JPH0342266B2

JPH0342266B2 -

Info

Publication number: JPH0342266B2
Application number: JP60164019A
Authority: JP
Priority date: 1985-07-26
Filing date: 1985-07-26
Publication date: 1991-06-26
Also published as: JPS6226267A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬（脳代謝改善剤）として知られ
るオキシラセタム（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミド）の製造法に関す
る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Field of Industrial Application] The present invention relates to a method for producing oxiracetam (4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide), which is known as a medicine (brain metabolism improving agent).

[Conventional technology]

従来、本発明で目的とするオキシラセタムの合
成法としては、(1)イミノジ酢酸エチルとエトキシ
カルボニルアセチルクロリドを原料とし、５工程
の反応によつて得る方法（特公昭58−22034号公
報）および(2)γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を
原料とし、それにヘキサメチルジシラザンなどを
反応させた後、３工程の反応を経て得る方法（特
開昭53−101367号公報）、が知られている。 Conventionally, methods for synthesizing oxiracetam, which is the object of the present invention, include (1) a method in which ethyl iminodiacetate and ethoxycarbonylacetyl chloride are used as raw materials and obtained through a five-step reaction (Japanese Patent Publication No. 58-22034); (2) A method is known in which the raw material is γ-amino-β-hydroxybutyric acid, which is reacted with hexamethyldisilazane, etc., and then subjected to a three-step reaction (Japanese Unexamined Patent Publication No. 101367/1983). There is.

[Problem that the invention seeks to solve]

従来の方法は、いずれも、用いる原料が高価で
あり、また、多工程の反応を要するなどの欠点を
有している。 All conventional methods have drawbacks such as expensive raw materials and multi-step reactions.

[Means for solving problems]

本発明は、一般式（式中、Ｒは低級アルキル基である。）で表わされる４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそ
れらの混合物を反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法である。 The present invention is based on the general formula (In the formula, R is a lower alkyl group.) A method for producing oxiracetam, which comprises reacting 4-chloro-3-hydroxybutyric acid ester represented by the formula with glycinamide, a salt thereof, or a mixture thereof. be.

本発明者らは、容易にかつ安価に入手し得る原
料を用い、短い工程でしかも単純な反応により、
オキシラセタムを製造する方法を見い出すべく鋭
意研究を行なつた。その結果、４−クロロ−３−
ヒドロキシ酪酸エステルにグリシンアミドあるい
はその塩又はそれらの混合物を反応させると、１
工程でオキシラセタムが合成できることを見い出
し、本発明の方法を完成した。本反応を式で示せ
ば、次のようになる。 The present inventors used easily and inexpensively available raw materials, performed a short process, and conducted a simple reaction.
He conducted extensive research to find a way to produce oxiracetam. As a result, 4-chloro-3-
When hydroxybutyric acid ester is reacted with glycinamide, its salt, or a mixture thereof, 1
They discovered that oxiracetam can be synthesized in a process and completed the method of the present invention. This reaction can be expressed as follows.

本発明の方法において原料となる４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、工業原
料として安価に入手し得るエピクロロヒドリンの
カルボニル化反応によつて容易に製造される（特
開昭56−68644号公報）。また、もう一方の原料で
あるグリシンアミドあるいはその塩は、例えば、
モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
つて得られる（Z.Physiol.Chem.，64，348
（1910））。 4-chloro- which is the raw material in the method of the present invention
3-Hydroxybutyric acid ester is easily produced, for example, by carbonylation reaction of epichlorohydrin, which is available at low cost as an industrial raw material (Japanese Unexamined Patent Publication No. 1986-68644). In addition, the other raw material, glycinamide or its salt, is, for example,
Obtained by the reaction of monochloroethyl acetate and aqueous ammonia (Z.Physiol.Chem., 64 , 348
(1910)).

