JPH0342266B2 - - Google Patents
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- JPH0342266B2 JPH0342266B2 JP60164019A JP16401985A JPH0342266B2 JP H0342266 B2 JPH0342266 B2 JP H0342266B2 JP 60164019 A JP60164019 A JP 60164019A JP 16401985 A JP16401985 A JP 16401985A JP H0342266 B2 JPH0342266 B2 JP H0342266B2
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- JP
- Japan
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- mmol
- oxiracetam
- reaction
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- chloro
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬（脳代謝改善剤）として知られ
るオキシラセタム（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミド）の製造法に関す
る。
るオキシラセタム（４−ヒドロキシ−２−オキソ
−１−ピロリジンアセトアミド）の製造法に関す
る。
従来、本発明で目的とするオキシラセタムの合
成法としては、(1)イミノジ酢酸エチルとエトキシ
カルボニルアセチルクロリドを原料とし、５工程
の反応によつて得る方法（特公昭58−22034号公
報）および(2)γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を
原料とし、それにヘキサメチルジシラザンなどを
反応させた後、３工程の反応を経て得る方法（特
開昭53−101367号公報）、が知られている。
成法としては、(1)イミノジ酢酸エチルとエトキシ
カルボニルアセチルクロリドを原料とし、５工程
の反応によつて得る方法（特公昭58−22034号公
報）および(2)γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を
原料とし、それにヘキサメチルジシラザンなどを
反応させた後、３工程の反応を経て得る方法（特
開昭53−101367号公報）、が知られている。
従来の方法は、いずれも、用いる原料が高価で
あり、また、多工程の反応を要するなどの欠点を
有している。
あり、また、多工程の反応を要するなどの欠点を
有している。
本発明は、
一般式
（式中、Ｒは低級アルキル基である。）
で表わされる４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそ
れらの混合物を反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法である。
ステルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそ
れらの混合物を反応させることを特徴とするオキ
シラセタムの製造法である。
本発明者らは、容易にかつ安価に入手し得る原
料を用い、短い工程でしかも単純な反応により、
オキシラセタムを製造する方法を見い出すべく鋭
意研究を行なつた。その結果、４−クロロ−３−
ヒドロキシ酪酸エステルにグリシンアミドあるい
はその塩又はそれらの混合物を反応させると、１
工程でオキシラセタムが合成できることを見い出
し、本発明の方法を完成した。本反応を式で示せ
ば、次のようになる。
料を用い、短い工程でしかも単純な反応により、
オキシラセタムを製造する方法を見い出すべく鋭
意研究を行なつた。その結果、４−クロロ−３−
ヒドロキシ酪酸エステルにグリシンアミドあるい
はその塩又はそれらの混合物を反応させると、１
工程でオキシラセタムが合成できることを見い出
し、本発明の方法を完成した。本反応を式で示せ
ば、次のようになる。
本発明の方法において原料となる４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、工業原
料として安価に入手し得るエピクロロヒドリンの
カルボニル化反応によつて容易に製造される（特
開昭56−68644号公報）。また、もう一方の原料で
あるグリシンアミドあるいはその塩は、例えば、
モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
つて得られる（Z.Physiol.Chem.，64，348
（1910））。
３−ヒドロキシ酪酸エステルは、例えば、工業原
料として安価に入手し得るエピクロロヒドリンの
カルボニル化反応によつて容易に製造される（特
開昭56−68644号公報）。また、もう一方の原料で
あるグリシンアミドあるいはその塩は、例えば、
モノクロロ酢酸エチルとアンモニア水の反応によ
つて得られる（Z.Physiol.Chem.，64，348
（1910））。
本発明の方法を実施するに当つては、溶媒の使
用が望ましく、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノー
ルの如きプロトン性溶媒およびジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン、ジグライムの如きエーテ
ル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、プロトン性溶媒が望ましく、特に
エタノールが望ましい。また、本反応は、進行に
伴い、ハロゲン化水素が生成するが、このハロゲ
ン化水素は反応を阻害するため、中和剤を存在さ
せることが望ましい。中和剤としては、有機また
は無機の塩基が用いられる。有機塩基としては、
トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
グリシンアミドのごときアミン類、無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムの如きアルカリ属またはアルカリ土
類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属
炭酸塩を用い得るが、収率および経済性を考慮す
ると、アルカリ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸
ナトリウムが望ましい。使用量は、４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルに対し１当量グリシ
ンアミドをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場
合には、更に１当量を加えることが好ましい。反
応温度は、60〜160℃、好ましくは70〜130℃であ
り、反応時間は、温度その他の条件により、１〜
70時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進
する。
用が望ましく、水、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノー
ルの如きプロトン性溶媒およびジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン、ジグライムの如きエーテ
ル系溶媒、ならびにこれらの混合溶媒を用いるこ
とができるが、プロトン性溶媒が望ましく、特に
エタノールが望ましい。また、本反応は、進行に
伴い、ハロゲン化水素が生成するが、このハロゲ
