JPH0351688B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、有効成分として、ラセミ体の又は光
学的活性の１，６−ジメチル−４−オキソ−１，
６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリ
ド（１，２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシア
ミドを含有する、人間や動物の潰瘍を予防し、治
療するための医薬用薬剤に関するものである。 （従来の技術） １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドは、
鎮痛及び消炎作用を有することは知られている
〔英国特許明細書No.1583896；「アルツナイミツテ
ルフオルシユング」（Arzneimittelforschung）
29，766（1979）〕。 重い傷害やもつとひどい場合には、生命を脅か
す胃腸障害さえ、消炎剤によつて誘発されること
も知られている〔「トレンズ・イン・フアルム・
ソサイテ」（Trends in Pharm. Sci.）５，156
（1984）〕。 最も一般に、広く用いられている消炎薬品の副
作用の頻度を表１に示す。 これらの副作用が、胃腸系統の限られた範囲に
及ぼすのみであるので、これらの胃腸障害は、他
の薬品で部分的にのみ治療しうる〔「バーガー
ズ・メジカル・ケミストリイ」（Burgers
Medicinal Chemistry），第４版、第２巻、835−
853ページ及び第３巻、361−406ページ及び507−
534ページ、ジヨン・ウイレイ・アンド・サンズ
（John Wiley and Sons）1979−1981年発行〕。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は化学的な、又は外因性もしくは
内因性の薬剤によつて生じた潰瘍に対する保護と
回復を胃腸系統全体に与えるために、１，６−ジ
メチル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a
−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピ
リミジン−３−カルボキシアミドを含有する医薬
用薬剤を提供することにある。上記化合物は１日
あたり10〜1000mgの量で投与される。 （問題点を解決するための手段） その化合物の有効性を、140〜170ｇの重さの
雄、雌のスプレーグ−ダウレイ（Sprague−
Dawley）CFYのラツトをそれぞれ用いて、イン
ドメタシンにより、100mlの溶液に濃塩酸２mlを
含むエタノールにより、及び0.6モル濃度の塩酸
により誘起された傷害に関して研究した。各群
は、10匹からなつていた。実験を始める前は、そ
の動物は食物と水を無制限に与えながら、21℃で
４日間ある部屋の中での環境に順応させた。その
実験の24時間前は、動物には水のみを与えた。 第一対照群の動物には潰瘍を起させる薬剤とし
てインドメタシンの20mg／Kg（体重）（以下mg／
Kgと略す）、又はエタノール性塩酸0.5ml、又は、
0.6モル濃度の塩酸１mlを経口により与えた。 第二対照群の動物には、メンドメタシンを与え
て30分経て、シメチジンの12.5mg／Kgを皮下によ
り、又はエタノール性塩酸を与える40分前に50
mg／Kgのシメチジンを経口により、又は0.6モル
濃度の塩酸を与える１時間前に、シメチジンの50
mg／Kgを経口により与えた。 第三対照群の動物には、インドメタシンを経口
服用させて30分経て0.5mg／Kgのアストロピンを
皮下により、又はエタノール性塩酸を与える20分
前にアストロピンの1.0mg／Kgを皮下により、又
は0.6モル濃度の塩酸を与える30分前にアストロ
ピンの1.0mg／Kgを皮下により与えた。 第四群の動物には、インドメタシンと同時に
１，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドの50
mg／Kgを経口により、又はエタノール性塩酸を与
える40分前に１，６，−ジメチル−４−オキソ−
１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−
ピリド−（１，２−ａ）ピリミジン−３−カルボ
キシアミドの50mg／Kgを経口により、又は0.6モ
ル濃度の塩酸を投与する１時間前に、１，６−ジ
メチル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a
−ヘキサヒドロ−4H−ピリド−（１，２−ａ）ピ
リミジン−３−カルボキシアミドの50mg／Kgを経
口により与えた。 その結果を、傷害を起こす薬剤の投与後すなわ
ちインドメタシンを投与して４時間後に、エタノ
ール性塩酸を与えて２時間後に、そして0.6モル
濃度塩酸を与えて１時間後に、それぞれ評価し
た。 首を切つて後、動物の胃を、大きい湾曲に沿つ
て切開した。インドメタシンの場合は、胃の粘膜
の傷害は、アダムス法〔アルシーブ アンテルナ
シヨナル ドウ フアルマコデイナミー（Arch.
