JPH034074B2 - - Google Patents
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- JPH034074B2 JPH034074B2 JP58004707A JP470783A JPH034074B2 JP H034074 B2 JPH034074 B2 JP H034074B2 JP 58004707 A JP58004707 A JP 58004707A JP 470783 A JP470783 A JP 470783A JP H034074 B2 JPH034074 B2 JP H034074B2
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- quinazolinone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は式
で示されるキナゾリノン誘導体、即ち２−フルオ
ロメチル−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。 本発明の２−フルオロメチル−３−（２−メチ
ル−４−クロロフエニル）−６−アミノ−４（3H）
−キナゾリノンは新規化合物であり、中枢性筋弛
緩剤として有用な医薬化合物である。例えば、筋
弛緩作用（ED50）を回転棒法（使用動物：マウ
ス）により調べたところ、メフエネシン〔化学
名：１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルフ
エノキシ）プロパン〕に較べて約36.6倍強い筋弛
緩作用を示した。また、本発明の２−フルオロメ
チル−３−（２−メチル−４−クロロフエニル）−
６−アミノ−４（3H）−キナゾリノンは安全域
（急性毒性LD50／筋弛緩作用ED50）が広いという
特許を有しており、メフエネシンに較べて約12.7
倍広い安全域を示した。 本発明によれば、目的化合物（）、即ち２−
フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロロ
フエニル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン
は下記反応式で示される方法により製することが
できる。 （但し、Ｘはハロゲン原子を表す。） 即ち、目的化合物（）は、化合物（）とフ
ルオロアセチルハライド（）とを反応させて化
合（）を製し、この化合物を閉環反応させて化
合物（）を製し、次いでこの化合物を還元する
ことにより製することができる。 以下、本発明の反応を上記反応式に従つて詳細
に説明する。 （）＋（）−→（） 化合物（）とフルオロアセチルハライド
（）との反応は、適当な溶媒中脱酸剤の存在下
に実施するのが好ましい。脱酸剤をしては、ピリ
ジン、トリエチルアミンの如き有機塩基又は炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基を
適宜用いることができる。溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等を適宜使用することができる。反応は−20〜
50℃、とりわけ０〜20℃で好適に進行する。 （）−→（） 上記で得られた化合物（）の閉環反応は、例
えば化合物（）を適当な溶媒中、三フツ化ホウ
素・エーテル錯体又は無水酢酸の存在下に加熱す
ることにより実施することができる。溶媒として
は、例えば酢酸、トルエン、ジオキサン等が好適
にあげられる。反応は90〜120℃で好適に進行す
る。 （）−→（） 上記で得られた化合物（）の還元反応は化合
物（）を適当な溶媒中還元剤で処理することに
より実施することができる。還元剤としては、多
価原子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸も
しくは有機酸との組合せを使用するのが好まし
い。多価原子価金属としては、例えばスズ、鉄、
亜鉛等が、又その塩化物としては例えば塩化第一
スズがそれぞれ好適に用いられる。又、該多価原
子価金属もしくはその塩化物と組合せ使用される
鉱酸としては、例えば臭化水素酸、塩酸等があげ
られ、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸等があげられる。一方、反応溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、酢酸、エーテ
ル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒が
好適に用いられる。上記反応は−10〜80℃、とり
わけ０〜40℃で好適に進行する。 また、化合物（）の還元反応は、該化合物を
接触還元することによつても実施することができ
る。接触還元は適当な溶媒中水素気流下、接触還
元用触媒の存在下に実施することができる。接触
還元用触媒としては、例えばパラジウム・炭素、
パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、、
ラネーニツケル、ラネーコバルト、酸化白金等が
あげられる。また、反応溶媒としては、例えば酢
酸、エタノール、テトラヒドロフラン等があげら
れる。本接触還元反応は10〜100℃、とりわけ30
〜60℃で好適に進行する。 かくして得られる本発明化合物（）は前述の
如く優れた筋弛緩作用を有し、頚肩腕症候群及び
腰痛症等の筋緊張異常亢進、痙性麻痺、神経因性
膀胱等の治療に適用することができる。 本発明化合物（）を医薬として用いるに際し
ては、遊離塩基又はその薬理的に許容しうる塩の
形で使用することができる。薬理的に許容しうる
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩等をあげることができる。化合物（）
又はその薬理的に許容しうる塩の患者１人に対す
る１日の投与量は約0.05〜2.0mg／Kg、とりわけ。
01〜1.0mg／Kgが好ましい。又、投与形態として
は経口的もしくは非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合には、例えば錠剤、散
剤、丸剤、カプセル、顆粒、乳剤、けん濁剤等と
することができ、又、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射用製剤、坐剤等として使用するこ
とがきる。 尚、本発明の原料化合物（）は式 で示される５−ニトロイサト酢酸無水物と２−メ
チル−４−クロロアニリンとを反応させることに
より製することができる。 実験例 （実験方法） 18〜20時間絶食したマウス（ddy−系：雄、体
重；18〜22ｇ）を被検動物とし、１群３匹（もし
くは６匹）に分けて用い、検体化合物の筋弛緩作
用（ED50）、急性毒性（LD50）及び安全域
（LD50／ED50）を調べた。尚、検体化合物は、２
−フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロ
ロフエニル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノ
ン（本発明化合物）、メフエネシン及び２−フル
オロメチル−３−（２−メチルフエニル）−６−ア
ミノ−４（3H）−キナゾリノン（対照化合物）を
用い、いずれも0.5％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩（CMC）水溶液に溶解または懸
濁して0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与した。
又、ED50及びLD50はいずれもprobit法を用いて
算出した。 (a) 筋弛緩作用（回転棒法） あらかじめマウスを7.5r.p.mの速度で回転して
いる直径3.5cmの水平な木製棒上に乗せ、棒上に
２分間以上滞留したマウスのみ選び出し、１群３
匹とした。検体化合物投与後、一定時間ごとにマ
ウスを回転棒上にのせ、１分間に２回以上落下す
るか否かにより検体化合物の筋弛緩作用を調べ
た。 (b) 急性毒性 １群６匹のマウスを用い、検体化合物投与後72
時間の死亡匹数によりLD50値を算出した。 （実験結果） 実験結果は下記第１表の通りである。
ロメチル−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン又はそ
の薬理的に許容しうる塩に関する。 本発明の２−フルオロメチル−３−（２−メチ
ル−４−クロロフエニル）−６−アミノ−４（3H）
−キナゾリノンは新規化合物であり、中枢性筋弛
緩剤として有用な医薬化合物である。例えば、筋
弛緩作用（ED50）を回転棒法（使用動物：マウ
ス）により調べたところ、メフエネシン〔化学
名：１，２−ジヒドロキシ−３−（２−メチルフ
エノキシ）プロパン〕に較べて約36.6倍強い筋弛
緩作用を示した。また、本発明の２−フルオロメ
チル−３−（２−メチル−４−クロロフエニル）−
６−アミノ−４（3H）−キナゾリノンは安全域
（急性毒性LD50／筋弛緩作用ED50）が広いという
特許を有しており、メフエネシンに較べて約12.7
倍広い安全域を示した。 本発明によれば、目的化合物（）、即ち２−
フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロロ
フエニル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン
は下記反応式で示される方法により製することが
できる。 （但し、Ｘはハロゲン原子を表す。） 即ち、目的化合物（）は、化合物（）とフ
ルオロアセチルハライド（）とを反応させて化
合（）を製し、この化合物を閉環反応させて化
合物（）を製し、次いでこの化合物を還元する
ことにより製することができる。 以下、本発明の反応を上記反応式に従つて詳細
に説明する。 （）＋（）−→（） 化合物（）とフルオロアセチルハライド