本発明の方法を実施するに当つては、溶媒の使
用が望ましく、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノー
ルの如きプロトン性溶媒およびジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン、ジグライムの如きエーテ
ル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、プロトン性溶媒が望ましく、特に
エタノールが望ましい。また、本反応は、進行に
伴い、ハロゲン化水素が生成するが、このハロゲ
ン化水素は反応を阻害するため、中和剤を存在さ
せることが望ましい。中和剤としては、有機また
は無機の塩基が用いられる。有機塩基としては、
トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
グリシンアミドのごときアミン類、無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムの如きアルカリ属またはアルカリ土
類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属
炭酸塩を用い得るが、収率および経済性を考慮す
ると、アルカリ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸
ナトリウムが望ましい。使用量は、４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルに対し１当量グリシ
ンアミドをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場
合には、更に１当量を加えることが好ましい。反
応温度は、60〜160℃、好ましくは70〜130℃であ
り、反応時間は、温度その他の条件により、１〜
70時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進
する。 In carrying out the process of the invention, it is desirable to use solvents, such as water, protic solvents such as methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol, dioxane, 1,
Ether solvents such as 2-dimethoxyethane and diglyme, and mixed solvents thereof can be used, but protic solvents are preferred, and ethanol is particularly preferred. Further, as this reaction progresses, hydrogen halide is produced, but since this hydrogen halide inhibits the reaction, it is desirable to have a neutralizing agent present. As the neutralizing agent, an organic or inorganic base is used. As an organic base,
Trimethylamine, N,N-diethylaniline,
Amines such as glycinamide, inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and alkali metals such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate; Carbonates may be used, but in view of yield and economy, alkali metal carbonates are preferred, and sodium carbonate is particularly preferred. The amount used is 4-chloro-
When glycinamide is used in the form of an acid salt such as its hydrochloride, it is preferable to add 1 equivalent to 3-hydroxybutyric acid ester. The reaction temperature is 60-160°C, preferably 70-130°C, and the reaction time is 1-130°C depending on the temperature and other conditions.
It is 70 hours. In addition, a catalytic amount of potassium iodide,
Iodides such as sodium iodide accelerate this reaction.

〔Example〕

以下、実施例により更に詳しく説明する。 A more detailed explanation will be given below with reference to Examples.

実施例１グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を取り、エタノール（10ml）を加え、撹
拌しながら20時間、還流した。反応後、暖いうち
に濾過して無機塩を除いた。濾液を取り、ガスク
ロマトグラフイー（Fluoxylate−K1％
Uniport HP100／120カラム長0.5ｍ、カラム温度
220℃、R_T2.8min）（以下、GCと略す）で定量し
たところ、収率75％でオキシラセタムが生成して
いることがわかつた。濾液を濃縮し、少量の水に
とかしてアンバーライトIR−120（−SO₃H型）
（40ml）にのせ、水で溶出した。溶出液を分取し、
フラクシヨン１，２を捨て、フラクシヨン３以下
を集めた。後者を活性炭で処理した後濃縮し、濃
縮物をメタノールにとかした後、氷水冷しオキシ
ラセタムの結晶を結晶母として用い晶出させた。
結晶を集めて真空乾燥し、オキシラセタム（0.55
ｇ、単離収率35％）を得た。Example 1 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol) and 4-
Methyl chloro-3-hydroxybutyrate (1.53g, 10
mol) was added, ethanol (10 ml) was added, and the mixture was refluxed for 20 hours with stirring. After the reaction, the mixture was filtered while still warm to remove inorganic salts. The filtrate was collected and subjected to gas chromatography (Fluoxylate-K1%
Uniport HP100/120 column length 0.5m, column temperature
220°C, R _T 2.8 min) (hereinafter abbreviated as GC), it was found that oxiracetam was produced at a yield of 75%. Concentrate the filtrate and dissolve it in a small amount of water to obtain Amberlite IR-120 (-SO ₃ H type).
(40ml) and eluted with water. Collect the eluate,
I discarded fractions 1 and 2 and collected fractions 3 and below. The latter was treated with activated carbon and then concentrated, and the concentrate was dissolved in methanol, cooled with ice water, and crystallized using oxiracetam crystals as a crystal mother.
The crystals were collected, vacuum dried, and oxiracetam (0.55
g, isolated yield 35%).

融点155〜160℃（特公昭58−22034号公報では、
161〜163℃）核磁気共鳴（NMR）スペクトル
（CD₃SOCD₃）δ：2.33（2H，AB part of ABX
system，Ｊ＝３，６，17Hz）、3.43（2H，AB
part of ABX system，Ｊ＝２，5.5，10Hz）、
3.83（2H，ABq，Ｊ＝17Hz）、4.34（1H，ｍ）、
5.20（1H，br ｓ）、7.13（1H，br ｓ）、7.30（1H，
br ｓ）。 Melting point: 155-160℃ (In Japanese Patent Publication No. 58-22034,
161-163℃) Nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum (CD ₃ SOCD ₃ ) δ: 2.33 (2H, AB part of ABX
system, J = 3, 6, 17Hz), 3.43 (2H, AB
part of ABX system, J = 2, 5.5, 10Hz),
3.83 (2H, ABq, J=17Hz), 4.34 (1H, m),
5.20 (1H, br s), 7.13 (1H, br s), 7.30 (1H,
brs).