ン化水素は反応を阻害するため、中和剤を存在さ
せることが望ましい。中和剤としては、有機また
は無機の塩基が用いられる。有機塩基としては、
トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
グリシンアミドのごときアミン類、無機塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムの如きアルカリ属またはアルカリ土
類金属の水酸化物および炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属
炭酸塩を用い得るが、収率および経済性を考慮す
ると、アルカリ金属炭酸塩が望ましく、特に炭酸
ナトリウムが望ましい。使用量は、４−クロロ−
３−ヒドロキシ酪酸エステルに対し１当量グリシ
ンアミドをその塩酸塩の如き酸塩として用いる場
合には、更に１当量を加えることが好ましい。反
応温度は、60〜160℃、好ましくは70〜130℃であ
り、反応時間は、温度その他の条件により、１〜
70時間である。なお、触媒量のヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウムの如きヨウ化物が本反応を促進
する。
以下、実施例により更に詳しく説明する。
実施例 １
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を取り、エタノール（10ml）を加え、撹
拌しながら20時間、還流した。反応後、暖いうち
に濾過して無機塩を除いた。濾液を取り、ガスク
ロマトグラフイー（Fluoxylate−K1％
Uniport HP100／120カラム長0.5ｍ、カラム温度
220℃、RT2.8min）（以下、GCと略す）で定量し
たところ、収率75％でオキシラセタムが生成して
いることがわかつた。濾液を濃縮し、少量の水に
とかしてアンバーライトIR−120（−SO3H型）
（40ml）にのせ、水で溶出した。溶出液を分取し、
フラクシヨン１，２を捨て、フラクシヨン３以下
を集めた。後者を活性炭で処理した後濃縮し、濃
縮物をメタノールにとかした後、氷水冷しオキシ
ラセタムの結晶を結晶母として用い晶出させた。
結晶を集めて真空乾燥し、オキシラセタム（0.55
ｇ、単離収率35％）を得た。
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を取り、エタノール（10ml）を加え、撹
拌しながら20時間、還流した。反応後、暖いうち
に濾過して無機塩を除いた。濾液を取り、ガスク
ロマトグラフイー（Fluoxylate−K1％
Uniport HP100／120カラム長0.5ｍ、カラム温度
220℃、RT2.8min）（以下、GCと略す）で定量し
たところ、収率75％でオキシラセタムが生成して
いることがわかつた。濾液を濃縮し、少量の水に
とかしてアンバーライトIR−120（−SO3H型）
（40ml）にのせ、水で溶出した。溶出液を分取し、
フラクシヨン１，２を捨て、フラクシヨン３以下
を集めた。後者を活性炭で処理した後濃縮し、濃
縮物をメタノールにとかした後、氷水冷しオキシ
ラセタムの結晶を結晶母として用い晶出させた。
結晶を集めて真空乾燥し、オキシラセタム（0.55
ｇ、単離収率35％）を得た。
融点155〜160℃（特公昭58−22034号公報では、
161〜163℃） 核磁気共鳴（NMR）スペクトル
（CD3SOCD3）δ：2.33（2H，AB part of ABX
system，Ｊ＝３，６，17Hz）、3.43（2H，AB
part of ABX system，Ｊ＝２，5.5，10Hz）、
3.83（2H，ABq，Ｊ＝17Hz）、4.34（1H，ｍ）、
5.20（1H，br ｓ）、7.13（1H，br ｓ）、7.30（1H，
br ｓ）。
161〜163℃） 核磁気共鳴（NMR）スペクトル
（CD3SOCD3）δ：2.33（2H，AB part of ABX
system，Ｊ＝３，６，17Hz）、3.43（2H，AB
part of ABX system，Ｊ＝２，5.5，10Hz）、
3.83（2H，ABq，Ｊ＝17Hz）、4.34（1H，ｍ）、
5.20（1H，br ｓ）、7.13（1H，br ｓ）、7.30（1H，
br ｓ）。
実施例 ２
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。５時間後および24時間
後に、GCによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率０％および74％であつた。
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。５時間後および24時間
後に、GCによりオキシラセタムを定量したとこ
ろ、それぞれ、収率０％および74％であつた。
実施例 ３
実施例２に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
カリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24時
間、還流した。４時間後、８時間後、24時間後
に、GCによりオキシラセタムを定量したところ、
それぞれ、収率27％、47％、73％であつた。
カリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24時
間、還流した。４時間後、８時間後、24時間後
に、GCによりオキシラセタムを定量したところ、
それぞれ、収率27％、47％、73％であつた。
実施例 ４
実施例２に準拠して原材料を取り、更にヨウ化
ナトリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24
時間、還流した。５時間後、24時間後に、GCに
よりオキシラセタムを定量したところ、それぞ
れ、収率15％、65％であつた。
ナトリウム（50mg）を加えて、撹拌しながら、24
時間、還流した。５時間後、24時間後に、GCに
よりオキシラセタムを定量したところ、それぞ
れ、収率15％、65％であつた。
実施例 ５
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）および水（10ml）を取り、80℃で３時間、撹
拌した。反応終了後、GCにより定量したところ、
オキシラセタムの収率41％であつた。
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）および水（10ml）を取り、80℃で３時間、撹
拌した。反応終了後、GCにより定量したところ、
オキシラセタムの収率41％であつた。
実施例 ６
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、20時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率45％であつた。
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、20時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率45％であつた。
実施例 ７
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸水素ナトリウム（1.68ｇ、20ｍモル）、４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌
しながら、21時間、還流した。反応後、オキシラ
セタムを定量したところ、収率65％であつた。
炭酸水素ナトリウム（1.68ｇ、20ｍモル）、４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）およびメタノール（10ml）を取り、撹拌