Int.Pharmacudyn.）147，113（1964）〕を用いて
測定した。その変化を頻度と重度によつて次の通
り分類した。 完全な粘膜 ０ 点状の出血 １ １〜５個の小潰瘍 ２ 多数の小潰瘍又は１個の大潰瘍 ３ 多数の大潰瘍 ４ エタノール性塩酸、0.6モル濃度の塩酸の各場
合には、その変化を、潰瘍の数、重度、頻度に従
つて評価した。潰瘍形成の重度は、次の通り採点
した。 完全な粘膜 ０ １〜２mmの長さの潰瘍かびらん １ ２〜３mmの長さの潰瘍 ２ ３〜４mmの長さの潰瘍 ３ ４mmより長い潰瘍 ４ ４mmより長い厚い潰瘍 ５ 表２に示した結果は、１，６−ジメチル−４−
オクソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒド
ロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３
−カルボキシアミドは、三つの潰瘍化剤すべてに
対して効果を有することが立証され、一方シメチ
ジン及びアストロピンは、インドメタシンによる
潰瘍の形成のみを抑制したことを例示している。 １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドは、
表３に示した実験結果によつて例示したように、
急性の治療のみでなく効果があることが立証され
た。 １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドを、
４日間続けて経口により、50mg／Kgの服用量を投
与したということを除けば、これらの実験のやり
方は、急性の実験の場合と同様であつた。傷害を
起させる薬剤（エタノール性塩酸、又は0.6モル
濃度の塩酸）を４日目に投与し、その実験を、急
性の実験で述べたとの同様に評価した。 １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドは、
エタノール性塩酸か又は0.6モル濃度の塩酸によ
つて生じたもつと重大な変化の進展に対して保護
効果を与えることができた。 潰瘍の頻度のみならずその数と重度も減少し
た。潰瘍化は、対照群の各動物で発生した。一方
１，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドで治
療された各動物ではそれ程重くない潰瘍が60ある
いは80％の割合で観察されたのみである。 保護作用と進展した傷害の回復が胃の中ばかり
でなく、胃腸系統の他の部分においても同様に、
１，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドによ
つて与えられた。腸での潰瘍形成上の効果を、10
匹のスプレーグ−ダウレイCFYのねずみの群で、
シメチジン及びアストロピンの場合と比較して研
究した。胃粘膜の傷害を抑制する化合物が、腸の
潰瘍化を抑制することができるか否かを知ること
も、また非常に重要なことである。胃粘膜の傷害
が、抑制されるのみである場合には、その時は、
腸の瘍は有孔となる〔ブリテイツシユ ジヤーナ
ル オブ パーマ コロジイ（British J.Pham.）
67，33（1979）〕。 上述した実験と同様に、インドメタシンを潰瘍
化剤として用いた。 研究中の化合物（シメチジン、アストロピン、
１，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミドのそ
れぞれを４日間連続してその動物に投与し、一方
潰瘍化剤（インドメタシン）を、２日目に一度与
えた。実験中は、動物には無制限に食物と水を与
えた。４日経つた後に動物を殺し、腹部を切開し
て、胃腸系統の傷害をツモリ法〔ジヤーナル オ
ブ パーマ コロジイD.（J.Pharm.D.）３，659
−660（1980）〕を用いて測定した。その潰瘍は、
次の通り潰瘍化指数によつて採点した。 完全な粘膜 ０ １〜３個の小潰瘍又はびらん １ １〜５個の潰瘍又はびらん ２ ５個より多い潰瘍又は１〜３個の有孔潰瘍 ３ 多くの有孔潰瘍 ４ 死亡した動物の観察や、幽門から盲腸までの小
腸の長さの観察の外に、動物の体重や腹水化の頻
度もまた測定した。 第一対照群は、いかなる保護剤も潰瘍化剤も与
えなかつた。第二対照群は、潰瘍化剤、すなわち
インドメタシンのみを与えた。第三対照群は潰瘍
化剤とシメチジンを与えた。一方第四対照群は、
潰瘍化剤の外にアストロピンを与えた。第五対照
群は、４日間１，６−ジメチル−４−オキソ−
１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−
ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３−カルボキ
シアミドを与えた。 第六群は、４日間潰瘍化剤の外に１，６−ジメ
チル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−
ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボキシアミドを与えた。これら
