JPH037658B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なフエノキシアルキルアミン誘導
体に関し、さらに詳しくは下記一般式 式中、 R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキル基を
表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結合して
いる窒素原子と一緒になつて、さらに低級アルキ
ル基で置換されていてもよい５〜７員の含窒素複
素環を形成し； R₃は水素原子又は低級アルキル基を表わし； ｍは３又は４であり； ｎは１〜３の整数であり； Ｚは下記式 からなる群より選ばれる２価の基を表わし、 ここで Ｑは低級アルキレン基又はフエニレン基を表わ
す、 の化合物及びその塩に関する。 上記式（）の化合物及びその塩は優れた且つ
持続性のある胃酸分泌抑制作用を示し、抗潰瘍剤
の有効成分として有用である。 ところで胃又は十二指腸に潰瘍が生ずる１つの
大きな要因は胃酸の異常に多量の分泌であり、こ
れに対処するための従来の抗潰瘍剤は、胃酸を中
和する作用をもつものと、抗コリン作用をもつも
のとに大別される。ところが胃酸を中和するタイ
プのものは持続性に乏しく効果も弱く、また抗コ
リン作用をもつタイプのものは副作用が強く望ま
しくない。 一方、胃酸の分泌はヒスタミンH₂受容体を介
して刺激されることが既に知られており、最近、
このヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有する新規
なタイプの胃酸分泌抑制剤が開発され、いくつか
提案されている［例えば、特公昭53−24422号公
報、特開昭53−18557号公報、特開昭53−149936
号公報、特開昭54−109963号公報、特開昭55−
115860号公報、特開昭56−8352号公報等参照］。 本発明により提供される上記式（）の化合物
は従来の文献に未載の新規な化合物であり、ヒス
タミンH₂受容体拮抗作用にもとずく優れた胃酸
分泌抑制作用とその持続作用とを有し、新しいタ
イプの抗潰瘍剤として有用な化合物である。 本明細書において用いる「低級」なる語は、こ
の語が付された化合物又は基が６個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子を有していることを意味
する。 しかして、「低級アルキル基」は直鎖状又は分
枝鎖状のいずれかであることができ、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基等が包含され、「低級アルキレン基」として
は例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン基等が挙げられる。 前記式（）において、R₁及びR₂がこれらが
結合している窒素原子と一緒になつて形成しうる
「５〜７員の含窒素複素環」は、該窒素原子以外
に異種原子を含まないことが望しく且つ環は飽和
していることが好適である。かかる複素環式基の
具体例としては１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニル、及び１−パーヒドロアゼピニル基が挙げら
れる。これらの含窒素複素環式基はさらに低級ア
ルキル基で置換（好ましくはモノ−置換）されて
いてもよく、かかる置換された含窒素複素環式基
の具体例としては、２−メチル−１−ピペリジニ
ル、３−メチル−１−ピペリジニル及び４−エチ
ル−１−ピペリジニル基等が包含される。 前記式（）における基

【式】として好適 な群には、ジメチルアミノ、１−ピロリジニル、
１−ピペリジニル、１−パーヒドロアゼピニル及
び３−メチル−１−ピペリジニル基等が包含さ
れ、この中でも特に１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル及び１−パーヒドロアゼピニル基が好適
である。 また、基R₃としては水素原子、メチル基及び
エチル基が好ましい。しかして原子団

【式】として特に好適なものとして は、１−（１−ピロリジニル）エチル、１−（１−
ピロリジニル）プロピル、１−ピペリジニルメチ
ル及び１−パーヒドロアゼピニルメチル基が挙げ
られる。 なお、前記式（）において、ｍとしては３が
好ましく、ｎとしては１が好適である。 本発明によれば、前記式（）の化合物の塩も
また提供される。かかる塩の例としては、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、及
び酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、乳酸、クエン
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸
との塩が挙げられ、中でも、薬理学的に許容しう
る塩が適している。 前記式（）の化合物は、下記式 式中、R₁，R₂，R₃，ｍ及びｎは前記の意味を
有する、 の化合物を下記式 X₁−Ｚ−X₁ （） 式中、X₁はハロゲン原子、殊に塩素原子を表
わし、 Ｚは前記の意味を有する、 の化合物と反応させることにより製造することが
できる。 式（）の化合物と式（）の化合物との反応
は、溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒例えばメ
タノール、エタノールの如きアルコール類；ベン
ゼン、トルエンの如き芳香族炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの如
きアミド類；ジメチルスルホキシド；ピリジン等
の中において、通常−20℃乃至反応混合物の還流
温度、好ましくは０℃乃至100℃間の温度におい
て行なうことができる。 式（）の化合物の使用量は臨界的ではなく、
用いる出発原料の種類に応じて広範に変えうる
が、一般には、式（）の化合物は式（）の化
合物１モル当り少なくとも２モル、好ましくは２
〜４モル、さらに好ましくは２〜2.5モルの範囲
内で使用することができる。 上記の反応においては必要に応じて縮合剤の存
在下に反応を行なつてもよく、使用しうる縮合剤
としては、例えばピリジン、トリエチルアミンの
如き有機塩基；炭酸ナトリウムの如き無機塩基等
が挙げられる。 以上述べた方法により製造される前記式（）
の化合物は、対応する塩に変えることができる。
造塩反応はそれ自体公知の方法に従い、式（）
の化合物を前記した如き無機酸又は有機酸で処理
することにより容易に行なうことができる。 かくして、本発明の方法に従い製造される前記
式（）の化合物又はその塩は、それ自体公知の
手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラ
フイー、薄層クロマトグラフイー等の方法によ
り、反応混合物から単離し及び／又は精製するこ
とができる。 以上説明した本発明の式（）で表わされるフ
エノキシアルキルアミン誘導体及びその塩は、優
れたヒスタミンH₂受容体拮抗作用にもとずく持
続性のある胃酸分泌抑制作用を有し、胃酸に起因
する疾病、たとえば胃又は十二指腸潰瘍の治療に
極めて有用な化合物である。 本発明の式（）で表わされる化合物が優れた
ヒスタミンH₂受容体拮抗作用を有することは以
下の動物実験により立証される。 なお、以下の動物実験に用いた本発明の化合物
は次の記号で代表させる。 化合物 Ａ：アジポイルジオキシジ−［Ｎ−［３−［３−（１
−ピペリジニルメチル）フエノキシ］プロピ
ル］アセトアミド］、 Ｂ：３，3′−チオジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペ
リジニルメチル）フエノキシ］プロピル］プロ
ピオニルオキシアセトアミド、 (1)モルモツト右心房標本によるヒスタミンH₂受
容体拮抗作用の測定 ハートレイ系モルモツト（雄：400〜550ｇ）を
頭部を打撲し放血し、心臓を摘出した。酸素を飽
和したタイロード液内で右心房を剥離し、その両
端に絹糸をつけた。36℃に保つたタイロード液を
含有し、混合ガス（O₂95％：CO₂5％）を通気し
ているマグヌス管（25ml）内に、両端につけた絹
糸を用い張力700mgで心房を懸垂した。心房の収
縮運動をフオース・デイスプレイスメント・トラ
ンスジユーサー（Force−displacement−
transducer）により記録し、心摶数を算出した。 ヒスタミン（二燐酸塩の形で用いる、以下同
じ）を、添加量の対数値が1/2の等間隔となる用
量で、心摶数増加の最大反応が得られるまで、１
×10^-8M〜１×10^-4M濃度で累加的にマグヌス管
内に加え、ヒスタミンの用量反応曲線（Dose−
response curve）を得た。マグヌス管内を数回
洗浄し、心房を１時間安定させた後再び前述の操
作を繰り返し、ヒスタミンの用量反応曲線を得
た。マグヌス管内を数回洗浄後、組織を50分間安
定させた。次いで、試験化合物（１×10^-5M）を
マグヌス管内に加え、20分後に試験化合物存在下
におけるヒスタミンの用量反応曲線を得た。 第２回目のヒスタミンの用量反応曲線と第３回
目の試験化合物存在下のヒスタミンの用量反応曲
線からJ.M.Van Rossumの方法（Arch.int.
