JPH0327530B2 - - Google Patents
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- JPH0327530B2 JPH0327530B2 JP63230142A JP23014288A JPH0327530B2 JP H0327530 B2 JPH0327530 B2 JP H0327530B2 JP 63230142 A JP63230142 A JP 63230142A JP 23014288 A JP23014288 A JP 23014288A JP H0327530 B2 JPH0327530 B2 JP H0327530B2
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- JP
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- compound
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- tablet
- adults
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
［産業上の利用分野］
本発明は、脳機能改善薬に関するものである。
［従来の技術および課題］
現在、精神分裂症に対する薬剤、すなわち向精
神剤としては、ハロペリドール（haloperidal）、
クロルプロマジン（Chlorpromazine）、テトラベ
ナジン（Tetrabenazine）等が用いられている。 ところが、これらの薬剤は、学習機能低下等の
副作用を伴うために投与が制限され、十分に薬効
を発揮しないという課題を残していた。 また現在、我が国の55歳以上の老人数は総人口
の10％以上を占め、老年性痴呆患者数も55万人を
越えている。さらに老齢人口の増加に伴つて、痴
呆患者の著しい増加が考えられ、患者数の増加、
それに伴う家庭の負担、医療機関の増設等、大き
な社会問題となつている。 そこで向精神剤、痴呆治療薬等の脳機能改善薬
の開発が望まれていた。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、学習機能低下作用を有さず、か
つ優れた向精神作用を有する薬剤を開発すべく、
種々の生薬成分について鋭意研究を行つた結果、
生薬五味子の抽出成分である 式 で表される化合物が優れた向精神作用を有するこ
とを見い出した。 さらに本発明者等は、研究を重ねるうちに、上
記の化合物が学習機能を低下させることのない優
れた向精神剤であるのみでなく、優れた抗痴呆作
用を有することをも見いだし、本発明を完成する
に至つた。 すなわち、本発明は、 式 で表される化合物（以下、式の化合物と称する。）
を有効成分とする脳機能改善薬である。 式の化合物は例えば、文献［Y.Ikeya、H.
Taguchi、I.Yosioka and H.Kobayashi、
Chem.Pharm.Bull.、27(6)、1383（1979）］記載の
方法により得ることができる。 すなわち、北五味子を石油エーテル、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼン等の低級炭化水素類で温時抽出
し、この抽出液の溶媒を除去した残渣を水ひ溶か
し、水蒸気蒸留して精油を除いた非精油部分をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイーに付し、ｎ
−ヘキサン、ベンゼン、アセトンまたはこれらの
混合溶媒を用いて展開することにより得ることが
できる。 式の化合物の製造の具体例は以下の如くであ
る。 具体例 北五味子1.38Kgを粉砕したものを石油エーテル
３で８時間還流抽出し、これを４回繰り返し
た。抽出液を合併し、石油エーテルを減圧下で除
去し、石油エーテルエキス188ｇを得た。このエ