（）との反応は、適当な溶媒中脱酸剤の存在下
に実施するのが好ましい。脱酸剤をしては、ピリ
ジン、トリエチルアミンの如き有機塩基又は炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩基を
適宜用いることができる。溶媒としては、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド等を適宜使用することができる。反応は−20〜
50℃、とりわけ０〜20℃で好適に進行する。 （）−→（） 上記で得られた化合物（）の閉環反応は、例
えば化合物（）を適当な溶媒中、三フツ化ホウ
素・エーテル錯体又は無水酢酸の存在下に加熱す
ることにより実施することができる。溶媒として
は、例えば酢酸、トルエン、ジオキサン等が好適
にあげられる。反応は90〜120℃で好適に進行す
る。 （）−→（） 上記で得られた化合物（）の還元反応は化合
物（）を適当な溶媒中還元剤で処理することに
より実施することができる。還元剤としては、多
価原子価金属の粉末もしくはその塩化物に鉱酸も
しくは有機酸との組合せを使用するのが好まし
い。多価原子価金属としては、例えばスズ、鉄、
亜鉛等が、又その塩化物としては例えば塩化第一
スズがそれぞれ好適に用いられる。又、該多価原
子価金属もしくはその塩化物と組合せ使用される
鉱酸としては、例えば臭化水素酸、塩酸等があげ
られ、有機酸としては、例えば酢酸、プロピオン
酸等があげられる。一方、反応溶媒としては、例
えば水、メタノール、エタノール、酢酸、エーテ
ル、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒が
好適に用いられる。上記反応は−10〜80℃、とり
わけ０〜40℃で好適に進行する。 また、化合物（）の還元反応は、該化合物を
接触還元することによつても実施することができ
る。接触還元は適当な溶媒中水素気流下、接触還
元用触媒の存在下に実施することができる。接触
還元用触媒としては、例えばパラジウム・炭素、
パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・黒、、
ラネーニツケル、ラネーコバルト、酸化白金等が
あげられる。また、反応溶媒としては、例えば酢
酸、エタノール、テトラヒドロフラン等があげら
れる。本接触還元反応は10〜100℃、とりわけ30
〜60℃で好適に進行する。 かくして得られる本発明化合物（）は前述の
如く優れた筋弛緩作用を有し、頚肩腕症候群及び
腰痛症等の筋緊張異常亢進、痙性麻痺、神経因性
膀胱等の治療に適用することができる。 本発明化合物（）を医薬として用いるに際し
ては、遊離塩基又はその薬理的に許容しうる塩の
形で使用することができる。薬理的に許容しうる
塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、メタンスル
ホン酸塩等をあげることができる。化合物（）
又はその薬理的に許容しうる塩の患者１人に対す
る１日の投与量は約0.05〜2.0mg／Kg、とりわけ。
01〜1.0mg／Kgが好ましい。又、投与形態として
は経口的もしくは非経口的に投与することができ
る。経口的に投与する場合には、例えば錠剤、散
剤、丸剤、カプセル、顆粒、乳剤、けん濁剤等と
することができ、又、非経口的に投与する場合に
は、例えば注射用製剤、坐剤等として使用するこ
とがきる。 尚、本発明の原料化合物（）は式 で示される５−ニトロイサト酢酸無水物と２−メ
チル−４−クロロアニリンとを反応させることに
より製することができる。 実験例 （実験方法） 18〜20時間絶食したマウス（ddy−系：雄、体
重；18〜22ｇ）を被検動物とし、１群３匹（もし
くは６匹）に分けて用い、検体化合物の筋弛緩作
用（ED50）、急性毒性（LD50）及び安全域
（LD50／ED50）を調べた。尚、検体化合物は、２
−フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロ
ロフエニル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノ
ン（本発明化合物）、メフエネシン及び２−フル
オロメチル−３−（２−メチルフエニル）−６−ア
ミノ−４（3H）−キナゾリノン（対照化合物）を
用い、いずれも0.5％カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩（CMC）水溶液に溶解または懸
濁して0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投与した。
又、ED50及びLD50はいずれもprobit法を用いて
算出した。 (a) 筋弛緩作用（回転棒法） あらかじめマウスを7.5r.p.mの速度で回転して
いる直径3.5cmの水平な木製棒上に乗せ、棒上に
２分間以上滞留したマウスのみ選び出し、１群３
匹とした。検体化合物投与後、一定時間ごとにマ
ウスを回転棒上にのせ、１分間に２回以上落下す
