【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なフエノキシアルキルアミン誘導
体に関し、さらに詳しくは下記一般式
式中、
R1及びR2はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わすか、或いはR1及びR2はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて、さらに低級アルキ
ル基で置換されていてもよい５〜７員の含窒素複
素環を形成し；
R3は水素原子又は低級アルキル基を表わし；
ｍは３又は４であり；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｚは下記式
からなる群より選ばれる２価の基を表わし、
ここで
Ｑは低級アルキレン基又はフエニレン基を表わ
す、
の化合物及びその塩に関する。
上記式（）の化合物及びその塩は優れた且つ
持続性のある胃酸分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤
の有効成分として有用である。
ところで胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの
大きな要因は胃酸の異常に多量の分泌であり、こ
れに対処するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中
和する作用をもつものと、抗コリン作用をもつも
のとに大別される。ところが胃酸を中和するタイ
プのものは持続性に乏しく効果も弱く、また抗コ
リン作用をもつタイプのものは副作用が強く望ま
しくない。
一方、胃酸の分泌はヒスタミンH2受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH2受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている［例えば、特公昭53−24422号公
報、特開昭53−18557号公報、特開昭53−149936
号公報、特開昭54−109963号公報、特開昭55−
115860号公報、特開昭56−8352号公報等参照］。
本発明により提供される上記式（）の化合物
は従来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒス
タミンH2受容体拮抗作用にもとずく優れた胃酸
分泌抑制作用とその持続作用とを有し、新しいタ
イプの抗潰瘍剤として有用な化合物である。
本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された化合物又は基が６個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有していることを意味
する。
しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
枝鎖状のいずれかであることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基等が包含され、「低級アルキレン基」として
は例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基等が挙げられる。
前記式（）において、R1及びR2がこれらが
結合している窒素原子と一緒になつて形成しうる
「５〜７員の含窒素複素環」は、該窒素原子以外
に異種原子を含まないことが望しく且つ環は飽和
していることが好適である。かかる複素環式基の
具体例としては１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、及び１−パーヒドロアゼピニル基が挙げら
れる。これらの含窒素複素環式基はさらに低級ア
ルキル基で置換（好ましくはモノ−置換）されて
いてもよく、かかる置換された含窒素複素環式基
の具体例としては、２−メチル−１−ピペリジニ
ル、３−メチル−１−ピペリジニル及び４−エチ
ル−１−ピペリジニル基等が包含される。
前記式（）における基
The present invention relates to a novel phenoxyalkylamine derivative, more specifically, it has the following general formula: In the formula, R 1 and R 2 each independently represent a lower alkyl group, or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded may be further substituted with a lower alkyl group. Forms a good 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle; R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; m is 3 or 4; n is an integer of 1 to 3; Z is the following formula represents a divalent group selected from the group consisting of, where Q represents a lower alkylene group or a phenylene group, and salts thereof. The compound of the above formula () and its salts exhibit an excellent and long-lasting suppressive effect on gastric acid secretion, and are useful as active ingredients of anti-ulcer agents. By the way, one of the major causes of ulcers in the stomach or duodenum is the secretion of abnormally large amounts of gastric acid, and the conventional anti-ulcer drugs to deal with this are those that have the effect of neutralizing gastric acid and those that have anticholinergic effects. It is broadly divided into those with . However, the type that neutralizes gastric acid is short-lasting and weakly effective, and the type that has anticholinergic effects is undesirable due to its strong side effects. On the other hand, it is already known that gastric acid secretion is stimulated via histamine H2 receptors, and recently,
A new type of gastric acid secretion inhibitor that has this histamine H2 receptor antagonistic effect has been developed, and several proposals have been made [e.g., Japanese Patent Publication No. 53-24422, Japanese Patent Application Laid-Open No. 18557-1982, Showa 53-149936
Publication No. 109963/1983, Japanese Patent Application Laid-open No. 1983-109963
115860, JP-A-56-8352, etc.]. The compound of the above formula () provided by the present invention is a novel compound that has not been described in conventional literature, and has excellent gastric acid secretion suppressing action and long-lasting action based on histamine H 2 receptor antagonism. It is a useful compound as a new type of anti-ulcer agent. The term "lower" as used herein means that the compound or group to which this term is attached has no more than 6 carbon atoms, preferably no more than 4 carbon atoms. Thus, a "lower alkyl group" can be either linear or branched, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-
Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl groups, etc. are included, and examples of the "lower alkylene group" include methylene, ethylene, trimethylene, and tetramethylene groups. In the above formula (), the "5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle" that can be formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded refers to a "5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle" that contains a heteroatom other than the nitrogen atom. It is desirable that there be no ring, and it is preferable that the ring is saturated. Specific examples of such heterocyclic groups include 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, and 1-perhydroazepinyl groups. These nitrogen-containing heterocyclic groups may be further substituted (preferably mono-substituted) with a lower alkyl group, and specific examples of such substituted nitrogen-containing heterocyclic groups include 2-methyl-1- Included are piperidinyl, 3-methyl-1-piperidinyl, 4-ethyl-1-piperidinyl groups, and the like. The group in the above formula ()
【式】として好適
な群には、ジメチルアミノ、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、１−パーヒドロアゼピニル及
び３−メチル−１−ピペリジニル基等が包含さ
れ、この中でも特に１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル及び１−パーヒドロアゼピニル基が好適
である。
また、基R3としては水素原子、メチル基及び
エチル基が好ましい。しかして原子団
Suitable groups as [Formula] include dimethylamino, 1-pyrrolidinyl,
Included are 1-piperidinyl, 1-perhydroazepinyl and 3-methyl-1-piperidinyl groups, among which 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl and 1-perhydroazepinyl groups are particularly preferred. Further, as the group R 3 , a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group are preferable. However, atomic groups
【式】として特に好適なものとして
は、１−（１−ピロリジニル）エチル、１−（１−
ピロリジニル）プロピル、１−ピペリジニルメチ
ル及び１−パーヒドロアゼピニルメチル基が挙げ
られる。
なお、前記式（）において、ｍとしては３が
好ましく、ｎとしては１が好適である。
本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及
び酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しう
る塩が適している。
前記式（）の化合物は、下記式
式中、R1，R2，R3，ｍ及びｎは前記の意味を
有する、
の化合物を下記式
X1−Ｚ−X1 （）
式中、X1はハロゲン原子、殊に塩素原子を表
わし、
Ｚは前記の意味を有する、
の化合物と反応させることにより製造することが
できる。
式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒例えばメ
タノール、エタノールの如きアルコール類；ベン
ゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如
きアミド類；ジメチルスルホキシド；ピリジン等
の中において、通常−20℃乃至反応混合物の還流
温度、好ましくは０℃乃至100℃間の温度におい
て行なうことができる。
式（）の化合物の使用量は臨界的ではなく、
用いる出発原料の種類に応じて広範に変えうる
が、一般には、式（）の化合物は式（）の化
合物１モル当り少なくとも２モル、好ましくは２
〜４モル、さらに好ましくは２〜2.5モルの範囲
内で使用することができる。
上記の反応においては必要に応じて縮合剤の存
在下に反応を行なつてもよく、使用しうる縮合剤
としては、例えばピリジン、トリエチルアミンの
如き有機塩基；炭酸ナトリウムの如き無機塩基等
が挙げられる。
以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、対応する塩に変えることができる。
造塩反応はそれ自体公知の方法に従い、式（）
の化合物を前記した如き無機酸又は有機酸で処理
することにより容易に行なうことができる。
かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。
以上説明した本発明の式（）で表わされるフ
エノキシアルキルアミン誘導体及びその塩は、優
れたヒスタミンH2受容体拮抗作用にもとずく持
続性のある胃酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因
する疾病、たとえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に
極めて有用な化合物である。
本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH2受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。
なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。
化合物
Ａ：アジポイルジオキシジ−［Ｎ−［３−［３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ］プロピ
ル］アセトアミド］、
Ｂ：３，3′−チオジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ］プロピル］プロ
ピオニルオキシアセトアミド、
(1)モルモツト右心房標本によるヒスタミンH2受
容体拮抗作用の測定
ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）を
頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽
和したタイロード液内で右心房を剥離し、その両
端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロード液を
含有し、混合ガス（O295％：CO25％）を通気し
ているマグヌス管（25ml）内に、両端につけた絹
糸を用い張力700mgで心房を懸垂した。心房の収
縮運動をフオース・デイスプレイスメント・トラ
ンスジユーサー（Force−displacement−
transducer）により記録し、心摶数を算出した。
ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が1/2の等間隔となる用
量で、心摶数増加の最大反応が得られるまで、１
×10-8M〜１×10-4M濃度で累加的にマグヌス管
内に加え、ヒスタミンの用量反応曲線（Dose−
response curve）を得た。マグヌス管内を数回
洗浄し、心房を１時間安定させた後再び前述の操
作を繰り返し、ヒスタミンの用量反応曲線を得