キスを水450mlに懸濁させ、水蒸気蒸留を３時間
行い精油を除去した。残留物をエーテル200mlで
４回抽出した後、エーテル抽出液を合併し、エー
テルを除去し、石油エーテル可溶の非精油部分
179ｇ（以下、Ａ画分と称する。）を得た。 次に石油エーテルで抽出した後の北五味子をメ
タノール３を用いて８時間ずつ３回温時抽出し
た後、メタノール抽出液を合併、濃縮し、メタノ
ール性エキス383ｇを得た。このエキスを水580ml
に溶解し、酢酸エチル850mlで３回振盪抽出した。
酢酸エチル抽出液を合併、減圧下濃縮し、78ｇの
エキスを得た。このエキスをメタノールに溶解
し、セライト535（Johns Manville社製）300ｇに
まぶし、カラムクロマトグラフイーに付した。ｎ
−ヘキサン２で展開、溶出液を減圧下濃縮し、
20.8ｇのエキス（以下、Ｂ画分と称する。）を得
た。 Ａ画分（179ｇ）とＢ画分（20.8ｇ）を合併し、
シリカゲル1200ｇを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−アセトン（７：３）とベ
ンゼン−アセトン（３：２）の溶出部を合併、濃
縮し、8.3ｇの残渣を得た。該残渣を180ｇのシリ
カゲルを用いて再びカラムクロマトグラフイーに
付し、ｎ−ヘキサン−アセトン混合溶剤で展開し
た。ｎ−ヘキサン−アセトン（22：３）の溶出部
をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化し、式の化合
物3.5ｇ（収率0.25％）を得た。 次に、式の化合物が学習機能低下作用がなく、
かつ向精神作用および抗痴呆作用を有するもので
あることを実験例を挙げて説明する。 実験例 １ ICR系雄型マウス（５週齢）をステツプスルー
（step−through）式受動的回避学習装置の明室に
入れ、60秒後にギロチンドアを開けた。暗室に入
つた直後、ギロチンドアを閉め、５秒間、0.15ｍ
Ａのフツトシヨツクを与えた。その後、マウスを
取り出し、次いで式の化合物３mg／Kgを経口投与
し、ホームゲージに戻した。 24時間後、再度そのマウスを明室に入れ、60秒
後にギロチンドアを開け、マウスが暗室に入るま
での時間を最大300秒まで測定した。また、式の
化合物３mg／Kgを経口投与し、その後４時間の自
発行動量もアニメツクスにて測定し、その合計を
算出した。尚、コントロール群として１％ツイー
ン（Tween）80を経口投与した。その結果を第
１表に示す。
神剤としては、ハロペリドール（haloperidal）、
クロルプロマジン（Chlorpromazine）、テトラベ
ナジン（Tetrabenazine）等が用いられている。 ところが、これらの薬剤は、学習機能低下等の
副作用を伴うために投与が制限され、十分に薬効
を発揮しないという課題を残していた。 また現在、我が国の55歳以上の老人数は総人口
の10％以上を占め、老年性痴呆患者数も55万人を
越えている。さらに老齢人口の増加に伴つて、痴
呆患者の著しい増加が考えられ、患者数の増加、
それに伴う家庭の負担、医療機関の増設等、大き
な社会問題となつている。 そこで向精神剤、痴呆治療薬等の脳機能改善薬
の開発が望まれていた。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、学習機能低下作用を有さず、か
つ優れた向精神作用を有する薬剤を開発すべく、
種々の生薬成分について鋭意研究を行つた結果、
生薬五味子の抽出成分である 式 で表される化合物が優れた向精神作用を有するこ
とを見い出した。 さらに本発明者等は、研究を重ねるうちに、上
記の化合物が学習機能を低下させることのない優
れた向精神剤であるのみでなく、優れた抗痴呆作
用を有することをも見いだし、本発明を完成する
に至つた。 すなわち、本発明は、 式 で表される化合物（以下、式の化合物と称する。）
を有効成分とする脳機能改善薬である。 式の化合物は例えば、文献［Y.Ikeya、H.