の実験の結果を表４に要約する。１，６−ジメチ
ル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘ
キサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミドは、調査されたすべ
ての変数に関して保護的効果を与えうるだけであ
ると結論づけられる。アストロピンの保護的効果
はそれ程明白ではなかつた。 更に、１，６−ジメチル−４−オキソ−１，
６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリ
ド（１，２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシア
ミドの保護作用を、急性及び４日間の実験で、塩
酸を含まない純エタノールによつて誘起された胃
潰瘍の形成について研究した。その結果を表５に
示す。 急性の実験では、１，６−ジメチル−４−オキ
ソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−
4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミドを、0.5mlのエタノールの経口投
与の40分前にスプレーグ−ダウレイCFYのねず
みに経口投与した。 続けて４日間の実験中には、動物は、１，６−
ジメチル−４−オキソ−１，６，７，８，９，
9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）
ビリミジン−３−カルボキシアミドを続けて４日
間経口により与え、４日間には、１，６−ジメチ
ル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘ
キサ−ヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリ
ミジン−３−カルボキシアミドを与えたのに続い
て40分経て0.5mlのエタノールを経口により与え
た。潰瘍抑制作用を、潰瘍化剤を投与して２時間
後に、両方の実験で、測定した。潰瘍形成の重度
は、次の通り採点した。 完全な粘膜 ０ １〜２mmの長さの潰瘍又はびらん １ ２〜３mmの長さの潰瘍 ２ ３〜４mmの長さの潰瘍 ３ ４mmより長い潰瘍 ４ ４mmより長い厚い潰瘍 ５ 表５に示すように、１，６−ジメチル−４−オ
キソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ
−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３−
カルボキシアミドが４日間の治療ばかりでなく急
性実験においても、エタノールによる胃潰瘍形成
を抑制した。 （作 用） 表２〜５に要約すると、１，６−ジメチル−４
−オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒ
ドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−
３−カルボキシアミドは、胃腸系統全体に保護及
び予防効果を与えるただ一つの薬剤であつたこと
は明らかであるが、一方対照として用いたシメチ
ジン及びアストロピンの両方の影響は、傷害を起
こす薬剤いかんによるものとして胃の保護に関与
したにすぎなかつた。 （発明の効果） 本発明によれば、１，６−ジメチル−４−オキ
ソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒドロ−
4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３−カ
ルボキシアミドは、予防法か治療法のいずれかを
用いることによつて、化学的な、又は他の外因性
及び内因性の薬剤により生じた傷害に対して、胃
腸系全体に保護作用と回復を与えるものである。 その治療は、処方の種類いかんによつて有効成
分の約10〜1000mgを含む錠剤、カプセル、糖衣
錠、坐薬、注射のような一般に用いられている製
薬組成物によつて実施される。 １日に一度か又は分割した服用量を用いるか
は、患者の状態や年齢、傷害の重さ、使用方法に
よつて変わる。 毎日の経口服用量は、100〜1000mg間で変わる。 進展した傷害の重さによつて、非経口、特に皮
下や、皮膚内部や、静脈による薬物治療もまた用
いられる。 毎日の静脈による服用量は10〜400mg間で変わ
る。皮下投与の場合、20〜800mgの服用量が与え
られる。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 （実施例） 本発明の実施例を以下の非限定例によつて詳細
に示す。 例 １ 有効成分の100mgをそれぞれ含む錠剤の調製 １，６−ジメチルー４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド1000
ｇと乳糖300ｇを含む混合物をふるいにかけ、均
一にし、それからこの粉状の混合物を５％ゼラチ