た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を50分間安
定させた。次いで、試験化合物（１×10-5M）を
マグヌス管内に加え、20分後に試験化合物存在下
におけるヒスタミンの用量反応曲線を得た。
第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲
線からJ.M.Van Rossumの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，143、299、1963）により、各試
験化合物のPA2値（一定反応をおこすのに要する
マグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに
必要な、試験化合物のモル濃度の対数値の負数
（negative logarithm））を算出した。その結果
を下記表−１に示す。
表−１
化合物 PA2
Ａ 6.39
Ｂ 6.36
かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができるが、特に経口投与が
好ましい。
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調整することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プロ
ピレングリコール、ワセリン、カーボワツクス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有する
こともできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には、0.5〜50mg／Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限
よりも多い量を投与することももちろん可能であ
る。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与
することができる。
以下実施例により本発明をさらに説明する。
実施例 １
Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］プロピル］ヒドロキシアセトアミド
（300mg）のクロロホルム（２ml）溶液中にテレフ
タロイルクロリド（90mg）を加え、室温で２時間
反応した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成
物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で濃
縮した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取し
て、テレフタロイルジオキシジ−［Ｎ−［３−［３
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ］プロ
ピル］アセトアミド］（300mg）を得た。
融点；140.5〜141.5℃。
IR（液膜，cm-1）；1730，1655。
NMR（CDCl3，δ）；1.2〜1.8（12H，多重線）、
2.02（4H，五重線、Ｊ＝6Hz）、2.1〜2.5
（8H，多重線）、3.35（4H，一重線）、3.56
（4H，四重線、Ｊ＝６Hz）、4.04（4H，三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.80（4H，一重線）、
4.80（4H，一重線）、6.4〜7.4（10H，多重
線）、8.02（4H，一重線）。
実施例 ２
実施例１において、テレフタロイルクロリドの
代わりにアジポイルクロリド（80mg）を用い、実
施例１と同様に操作し、シリカゲルを用いた
TLC［展開溶媒；クロロホルム；メタノール
（４：１）］で分離精製して、アジポイルジオキシ
ジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］アセトアミド］（265mg）
を得た。
IR（液膜，cm-1）；1745，1665。
NMR（CDCl3，δ）；1.2〜1.9（16H，多重線）、
2.01（4H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.7
（12H，多重線）、3.43（4H，一重線）、3.51
（4H，四重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（4H，三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.52（4H，一重線）、6.6
〜7.4（8H，多重線）。
実施例 ３
実施例１において、テレフタロイルクロリドの
代わりに３，3′−チオジプロピオニルクロリド
（70mg）を用い、実施例１と同様に操作し、３，
3′−チオジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ］プロピル］プロピオニルオ
キシアセトアミド］（170mg）を得た。
IR（液膜，cm-1）；1740，1660。
NMR（CDCl3，δ）；1.2〜1.9（12H，多重線）、
2.00（4H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6
（8H，多重線）、2.73（8H，三重線，Ｊ＝
３Hz）、3.47（4H，一重線）、3.49（4H，四
重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（4H，三重線、Ｊ
＝６Hz）、4.56（4H，一重線）、6.6〜7.4
（10H，多重線）。Particularly suitable formulas include 1-(1-pyrrolidinyl)ethyl, 1-(1-
pyrrolidinyl)propyl, 1-piperidinylmethyl and 1-perhydroazepinylmethyl groups. In addition, in the above formula (), m is preferably 3, and n is preferably 1. According to the invention, salts of the compounds of formula () above are also provided. Examples of such salts include hydrochloric acid,
Examples include salts with inorganic acids such as hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, among others, Pharmacologically acceptable salts are suitable. The compound of the above formula () has the following formula In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , m and n have the above - mentioned meanings. It can be produced by reacting with a compound of the following formula, where Z has the above meaning. The reaction between the compound of formula () and the compound of formula () can be carried out in the absence of a solvent or in a suitable inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; tetrahydrofuran and dioxane. The reaction can be carried out in ethers such as dimethylformamide, amides such as dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, pyridine, etc., usually at a temperature of -20°C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably 0°C to 100°C. The amount of compound of formula () used is not critical;
Although this can vary widely depending on the type of starting materials used, in general the compound of formula () will contain at least 2 moles, preferably 2 moles, per mole of compound of formula ().