Taguchi、I.Yosioka and H.Kobayashi、
Chem.Pharm.Bull.、27(6)、1383（1979）］記載の
方法により得ることができる。 すなわち、北五味子を石油エーテル、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼン等の低級炭化水素類で温時抽出
し、この抽出液の溶媒を除去した残渣を水ひ溶か
し、水蒸気蒸留して精油を除いた非精油部分をシ
リカゲルを用いたクロマトグラフイーに付し、ｎ
−ヘキサン、ベンゼン、アセトンまたはこれらの
混合溶媒を用いて展開することにより得ることが
できる。 式の化合物の製造の具体例は以下の如くであ
る。 具体例 北五味子1.38Kgを粉砕したものを石油エーテル
３で８時間還流抽出し、これを４回繰り返し
た。抽出液を合併し、石油エーテルを減圧下で除
去し、石油エーテルエキス188ｇを得た。このエ
キスを水450mlに懸濁させ、水蒸気蒸留を３時間
行い精油を除去した。残留物をエーテル200mlで
４回抽出した後、エーテル抽出液を合併し、エー
テルを除去し、石油エーテル可溶の非精油部分
179ｇ（以下、Ａ画分と称する。）を得た。 次に石油エーテルで抽出した後の北五味子をメ
タノール３を用いて８時間ずつ３回温時抽出し
た後、メタノール抽出液を合併、濃縮し、メタノ
ール性エキス383ｇを得た。このエキスを水580ml
に溶解し、酢酸エチル850mlで３回振盪抽出した。
酢酸エチル抽出液を合併、減圧下濃縮し、78ｇの
エキスを得た。このエキスをメタノールに溶解
し、セライト535（Johns Manville社製）300ｇに
まぶし、カラムクロマトグラフイーに付した。ｎ
−ヘキサン２で展開、溶出液を減圧下濃縮し、
20.8ｇのエキス（以下、Ｂ画分と称する。）を得
た。 Ａ画分（179ｇ）とＢ画分（20.8ｇ）を合併し、
シリカゲル1200ｇを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−アセトン（７：３）とベ
ンゼン−アセトン（３：２）の溶出部を合併、濃
縮し、8.3ｇの残渣を得た。該残渣を180ｇのシリ
カゲルを用いて再びカラムクロマトグラフイーに
付し、ｎ−ヘキサン−アセトン混合溶剤で展開し
た。ｎ−ヘキサン−アセトン（22：３）の溶出部
をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化し、式の化合
物3.5ｇ（収率0.25％）を得た。 次に、式の化合物が学習機能低下作用がなく、
かつ向精神作用および抗痴呆作用を有するもので
あることを実験例を挙げて説明する。 実験例 １ ICR系雄型マウス（５週齢）をステツプスルー
（step−through）式受動的回避学習装置の明室に
入れ、60秒後にギロチンドアを開けた。暗室に入
つた直後、ギロチンドアを閉め、５秒間、0.15ｍ
Ａのフツトシヨツクを与えた。その後、マウスを
取り出し、次いで式の化合物３mg／Kgを経口投与
し、ホームゲージに戻した。 24時間後、再度そのマウスを明室に入れ、60秒
後にギロチンドアを開け、マウスが暗室に入るま
での時間を最大300秒まで測定した。また、式の
化合物３mg／Kgを経口投与し、その後４時間の自
発行動量もアニメツクスにて測定し、その合計を
算出した。尚、コントロール群として１％ツイー
ン（Tween）80を経口投与した。その結果を第
１表に示す。
【表】
実験例 ２
ICR系雄性マウス（５週齢）に式の化合物３
mg／Kg、およびその２時間後にメタンフエタミン
２mg／Kgをそれぞれ経口および腹腔内投与し、15
分ごとの行動量をアニメツクスにて120分間測定
した。コントロール群として、式の化合物のかわ
りに１％ツイーン80を経口投与し、２時間後にメ
タンフエタミン２mg／Kgを腹腔内投与し、同様に
行動量を測定した。 その結果を第２表に示す。
mg／Kg、およびその２時間後にメタンフエタミン
２mg／Kgをそれぞれ経口および腹腔内投与し、15
分ごとの行動量をアニメツクスにて120分間測定
した。コントロール群として、式の化合物のかわ
りに１％ツイーン80を経口投与し、２時間後にメ
タンフエタミン２mg／Kgを腹腔内投与し、同様に
行動量を測定した。 その結果を第２表に示す。
【表】
実験例１および２より、式の化合物がメタンフ
エタミンによる行動量を抑制し、さらに学習機能
低下作用が見られなかつた事より、優れた向精神
作用を有することが確認された。 実験例 ３ 実験例２と同様に、ICR系雄性マウス（６週
齢）に式の化合物３mg／Kg、およびその２時間後
にスコポラミン２mg／Kgをそれぞれ経口および腹
腔内投与し、その直後から行動量をアニメツクス
にて120分間測定した。コントロール群として１
％ツイーン80を経口投与後、スコポラミン２mg／
Kgを腹腔内投与し同様に行動量を測定した。 その結果、コントロール群が6353±296である
のに対し、式の化合物投与群は3991±389であつ
た。 実験例 ４ ICR系雄性マウス（９週齢）に式の化合物を経
口投与し、２時間後にスコポラミン２mg／Kgを腹
腔内投与した。30分後にマイクロウエーブ
10KW0.5秒を照射し、脳摘出後、大脳皮質（海
馬を含む。）と皮質下部の２部位に分け、湿重量
を測定し、下記の如くアセチルコリン（以下、
AChと略す。）含量を求めた。 脳各部位を0.1N過塩素酸（HClO4）でホモジ
ナイズし、それを30000ｇで15分間遠心後その上
清を0.45μｍのミクロフイルターに通し、それを
HPLC−ECDに注入した。 測定条件は以下に示す通りである。 移動相；リン酸緩衝液（PH8.0）、流速；１ml／
分、電圧；＋450ｍＶ、16na、フルスケル、酵素
固定化カラム；Eicom AC−EnZmpak、分析用
カラム；Eicom AC−ODS（4.6φ×250mm）。 また、式の化合物を経口投与し、スコポラミン
を投与せずに２時間30分後のACh含量を上記と
同様にして求めた。 結果を第３表および第４表に示す。
エタミンによる行動量を抑制し、さらに学習機能
低下作用が見られなかつた事より、優れた向精神
作用を有することが確認された。 実験例 ３ 実験例２と同様に、ICR系雄性マウス（６週
齢）に式の化合物３mg／Kg、およびその２時間後
にスコポラミン２mg／Kgをそれぞれ経口および腹
腔内投与し、その直後から行動量をアニメツクス
にて120分間測定した。コントロール群として１
％ツイーン80を経口投与後、スコポラミン２mg／
Kgを腹腔内投与し同様に行動量を測定した。 その結果、コントロール群が6353±296である
のに対し、式の化合物投与群は3991±389であつ
た。 実験例 ４ ICR系雄性マウス（９週齢）に式の化合物を経
口投与し、２時間後にスコポラミン２mg／Kgを腹
腔内投与した。30分後にマイクロウエーブ
10KW0.5秒を照射し、脳摘出後、大脳皮質（海