Pharmacodyn.，143、299、1963）により、各試
験化合物のPA₂値（一定反応をおこすのに要する
マグヌス管内のヒスタミン濃度を２倍にするのに
必要な、試験化合物のモル濃度の対数値の負数
（negative logarithm））を算出した。その結果
を下記表−１に示す。 表−１ 化合物 PA₂ Ａ 6.39 Ｂ 6.36 かくして、本発明の式（）で表わされる化合
物は、抗潰瘍剤として、人間その他の温血動物に
対する治療、措置のために、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）することができるが、特に経口投与が
好ましい。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経
口又は非経口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤等の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態
（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、
半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）及び液体形
態（注射剤、乳剤、懸濁液、シロツプ、スプレー
など）のいずれかの製剤形態に調整することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸ア
ルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロツプ、エタノール、プロ
ピレングリコール、ワセリン、カーボワツクス、
グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リ
ン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬
剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有する
こともできる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体
形態の場合には５〜100重量％の濃度で、そして
液体形態の場合には0.1〜10重量％の濃度で該活
性化合物を含有していることが望ましい。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.2〜80mg／Kg、好適
には、0.5〜50mg／Kgとすることができる。しか
し、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に
応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限
よりも多い量を投与することももちろん可能であ
る。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与
することができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）フ
エノキシ］プロピル］ヒドロキシアセトアミド
（300mg）のクロロホルム（２ml）溶液中にテレフ
タロイルクロリド（90mg）を加え、室温で２時間
反応した。水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成
物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で濃
縮した。エーテルを加え、析出した結晶を濾取し
て、テレフタロイルジオキシジ−［Ｎ−［３−［３
−（１−ピペリジニルメチル）フエノキシ］プロ
ピル］アセトアミド］（300mg）を得た。 融点；140.5〜141.5℃。 IR（液膜，cm^-1）；1730，1655。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.8（12H，多重線）、
2.02（4H，五重線、Ｊ＝6Hz）、2.1〜2.5
（8H，多重線）、3.35（4H，一重線）、3.56
（4H，四重線、Ｊ＝６Hz）、4.04（4H，三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.80（4H，一重線）、
4.80（4H，一重線）、6.4〜7.4（10H，多重
線）、8.02（4H，一重線）。 実施例 ２ 実施例１において、テレフタロイルクロリドの
代わりにアジポイルクロリド（80mg）を用い、実
施例１と同様に操作し、シリカゲルを用いた
TLC［展開溶媒；クロロホルム；メタノール
（４：１）］で分離精製して、アジポイルジオキシ
ジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニルメチル）
フエノキシ］プロピル］アセトアミド］（265mg）
を得た。 IR（液膜，cm^-1）；1745，1665。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（16H，多重線）、
2.01（4H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.1〜2.7
（12H，多重線）、3.43（4H，一重線）、3.51
（4H，四重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（4H，三
重線、Ｊ＝６Hz）、4.52（4H，一重線）、6.6
〜7.4（8H，多重線）。 実施例 ３ 実施例１において、テレフタロイルクロリドの
代わりに３，3′−チオジプロピオニルクロリド
（70mg）を用い、実施例１と同様に操作し、３，
3′−チオジ−［Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニル
メチル）フエノキシ］プロピル］プロピオニルオ
キシアセトアミド］（170mg）を得た。 IR（液膜，cm^-1）；1740，1660。 NMR（CDCl₃，δ）；1.2〜1.9（12H，多重線）、
2.00（4H，五重線、Ｊ＝６Hz）、2.2〜2.6
（8H，多重線）、2.73（8H，三重線，Ｊ＝
３Hz）、3.47（4H，一重線）、3.49（4H，四
重線、Ｊ＝６Hz）、4.02（4H，三重線、Ｊ
＝６Hz）、4.56（4H，一重線）、6.6〜7.4
（10H，多重線）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、 R₁及びR₂はそれぞれ独立に低級アルキル基を
   表わすか、或いはR₁及びR₂はこれらが結合して
   いる窒素原子と一緒になつて、さらに低級アルキ
   ル基で置換されていてもよい５〜７員の含窒素複
   素環を形成し； R₃は水素原子又は低級アルキル基を表わし； ｍは３又は４であり； ｎは１〜３の整数であり； Ｚは下記式 からなる群より選ばれる２価の基を表わし、 ここで Ｑは低級アルキレン基又はフエニレン基を表わ
   す、 の化合物及びその塩。