It can be used in a range of 4 to 4 moles, more preferably 2 to 2.5 moles. In the above reaction, the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent if necessary, and examples of condensing agents that can be used include organic bases such as pyridine and triethylamine; inorganic bases such as sodium carbonate, etc. . The formula () produced by the method described above
can be converted into the corresponding salt.
The salt formation reaction is carried out according to a method known per se, and is carried out using the formula ()
This can be easily carried out by treating the compound with an inorganic or organic acid as described above. Thus, the compound of the formula () or a salt thereof produced according to the method of the present invention can be prepared from a reaction mixture by a method known per se, such as recrystallization, distillation, column chromatography, thin layer chromatography, etc. can be isolated and/or purified from The phenoxyalkylamine derivatives represented by the formula () and their salts of the present invention described above have a long-lasting suppressive effect on gastric acid secretion based on their excellent histamine H 2 receptor antagonism, and are effective against gastric acid secretion. It is a very useful compound in the treatment of diseases caused by this, such as gastric or duodenal ulcers. The following animal experiments demonstrate that the compound represented by formula () of the present invention has excellent histamine H 2 receptor antagonism. The compounds of the present invention used in the following animal experiments are represented by the following symbols. Compound A: Adipoyldioxydi-[N-[3-[3-(1
-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]acetamide], B: 3,3'-thiodi-[N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]propionyloxyacetamide, (1) Measurement of histamine H2 receptor antagonism using guinea pig right atrium specimen Hartley type guinea pigs (male: 400-550 g) were beaten on the head to exsanguinate, and the heart was removed. The right atrium was dissected in oxygen-saturated Tyrode's solution and silk sutures were attached to both ends. Suspend the atrium with a tension of 700 mg using silk threads attached to both ends in a Magnus tube (25 ml) containing Tyrode's solution kept at 36°C and ventilating a mixed gas (95% O 2 : 5% CO 2 ). did. The contraction movement of the atrium is controlled by a force-displacement transducer (Force-displacement-).
transducer), and the heart rate was calculated. Histamine (used in the form of diphosphate, the same applies hereinafter) was administered at equal intervals of 1/2 the logarithm of the amount added until the maximum response of increasing heart rate was obtained.
Histamine dose - response curve (Dose−
response curve) was obtained. After washing the inside of the Magnus tube several times and stabilizing the atrium for 1 hour, the above procedure was repeated again to obtain a histamine dose-response curve. After washing the Magnus tube several times, the tissue was allowed to stabilize for 50 minutes. Then, the test compound (1×10 −5 M) was added into the Magnus tube, and after 20 minutes, a dose-response curve of histamine in the presence of the test compound was obtained. JMVan Rossum's method (Arch.int.