馬を含む。）と皮質下部の２部位に分け、湿重量
を測定し、下記の如くアセチルコリン（以下、
AChと略す。）含量を求めた。 脳各部位を0.1N過塩素酸（HClO4）でホモジ
ナイズし、それを30000ｇで15分間遠心後その上
清を0.45μｍのミクロフイルターに通し、それを
HPLC−ECDに注入した。 測定条件は以下に示す通りである。 移動相；リン酸緩衝液（PH8.0）、流速；１ml／
分、電圧；＋450ｍＶ、16na、フルスケル、酵素
固定化カラム；Eicom AC−EnZmpak、分析用
カラム；Eicom AC−ODS（4.6φ×250mm）。 また、式の化合物を経口投与し、スコポラミン
を投与せずに２時間30分後のACh含量を上記と
同様にして求めた。 結果を第３表および第４表に示す。
【表】
【表】
【表】
実験例３および４より、式の化合物がスコポラ
ミンによる行動量を抑制し、また大脳皮質および
皮質下部位においてACh含量を増加させ、スコ
ポラミン投与下においても、その効果は認められ
た。 これらのことより、式の化合物がアセチルコリ
ン作動性神経賦活作用を有し、アルツハイマー
病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチントン舞
踏病、ピツク病等、中枢性アセチルコリン機能低
下が原因による疾患に対し有用であることが確認
された。 以上述べてきたように、式の化合物は向精神
薬、抗痴呆薬等の脳機能改善薬として有用であ
る。 次に、式の化合物の経口投与での急性毒性試験
をddy系雄性マウスおよびウイスター（Wistar）
系雄性ラツトを用いて行つたところ、LD50は900
mg／Kgであつた。 このように、式の化合物は、毒性が低く安全性
が高いものである。 次に、式の化合物の投与量および製剤化につい
て説明する。 式の化合物は、そのままあるいは慣用の製剤担
体と共に動物および人に投与することができる。 投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。 経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として５〜500mgを、
１日数回に分けての服用が適当と思われる。 式の化合物の錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従つて製造され
る。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することがで
きる。 それぞれの具体例は以下に示す如くである。 ［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール。 ［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス。 ［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ
糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。 ［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪
酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、
ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。 また、式の化合物は、懸濁液、エマルジヨン
剤、シロツプ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人で式の化合物の重量して１日0.5〜
100mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注
射が適当だと思われる。 この非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラツカセイ
油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール等を用いること
ができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤
は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。 その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等
の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げら
れ、常法に従つて製造される。 実施例 １ コーンスターチ 44ｇ 結晶セルロース 40ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 前記の処方に従つて〜を均一に混合し、打
錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ２ 結晶セルロース 84.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて、およびの一部を均
一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ３ 結晶セルロース 34.5ｇ 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノー
ル溶液 50ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて、およびを均一に混
合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機によ
り造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を
得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ４ コーンスターチ 84ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、圧
縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、式の化合物100mgが含有
されており、成人１日0.5〜５ｇを数回にわけて
服用する。 実施例 ５ 結晶セルロース 55ｇ 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノー
ル溶液 35ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、ね
つ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、式の化合物100mgが含有