ン水溶液200mlで湿潤した。乾燥、再粒状化後、
その粒状物を、ステアリンリン酸マグネシウム塩
20ｇ、滑石40ｇ及びポテトデンプン40ｇを含む粉
状混合物とで均一にし、それから錠剤に圧縮し
た。 例 ２ 有効成分の200mgをそれぞれ含む錠剤の調製 １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド2000
ｇとポテトデンプン600ｇを含む混合物をふるい
にかけ、均一にし、それからこの粉状混合物を、
５％ゼラチン水溶液300mlで湿潤した。乾燥、再
粒状化後、その粒状物を滑石40ｇ、ステアリン酸
マグネシウム塩30ｇ、及びポテトデンプン30ｇを
含む粉状混合物とで均一にし、それから錠剤に圧
縮した。 例 ３ 有効成分の300mgを各々含む錠剤の調製 １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド3000
ｇとポテトデンプン300ｇを含む混合物をふるい
にかけ、均一にし、それらこの粉状混合物を500
mlの５％ゼラチン水溶液で湿潤した。乾燥、再粒
状化後、その粒状物を滑石120ｇ、ステアリン酸
マグネシウム塩50ｇ及びポテトデンプン30ｇを含
む粉状混合物とで均一にし、それから錠剤に圧縮
した。 例 ４ 有効成分の100mg、200mg、300mgの各量を各含
む糖衣錠の調製 100mg、200mg、300mgの各量の１，６−ジメチ
ル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘ
キサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミ
ジン−３−カルボキシアミドを含む錠剤を被覆す
るのに顔料懸濁液を用いた。 滑石64ｇと二酸化チタン50ｇを含む細粉混合物
を、イソプロパノール268ｇとで均一にした。水
12ｇ中に水溶性染料４ｇとカーボワツクス6000
６ｇを含む有色水溶液を調製し、上記で調製した
懸濁液と混合した。こうして得られた上薬用の懸
濁液を1000個の錠剤の表面を被膜するのに用い
た。 例 ５ 注射溶液（２ml／100ｇ）の調製（２ml／100
ｇ） １，６−ジメチル−４−オキソ−１，６，７，
８，９，9a−ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，
２−ａ）ピリミジン−３−カルボキシアミド1000
ｇを２の容量のメスフラスコで秤量し、注射用
に用いる水に溶解した。注射用の水で20に完全
に溶解後つくり上げ、ガラスフイルターを通して
ろ過し、透明にした。 得られた溶液を、120℃、30分間殺菌した２ml
容積のガラスびんに充てんした。 例 ６ 有効成分の200mgを含む坐薬の調製 コロイド状水酸化ケイ素物50ｇを坐薬基剤2250
ｇに分散させ、40〜45℃で液化（アデツプス固相
線）させた。10μの粒子径をもつた１，６−ジメ
チル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−
ヘキサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリ
ミジンの200ｇの量を、少量の液化坐薬基剤と共
に絶えずかきまぜながら懸濁させた。 その懸濁物を必要な補充量の固体脂肪の液化物
と混合し、平均重量2.5ｇの1000個の坐薬を得る
ために目盛をつけた坐薬鋳型に充てんした。 例 ７ 有効成分の100mg／５mlを含む乾燥シロツプの
調製 シヨ糖156ｇとカカオの粉末240ｇを含む均一混
合物に、保存剤として、メチル−ｐ−ヒドロオキ
シ安息香酸塩0.25ｇ及びプロピル−ｐ−ヒドロオ
キシ安息酸塩0.35ｇを、芳香化剤としてバニリン
0.40ｇを加えた。その後１，６−ジメチル−４−
オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘキサヒド
ロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン−３
−カルボキシアミドの20ｇをこの粉状混合物に対
し秤量し、再度均一にしてから、ふるいにかけ
た。 使用前、この混合物を水で1000ｇにまで満たし
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ体の又は光学的活性の１，６−ジメチ
   ル−４−オキソ−１，６，７，８，９，9a−ヘ
   キサヒドロ−4H−ピリド（１，２−ａ）ピリミ
   ジン−３−カルボキシアミドの有効量を含有する
   ことを特徴とする潰瘍の治療及び予防用薬剤。 ２ 潰瘍が胃腸の潰瘍である特許請求の範囲第１
   項記載の薬剤。 ３ 潰瘍が胃潰瘍又は小腸潰瘍である特許請求の
   範囲第１項記載の薬剤。 ４ 潰瘍が、胃腸に従来の消炎剤を摂取すること
   によつて生じる潰瘍である特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。 ５ 潰瘍がエタノールの摂取によつて生じる潰瘍
   である特許請求の範囲第１項記載の薬剤。