後液体アンモニアを留去し、
残査に水およびクロロホルムを加え、有機層を分
取する。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を減圧濃縮し標記化
合物1.1ｇ（定量的）を得る。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a compound represented by the following general formula [] and salts thereof. [In the formula, R 1 and R 2 represent hydrogen atoms. R 3 represents a hydrogen atom or a benzyl group. Z has 1 or more carbon atoms
Indicates three straight or branched alkylenes. same as below. ] The compound of the present invention [ ] has a calcium antagonistic effect and is a useful drug for angina pectoris and the like. The compounds of the present invention [] are, for example, the following A), B)
It can be synthesized by the following method. Among the compounds represented by the general formula [], in order to obtain a compound in which R 3 is a hydrogen atom, the compound obtained by method A) or B) is reduced with sodium in liquid ammonia, or with , using commonly used hydrolysis reagents such as sodium hydroxide or hydrochloric acid. In the reaction formulas of A) and B) above, as a reducing agent
When using NaBH 3 CN, the desired product can be obtained in good yield, but
Hydrogenation may be carried out using Raney nickel as a catalyst. Since the compound of the present invention [ ] has one or more asymmetric carbon atoms, stereoisomers exist, and all of them are included within the scope of the present invention. When the compound of the present invention [ ] is an optically active compound, method B) of the above reaction formula is used. Compound of the present invention synthesized by the above method []
can be in the form of an acid addition salt, which can be obtained by conventional methods using inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for forming pharmaceutically acceptable salts of compounds of the invention include hydrochloric acid, sulfuric acid,
These include phosphoric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, methanesulfonic acid, and para-toluenesulfonic acid. Examples are shown below. Example 1 Preparation of N-(2-benzylthioethyl)-1,2-diphenylethylamine NaBH 3 CN was added to a solution of desoxybenzoin (9.81 g) and S-benzylcysteamine hydrochloride (30.5 g) in methanol (150 ml). (2.20 g) and Molecular Sieves 3A (10 g) were added and stirred at room temperature for one week. Add NNaOH (80 ml) to the reaction solution and concentrate under reduced pressure. Add water (50 ml) and chloroform (300 ml) to the concentrate and separate the organic layer. The organic layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting oil was purified using silica gel column chromatography to obtain 12.5 g of the title compound.
(yield 72%). IR (neat, cm -1 ) 1600, 1495, 1455 NMR (CDCl 3 , δ) 1.72 (1H, s, -NH -), 2.30-2.63 (4H,
m, -SC H 2 C H 2 NH-), 2.87 (2H, d, J
=7.0Hz, -CH2 - CH), 3.50(2H,s,-
SC H 2 C 6 H 5 ), 3.77 (1H, dd, J = 7.0, 6.0
Hz, -CH 2 C H ), 6.87-7.37 (15H, m, aromatic H) Example 2 Production of N-(2-benzylthioethyl)-1,2-diphenylethylamine hydrochloride N-(2-benzyl Dissolve 1,2-diphenylethylamine (0.50 g) in ethyl acetate, add 1.5N hydrochloric acid/ethyl acetate (1.0 ml), collect the precipitated crystals, and obtain 0.40 g (77%) of the title compound.
get. Melting point 179-180℃ IR (KBr, cm -1 ) 1590, 1580, 1490, 1450 NMR (DMSO-d 6 , δ) 2.60-3.07 (4H, m, -SC H 2 C H 2 NH-),
3.07 ~ 3.43 (2H, m, -CH2CH ), 3.67
(2H, s, -SC H 2 C 6 H 5 ), 4.13-4.67 (2H,
m, -CH 2 C H ), 6.80-7.60 (15H, m, aromatic H), 9.33-10.67 (2H, br, -NH
- and H Cl) Example 3 Production of N-(2-mercaptoethyl)-1,2-diphenylethylamine N-(2-benzylthioethyl)-1,2-diphenylethylamine (6.0 g) was dissolved in THF ( 20ml)
and liquid ammonia (80ml),
Add metallic sodium (1.0g) little by little. After the reaction is complete, liquid ammonia is distilled off. On the residue,
Add water and chloroform, and separate the organic layer. The organic layer is washed with saturated brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.6 g (quantitative) of the title compound. IR (neat, cm -1 ) 1600, 1490, 1450, 755, 700 NMR (CDCl 3 , δ) 1.17-2.10 (2H, br, -NH - and -S H ),
2.27-2.70 (4H, m, -SC H 2 C H 2 NH-),
2.73-3.07 (2H, m, -CH2CH ) , 3.78
(2H, ddd, J=7.0, 6.0, 2.0Hz, -CH 2 C H
), 6.87-7.53 (10H, m, aromatic H) Example 4 Production of N-(2-mercaptoethyl)-1,2-diphenylethylamine hydrochloride N-(2-mercaptoethyl)-1,2-diphenylamine The procedure in Example 3 was repeated using enylethylamine (0.50 g) to obtain 0.42 g (74%) of the title compound. Melting point 247-250℃ (decomposition) IR (KBr, cm -1 ) 1570, 1500, 1455, 700 NMR (DMSO-d 6 , δ) 2.63-3.93 (7H, m, H SC H 2 C H 2 N and - CH2CH ), 4.23-4.83(1H, m , -CH2C
H), 6.83-7.73 (10H, m, aromatic H), 9.53-10.73 (2H, br, -NH- and H
Cl) Example 5 (1R)-N-(2-benzylthioethyl)-1,
Production of 2-diphenylethylamine (benzylthio)acetaldehyde (1.7g)
and (1R)-1,2-diphenylethylamine (11.8g) in methanol-THF1:1 (40ml)
5N-methanol-hydrochloric acid (4 ml), molecular sieves 3A (2.0 g) and NaBH 3 CN (0.38 g) were added to the solution.
g) and stirred at room temperature for 3 days. N- in the reaction solution
After making it alkaline by adding NaOH, it is concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water are added to the residue, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound.
Obtain 1.7g (50%). Example 6 (1R)-N-(2-mercaptoethyl)-1,
Production of 2-diphenylethylamine (1R)-N-(2-benzylthioethyl)-
1,2-diphenylethylamine (1.5g)
Dissolve in a mixture of THF (5 ml) and liquid ammonia (20 ml) and add sodium metal (0.25 g) little by little. After the reaction is completed, liquid ammonia is distilled off,
Water and chloroform are added to the residue, and the organic layer is separated. The organic layer is washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure to obtain 1.1 g (quantitative) of the title compound.