Pharmacodyn., 143 , 299, 1963), the PA2 value of each test compound (the logarithm of the molar concentration of the test compound required to double the histamine concentration in the Magnus tube to produce a given reaction) The negative logarithm) was calculated. The results are shown in Table 1 below. Table 1 Compound PA 2 A 6.39 B 6.36 Thus, the compound represented by formula () of the present invention can be administered orally or parenterally (e.g. (intramuscular, intravenous, subcutaneous, rectal, transdermal, etc.), but oral administration is particularly preferred. When used as a medicament, the compounds of the invention can be formulated into a variety of forms suitable for oral or parenteral administration. For example, the compounds of the invention may be added to non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, tonicity agents, stabilizers, dispersants, antioxidants, etc. commonly used in such drugs. It can be formulated using additives such as agents, colorants, flavoring agents, and buffering agents. Depending on the use, such drugs may be in solid form (e.g., tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, pastilles, etc.);
It can be formulated into either semi-solid forms (for example, suppositories, ointments, etc.) and liquid forms (injections, emulsions, suspensions, syrups, sprays, etc.). Therefore, examples of the above-mentioned non-toxic additives that can be used include starch, gelatin, glucose,
Lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, silicic anhydride, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or its salts, gum arabic, polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate Ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbo wax,
Examples include glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, and the like. The medicament may also contain other therapeutically useful agents. The content of the compound of the invention in the medicament varies depending on its dosage form, but generally in a concentration of 5 to 100% by weight for solid and semisolid forms and 0.1 to 10% for liquid forms. It is desirable to contain the active compound in a concentration of % by weight. The dosage of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including humans, route of administration, severity of symptoms, doctor's diagnosis, etc., but in general, it is 0.2 to 80 mg per day. /Kg, preferably 0.5 to 50 mg/Kg. However, as mentioned above, depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range. The above dosage can be administered once a day or in divided doses. The present invention will be further explained below with reference to Examples. Example 1 Terephthaloyl chloride (90 mg) was added to a solution of N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]hydroxyacetamide (300 mg) in chloroform (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. I reacted. Aqueous sodium hydroxide solution was added and the product was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. Ether was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give terephthaloyldioxydi-[N-[3-[3
-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]acetamide] (300 mg) was obtained. Melting point: 140.5-141.5℃. IR (liquid film, cm -1 ): 1730, 1655. NMR ( CDCl3 , δ); 1.2-1.8 (12H, multiplet),
2.02 (4H, quintet, J=6Hz), 2.1~2.5
(8H, multiplet), 3.35 (4H, singlet), 3.56
(4H, quartet, J=6Hz), 4.04 (4H, triplet, J=6Hz), 4.80 (4H, singlet),
4.80 (4H, singlet), 6.4-7.4 (10H, multiplet), 8.02 (4H, singlet). Example 2 In Example 1, adipoyl chloride (80 mg) was used instead of terephthaloyl chloride, the procedure was repeated in the same manner as in Example 1, and silica gel was used.
Separation and purification with TLC [developing solvent; chloroform; methanol (4:1)] yielded adipoyldioxydi-[N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)].
Phenoxy]propyl]acetamide] (265mg)
I got it. IR (liquid film, cm -1 ); 1745, 1665. NMR ( CDCl3 , δ); 1.2-1.9 (16H, multiplet),
2.01 (4H, quintet, J=6Hz), 2.1~2.7
(12H, multiplet), 3.43 (4H, singlet), 3.51
(4H, quartet, J=6Hz), 4.02 (4H, triplet, J=6Hz), 4.52 (4H, singlet), 6.6
~7.4 (8H, multiplet). Example 3 In Example 1, 3,3'-thiodipropionyl chloride (70 mg) was used instead of terephthaloyl chloride, the procedure was repeated in the same manner as in Example 1, and 3,
3'-thiodi-[N-[3-[3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy]propyl]propionyloxyacetamide] (170 mg) was obtained. IR (liquid film, cm -1 ): 1740, 1660. NMR ( CDCl3 , δ); 1.2-1.9 (12H, multiplet),
2.00 (4H, quintet, J=6Hz), 2.2-2.6
(8H, multiplet), 2.73 (8H, triplet, J=
3Hz), 3.47 (4H, singlet), 3.49 (4H, quartet, J = 6Hz), 4.02 (4H, triplet, J
= 6Hz), 4.56 (4H, singlet), 6.6-7.4
(10H, multiplet).