るか否かにより検体化合物の筋弛緩作用を調べ
た。 (b) 急性毒性 １群６匹のマウスを用い、検体化合物投与後72
時間の死亡匹数によりLD50値を算出した。 （実験結果） 実験結果は下記第１表の通りである。
【表】
実施例
(1) Ｎ−（２−アミノ−５−ニトロベンゾイル）−
２−メチル−４−クロロアニリン3.3ｇ及びピ
リジン1.6ｇをテトラヒドロフラン60mlに溶解
し、氷冷・かく拌下フルオロアセチルクロリド
1.93ｇを滴下後、氷冷下30分間かく拌し、更に
室温で２時間かく拌する。反応終了後、反応液
よりテトラヒドロフランを減圧下留去し、残査
に水を加えて析出晶をろ取する。該結晶をジメ
チルホルムアミド・エタノール（１：３）混液
より再結晶することによりＮ−（２−フルオロ
アセトアミド−５−ニトロベンゾイル）−２−
メチル−４−クロロアニリン3.6ｇを無色針状
晶として得る。 M.p. 238−239℃ NMR（DMSO−d6）δ：2.28（3H，ｓ），5.07
（2H，ｄ，Ｊ＝45Hz），7.23−7.59（3H，
ｍ），8.42（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝
３Hz），8.73（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.87
（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），10.64（1H，ｓ），
11.98（1H，broad ｓ） (2) (1)で得られたＮ−（２−フルオロアセトアミ
ド−５−ニトロベンゾイル）−２−メチル−４
−クロロアニリン22.0ｇを酢酸170mlに溶解し、
ついで三フツ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体
20ｇを加え、かく拌下95〜100℃で30分間かく
拌する。反応終了後、反応液を冷却し、酢酸を
減圧下留去する。残査に水を加え、更に炭酸水
素ナトリウムを加えて中和した後、クロロホル
ムで抽出する。該クロロホルム抽出液を水洗、
乾燥後減圧下乾固する。結晶性残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、ろ取する。ついで得ら
れた結晶をジメチルホルムアミド・エタノール
（１：２）混液より再結晶することにより２−
フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロ
ロフエニル）−６−ニトロ−４（3H）−キナゾリ
ノン18.5ｇを無色プリズム晶として得る。 M.P. 190−192℃ NMR（DMSO−d6）δ：2.13（3H，ｓ），5.11
（2H，ｄ，Ｊ＝45Hz），7.30−7.82（3H，
ｍ），8.00（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.30（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝２Hz），8.83（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) (2)で得られた２−フルオロメチル−３−（２
−メチル−４−クロロフエニル）−６−ニトロ
−４（3H）−キナゾリノン17.5ｇをメタノール
260mlにけん濁し、該けん濁液に塩化第一ス
ズ・２水和物45.9ｇの濃塩酸39.1ml溶液を氷
冷・かく拌下に滴下した後、氷冷下に更に１時
間かく拌する。ついで室温にて一夜かく拌す
る。反応終了後、反応液を水1.5に注入し、
炭酸水素ナトリウムを加えて、液性をPH４〜５
に調整する。該混合溶液にクロロホルム500ml
を加えて、よくかく拌した後、不溶物をろ別
し、クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗液よ
りクロロホルム層を分取し、乾燥する。このク
ロロホルム液を減圧下乾固し、残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、析出晶をろ取する。得
られた結晶（14.8ｇ、M.P.188−191℃）をエタ
ノールより再結晶することにより２−フルオロ
メチル−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン13.3
ｇを無色プリズム晶として得る。 M.P.191−193℃ NMR（CDCl3）δ：2.10（3H，ｓ），4.17（2H，
broad ｓ），4.92（2H，ｄ，Ｊ＝46Hz），
6.94−7.72（6H，ｍ） 参考例 ５−ニトロイサト酸無水物4.16ｇ、２−メチル
−４−クロロアニリン3.7ｇ及びキシレン25mlを
混合し、30分間加熱還流する。反応終了後、反応
液を冷却して析出晶をろ取する。得られた結晶を
ジメチルホルムアミド・エタノール混液より再結
晶することによりＮ−（２−アミノ−５−ニトロ