されており、成人１日0.5〜５ｇを数回にわけて
服用する。 実施例 ６ コーンスターチ 89.5ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、
200mgを２号カプセルに充填した。 このカプセル剤１カプセルには、式の化合物20
mgが含有されており、成人１日５〜25カプセルを
数回にわけて服用する。 実施例 ７ 大豆油 ５ｇ 注射用蒸留水 89.5ｇ 大豆リン肪質 2.5ｇ グリセリン ２ｇ 式の化合物 １ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つてをおよびに溶解し、
これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
ミンによる行動量を抑制し、また大脳皮質および
皮質下部位においてACh含量を増加させ、スコ
ポラミン投与下においても、その効果は認められ
た。 これらのことより、式の化合物がアセチルコリ
ン作動性神経賦活作用を有し、アルツハイマー
病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチントン舞
踏病、ピツク病等、中枢性アセチルコリン機能低
下が原因による疾患に対し有用であることが確認
された。 以上述べてきたように、式の化合物は向精神
薬、抗痴呆薬等の脳機能改善薬として有用であ
る。 次に、式の化合物の経口投与での急性毒性試験
をddy系雄性マウスおよびウイスター（Wistar）
系雄性ラツトを用いて行つたところ、LD50は900
mg／Kgであつた。 このように、式の化合物は、毒性が低く安全性
が高いものである。 次に、式の化合物の投与量および製剤化につい
て説明する。 式の化合物は、そのままあるいは慣用の製剤担
体と共に動物および人に投与することができる。 投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等
の非経口剤が挙げられる。 経口剤として所期の効果を発揮するためには、
患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として５〜500mgを、
１日数回に分けての服用が適当と思われる。 式の化合物の錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経
口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類等を用いて常法に従つて製造され
る。 この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結
合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することがで
きる。 それぞれの具体例は以下に示す如くである。 ［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、マクロゴール。 ［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロー
ス。 ［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、シヨ
糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80。 ［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、シヨ糖脂肪
酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、
ポリエチレングリコール。 ［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。 また、式の化合物は、懸濁液、エマルジヨン
剤、シロツプ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭
剤、着色剤を含有してもよい。 非経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なる
が、通常成人で式の化合物の重量して１日0.5〜
100mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注
射が適当だと思われる。 この非経口剤は常法に従つて製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラツカセイ
油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール等を用いること
ができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐
剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤
は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、
通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直
前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。更に、必要に応じて適宜、等張化剤、安定
剤、防腐剤、無痛化剤等を加えても良い。 その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等
の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げら
れ、常法に従つて製造される。 実施例 １ コーンスターチ 44ｇ 結晶セルロース 40ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 前記の処方に従つて〜を均一に混合し、打
錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ２ 結晶セルロース 84.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて、およびの一部を均
一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型し
て一錠200mgの錠剤を得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ３ 結晶セルロース 34.5ｇ 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノー
ル溶液 50ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて、およびを均一に混