しながら、21時間、還流した。反応後、オキシラ
セタムを定量したところ、収率65％であつた。
実施例 ８
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸カリウム（1.38ｇ、、10ｍモル）、４−クロロ
−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、23時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率40％であつた。
炭酸カリウム（1.38ｇ、、10ｍモル）、４−クロロ
−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、23時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率40％であつた。
実施例 ９
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）、
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（1.67ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率64％であつた。
炭酸ナトリウム（1.06ｇ、10ｍモル）、４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチル（1.67ｇ、10ｍモ
ル）およびエタノール（10ml）を取り、撹拌しな
がら、24時間、還流した。反応後、オキシラセタ
ムを定量したところ、収率64％であつた。
実施例 10
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）
に、ナトリウムエトキシドの1Nエタノール溶液
（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率65％であつ
た。
に、ナトリウムエトキシドの1Nエタノール溶液
（10ml）を加え、室温で１時間撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率65％であつ
た。
実施例 11
グリシンアミド塩酸塩（1.11ｇ、10ｍモル）
に、水酸化ナトリウムの1Nエタノール溶液（10
ml）を加え、室温で１時間、撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率60％であつ
た。
に、水酸化ナトリウムの1Nエタノール溶液（10
ml）を加え、室温で１時間、撹拌した。その後、
炭酸ナトリウム（0.53ｇ、５ｍモル）および４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸メチル（1.53ｇ、10
ｍモル）を加え、20時間、還流した。反応後、オ
キシラセタムを定量したところ、収率60％であつ
た。
実施例 12
実施例２に準拠して原材料を取り、70℃で60時
間撹拌した。反応後、オキシラセタムを定量した
ところ、収率63％であつた。
間撹拌した。反応後、オキシラセタムを定量した
ところ、収率63％であつた。
本発明の方法により、容易に安価に入手し得る
原料から１工程でオキシラセタムを得ることがで
きる。
原料から１工程でオキシラセタムを得ることがで
きる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基である。） で表される４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テルに、グリシンアミドあるいはその塩又はそれ
らの混合物を反応させることを特徴とするオキシ
ラセタムの製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16401985A JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
| DE8686305607T DE3683728D1 (de) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Verfahren zur herstellung von oxiracetam. |
| EP86305607A EP0223328B1 (en) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Process for producing oxiracetam |
| US06/889,428 US4686296A (en) | 1985-07-26 | 1986-07-22 | Process for producing oxiracetam |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16401985A JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6226267A JPS6226267A (ja) | 1987-02-04 |
| JPH0342266B2 true JPH0342266B2 (ja) | 1991-06-26 |
Family
ID=15785241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16401985A Granted JPS6226267A (ja) | 1985-07-26 | 1985-07-26 | オキシラセタムの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6226267A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2561201B2 (ja) * | 1992-05-19 | 1996-12-04 | 株式会社電設 | 共振型ｄｃ−ｄｃコンバータ |
| CN101914052B (zh) * | 2010-08-02 | 2012-06-27 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物的制备方法 |
| CN102718691A (zh) * | 2012-07-20 | 2012-10-10 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 一种吡拉西坦合成新方法 |
| CN104276992B (zh) * | 2014-09-17 | 2017-02-15 | 浙江工业大学 | 一种奥拉西坦关键中间体2‑(2,4‑二氧代吡咯烷‑1‑基)‑乙酰胺的合成工艺 |
| CN108239016A (zh) * | 2016-12-23 | 2018-07-03 | 上虞京新药业有限公司 | 一种制备左乙拉西坦的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5812272B2 (ja) * | 1981-04-28 | 1983-03-07 | 電気化学工業株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 |
-
1985
- 1985-07-26 JP JP16401985A patent/JPS6226267A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6226267A (ja) | 1987-02-04 |
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