ベンゾイル）−２−メチル−４−クロロアニリン
を得る。 収率71％ M.P.219−221℃。
２−メチル−４−クロロアニリン3.3ｇ及びピ
リジン1.6ｇをテトラヒドロフラン60mlに溶解
し、氷冷・かく拌下フルオロアセチルクロリド
1.93ｇを滴下後、氷冷下30分間かく拌し、更に
室温で２時間かく拌する。反応終了後、反応液
よりテトラヒドロフランを減圧下留去し、残査
に水を加えて析出晶をろ取する。該結晶をジメ
チルホルムアミド・エタノール（１：３）混液
より再結晶することによりＮ−（２−フルオロ
アセトアミド−５−ニトロベンゾイル）−２−
メチル−４−クロロアニリン3.6ｇを無色針状
晶として得る。 M.p. 238−239℃ NMR（DMSO−d6）δ：2.28（3H，ｓ），5.07
（2H，ｄ，Ｊ＝45Hz），7.23−7.59（3H，
ｍ），8.42（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝
３Hz），8.73（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.87
（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），10.64（1H，ｓ），
11.98（1H，broad ｓ） (2) (1)で得られたＮ−（２−フルオロアセトアミ
ド−５−ニトロベンゾイル）−２−メチル−４
−クロロアニリン22.0ｇを酢酸170mlに溶解し、
ついで三フツ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体
20ｇを加え、かく拌下95〜100℃で30分間かく
拌する。反応終了後、反応液を冷却し、酢酸を
減圧下留去する。残査に水を加え、更に炭酸水
素ナトリウムを加えて中和した後、クロロホル
ムで抽出する。該クロロホルム抽出液を水洗、
乾燥後減圧下乾固する。結晶性残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、ろ取する。ついで得ら
れた結晶をジメチルホルムアミド・エタノール
（１：２）混液より再結晶することにより２−
フルオロメチル−３−（２−メチル−４−クロ
ロフエニル）−６−ニトロ−４（3H）−キナゾリ
ノン18.5ｇを無色プリズム晶として得る。 M.P. 190−192℃ NMR（DMSO−d6）δ：2.13（3H，ｓ），5.11
（2H，ｄ，Ｊ＝45Hz），7.30−7.82（3H，
ｍ），8.00（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.30（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝２Hz），8.83（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) (2)で得られた２−フルオロメチル−３−（２
−メチル−４−クロロフエニル）−６−ニトロ
−４（3H）−キナゾリノン17.5ｇをメタノール
260mlにけん濁し、該けん濁液に塩化第一ス
ズ・２水和物45.9ｇの濃塩酸39.1ml溶液を氷
冷・かく拌下に滴下した後、氷冷下に更に１時
間かく拌する。ついで室温にて一夜かく拌す
る。反応終了後、反応液を水1.5に注入し、
炭酸水素ナトリウムを加えて、液性をPH４〜５
に調整する。該混合溶液にクロロホルム500ml
を加えて、よくかく拌した後、不溶物をろ別
し、クロロホルムで洗浄する。ろ液及び洗液よ
りクロロホルム層を分取し、乾燥する。このク
ロロホルム液を減圧下乾固し、残査にイソプロ
ピルアルコールを加え、析出晶をろ取する。得
られた結晶（14.8ｇ、M.P.188−191℃）をエタ
ノールより再結晶することにより２−フルオロ
メチル−３−（２−メチル−４−クロロフエニ
ル）−６−アミノ−４（3H）−キナゾリノン13.3
ｇを無色プリズム晶として得る。 M.P.191−193℃ NMR（CDCl3）δ：2.10（3H，ｓ），4.17（2H，
broad ｓ），4.92（2H，ｄ，Ｊ＝46Hz），
6.94−7.72（6H，ｍ） 参考例 ５−ニトロイサト酸無水物4.16ｇ、２−メチル
−４−クロロアニリン3.7ｇ及びキシレン25mlを
混合し、30分間加熱還流する。反応終了後、反応
液を冷却して析出晶をろ取する。得られた結晶を
ジメチルホルムアミド・エタノール混液より再結
晶することによりＮ−（２−アミノ−５−ニトロ
ベンゾイル）−２−メチル−４−クロロアニリン
を得る。 収率71％ M.P.219−221℃。
Claims (1)
- １ ２−フルオロメチル−３−（２−メチル−４
−クロロフエニル）−６−アミノ−４（3H）−キナ
ゾリノン又はその薬理的に許容しうる塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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