合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機によ
り造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を
得た。 この錠剤一錠には、式の化合物20mgが含有され
ており、成人１日５〜25錠を数回にわけて服用す
る。 実施例 ４ コーンスターチ 84ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム５ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、圧
縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、式の化合物100mgが含有
されており、成人１日0.5〜５ｇを数回にわけて
服用する。 実施例 ５ 結晶セルロース 55ｇ 10％ヒドロキシプロピルセルロースエタノー
ル溶液 35ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、ね
つ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤１ｇには、式の化合物100mgが含有
されており、成人１日0.5〜５ｇを数回にわけて
服用する。 実施例 ６ コーンスターチ 89.5ｇ 軽質無水ケイ酸 0.5ｇ 式の化合物 10ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つて〜を均一に混合し、
200mgを２号カプセルに充填した。 このカプセル剤１カプセルには、式の化合物20
mgが含有されており、成人１日５〜25カプセルを
数回にわけて服用する。 実施例 ７ 大豆油 ５ｇ 注射用蒸留水 89.5ｇ 大豆リン肪質 2.5ｇ グリセリン ２ｇ 式の化合物 １ｇ 計 100ｇ 上記の処方に従つてをおよびに溶解し、
これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表される化合物を有効成分とする脳機能改善
薬。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63230142A JPH01316313A (ja) | 1988-03-17 | 1988-09-16 | 脳機能改善薬 |
| KR1019890702127A KR900700086A (ko) | 1988-03-17 | 1989-03-17 | 뇌기능 개선약 |
| PCT/JP1989/000290 WO1989008451A1 (fr) | 1988-03-17 | 1989-03-17 | Medicament ameliorant les fonctions cerebrales |
| US07/439,393 US5026733A (en) | 1988-03-17 | 1989-03-17 | Brain function-improving medicine |
| EP19890903209 EP0400148A4 (en) | 1988-03-17 | 1989-03-17 | Cerebral function improving drug |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-61871 | 1988-03-17 | ||
| JP6187188 | 1988-03-17 | ||
| JP63230142A JPH01316313A (ja) | 1988-03-17 | 1988-09-16 | 脳機能改善薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01316313A JPH01316313A (ja) | 1989-12-21 |
| JPH0327530B2 true JPH0327530B2 (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=26402963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63230142A Granted JPH01316313A (ja) | 1988-03-17 | 1988-09-16 | 脳機能改善薬 |
Country Status (5)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP0400148A4 (ja) |
| JP (1) | JPH01316313A (ja) |
| KR (1) | KR900700086A (ja) |
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Family Cites Families (3)
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| JPS63119422A (ja) * | 1986-11-05 | 1988-05-24 | Tsumura & Co | 腎障害改善剤 |
| JPH06222714A (ja) * | 1993-01-25 | 1994-08-12 | Clean Topia Piipuru Kita:Kk | クリーニング品集配支援用のタグ |
-
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- 1988-09-16 JP JP63230142A patent/JPH01316313A/ja active Granted
-
1989
- 1989-03-17 US US07/439,393 patent/US5026733A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1989-03-17 KR KR1019890702127A patent/KR900700086A/ko not_active Withdrawn
- 1989-03-17 WO PCT/JP1989/000290 patent/WO1989008451A1/ja not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5026733A (en) | 1991-06-25 |
| WO1989008451A1 (fr) | 1989-09-21 |
| EP0400148A4 (en) | 1991-11-13 |
| EP0400148A1 (en) | 1990-12-05 |
| JPH01316313A (ja) | 1989-12-21 |
| KR900700086A (ko) | 1990-08-11 |
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