実施例２グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。５時間後および24時間
後に、GCによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率０％および74％であつた。Example 2 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol), methyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate (1.53 g, 10 mmol) and ethanol (10 ml) were taken and refluxed for 24 hours with stirring. Oxiracetam was quantified by GC after 5 hours and 24 hours, and the yields were 0% and 74%, respectively.

実施例３実施例２に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
カリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24時
間、還流した。４時間後、８時間後、24時間後
に、GCによりオキシラセタムを定量したところ、
それぞれ、収率27％、47％、73％であつた。Example 3 Raw materials were taken according to Example 2, potassium iodide (50 mg) was further added, and the mixture was refluxed for 24 hours with stirring. Oxiracetam was quantified by GC after 4 hours, 8 hours, and 24 hours.
The yields were 27%, 47%, and 73%, respectively.

実施例４実施例２に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
ナトリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24
時間、還流した。５時間後、24時間後に、GCに
よりオキシラセタムを定量したところ、それぞ
れ、収率15％、65％であつた。Example 4 The raw materials were taken according to Example 2, sodium iodide (50 mg) was added, and while stirring, the mixture was heated to 24
Refluxed for an hour. After 5 hours and 24 hours, oxiracetam was quantified by GC, and the yields were 15% and 65%, respectively.

実施例５グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）および水（10ml）を取り、80℃で３時間、撹
拌した。反応終了後、GCにより定量したところ、
オキシラセタムの収率41％であつた。Example 5 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol), methyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate (1.53 g, 10 mmol) and water (10 ml) were taken and stirred at 80°C for 3 hours. After the reaction was completed, it was quantified by GC.
The yield of oxiracetam was 41%.

実施例６グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、20時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率45％であつた。Example 6 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol), methyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate (1.53 g, 10 mmol) and methanol (10 ml) were taken and refluxed for 20 hours with stirring. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 45%.

実施例７グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸水素ナトリウム（1.68ｇ、20ｍモル）、４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌
しながら、21時間、還流した。反応後、オキシラ
セタムを定量したところ、収率65％であつた。Example 7 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium bicarbonate (1.68 g, 20 mmol), 4-
Methyl chloro-3-hydroxybutyrate (1.53g, 10
mmol) and methanol (10 ml) were taken and refluxed for 21 hours with stirring. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 65%.

実施例８グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸カリウム（1.38ｇ、、10ｍモル）、４−クロロ
−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、23時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率40％であつた。Example 8 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Potassium carbonate (1.38 g, 10 mmol), methyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate (1.53 g, 10 mmol) and ethanol (10 ml) were taken and refluxed for 23 hours with stirring. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 40%.

実施例９グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（1.67ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率64％であつた。Example 9 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol),
Sodium carbonate (1.06 g, 10 mmol), ethyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate (1.67 g, 10 mmol) and ethanol (10 ml) were taken and refluxed for 24 hours with stirring. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 64%.

実施例 10 グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）
に、ナトリウムエトキシドの1Nエタノール溶液
（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率65％であつ
た。Example 10 Glycinamide hydrochloride (1.11g, 10mmol)
A 1N ethanol solution (10 ml) of sodium ethoxide was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. after that,
Sodium carbonate (0.53 g, 5 mmol) and 4-
Methyl chloro-3-hydroxybutyrate (1.53g, 10
mmol) and refluxed for 20 hours. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 65%.

実施例 11 グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）
に、水酸化ナトリウムの1Nエタノール溶液（10
ml）を加え、室温で１時間、撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率60％であつ
た。Example 11 Glycinamide hydrochloride (1.11 g, 10 mmol)
Add a 1N ethanol solution of sodium hydroxide (10
ml) and stirred at room temperature for 1 hour. after that,
Sodium carbonate (0.53 g, 5 mmol) and 4-
Methyl chloro-3-hydroxybutyrate (1.53g, 10
mmol) and refluxed for 20 hours. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 60%.

実施例 12 実施例２に準拠して原材料を取り、70℃で60時
間撹拌した。反応後、オキシラセタムを定量した
ところ、収率63％であつた。Example 12 Raw materials were taken according to Example 2 and stirred at 70°C for 60 hours. After the reaction, oxiracetam was quantified and the yield was 63%.

〔Effect of the invention〕

本発明の方法により、容易に安価に入手し得る
原料から１工程でオキシラセタムを得ることがで
きる。 By the method of the present invention, oxiracetam can be obtained in one step from raw materials that are easily available at low cost.

Claims

[Claims] 1. General formula (In the formula, R is a lower alkyl group.) A method for producing oxiracetam, which comprises reacting 4-chloro-3-hydroxybutyric acid ester represented by the following with glycinamide, a salt thereof, or a mixture thereof. .