JPH0378399B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、4H−１，４−ベンゾチアジン誘導
体およびそれらの製造における新規中間体に関す
る。より、詳細には、本発明は、式 （ただし式中、ＲおよびR′は、それぞれに水
素または１から４炭素原子数の低級アルキル基を
表わし；ＭおよびＮは、水素、ハロゲン、ニトロ
基、アミノ基、または１から４炭素原子数のアル
コキシ基を表わし；Ｍがアルコキシ基以外の基を
表わす時には、Ｎは水素を表わし、そして、Ｍが
アルコキシ基の時には、Ｎは水素とするか、また
は、同じアルコキシ基とし；Ｚはイオウ、スルフ
イニル基またはスルホニル基を表わし；Arは、
フエニル基、置換基がハロゲン、ヒドロキシ基、
トリフルオルメチル基、メトキシ基、シアノ基ま
たは１から４炭素原子数の低級アルキル基である
モノまたはジ置換フエニル基とする）を有する化
合物およびそれらの薬剤として許容されうる酸付
加塩を提供する。 式のＲが水素の時に、本発明のベンゾチアジ
ン誘導体は互変異性体として存在する。Ｒが水素
以外の時には、互変異性は不可能である。互変異
性混合物のうちのひとつは、式に示すピリドン
構造で、他の形は式のヒドロキサイドピリジン
の構造を有する。 この型の互変異性は文献によく知られており、
たとへば、メイソン（Mason）等、テトラヘド
ロン．レターズ（Tetrahedron letters）、59号、
5219（1969年）および以降の文献をみられたい。 溶液および固体状態において、本発明の遊離塩
基ベンゾチアジンは、実際には、２つの形の互変
異性体混合物として存在していて、式の互変異
性体が支配的である。塩酸塩のような酸付加塩の
形成は、互変異性体の平衡を、式で示す異性体
の方へずらす。その結果固体酸付加塩は、支配的
に、式のヒドロキシピリジン形を含むことにな
る。 もちろん、本発明は、この互変異性体混合物の
両方の形の任意の割合の混合物および互変異性平
衡の化学的操作で生成する、実質的に純粋な状態
の、ピリドンまたはヒドロキシピリジン形を対象
とするものとする。 式ＲおよびR′で表わされる置換基は水素とす
るのが有利である。しかし、Ｒおよび（または
R′）は、低級アルキル基、たとえばメチル基、
エチル基、１−メチルエチル基、またはプロピル
基（つまり４より少ない炭素原子含有アルキル
基）を表わしうる。 フエニル基の付着点に関してのフエニル環上の
置換基の位置または２つの置換基が存在する時
に、それら相互の位置関係は不可欠の条件となら
ない。それで、本発明の範囲内において、上記し
た型のｏ−，ｍ−，またはｐ−モノ置換フエニル
基、たとへばｏ−フルオルフエニル基、ｏ−クロ
ルフエニル基、ｍ−トリフルオルメチルフエニル
基、ｐ−ブロムフエニル基およびｐ−ヒドロキシ
フエニル基、および上記した型の２，４−、２，
６−および３，４−ジ置換フエニル基たとえば
２，４−ジクロルフエニル基、２，６−ジクロル
フエニル基および３，４−ジクロルフエニル基が
ある。Arを表わす置換フエニル基の有利な置換
基はハロゲンである。 本発明の中間体は、式 （ただし式中、ＷはCN、CONH₂または、Ｘ
およびＹが１から４炭素原子数の低級アルキル基
であるとして、CON＝CHNXYであり；そして、
Ｒが水素である時に、R″は水素、メトキシ基、
トリフルオルメチル基または１から４炭素原子数
の低級アルキル基を表わし、そして、R″がハロ
ゲンの時に、Ｒはハロゲンまたは水素とする）
で表わされる。 本発明の有利な酸付加塩は、薬剤として許容さ
れうるもので、つまり、以下に示す目的に比較的
に無毒で有効なものとする。 本発明の目的に、塩を含めて上記化合物に同等
なものとして、薬剤として無視しうる量が溶媒和
しているものがある。 本発明の関係する最終生成物は、それらが有用
な薬剤としての性質を有しているので有用であ
る。たとえばそれらは、食欲減退剤となる。本発
明の化合物の食欲減退効果は、投与量に対応して
食物摂取が減少し、その結果として体重減少を来
たすことより明らかである。この試験操作をつぎ
に示してみる。 Charles River Breeding Laboratotries （Portage，Michigan）より入手した、Sprague
Dawley由来のCOBS雄ラツトを用いる。実験開
始時の体重は215から235グラムである。動物は、
それぞれ、個別のケージに入れ、午前６時から午
後６時まで点燈する方式により、12時間の明暗サ
イクルに保つ。１日に、午前10時から午後２時ま
で４時間だけ、粉末状ラツト餌（Ralston
Purina Rat ChowNo.5012）を与えた。水は自
由に与えた。約１週間のあとに餌摂取は一定にな
つた。第11日目に、ラツトは、１群13頭の４群に
分けた。先行する４日間の平均を基礎にして、群
は、同程度の平均餌摂取量および重量を示した。 ３群には、例39記載の化合物を与えた。群毎に
化合物の投与量は異なり、体重Kgについて5.6，
17.8および56.2ミリグラムとした。化合物は、生
理食塩水ビヒクル（１％以下の50／50ポリプロピ
レングリコールと“Tween”80混合物含有）
に懸濁させた。化合物の濃度は、各ラツトが体重
キログラムについて２ml容量を摂取するとして調
整した。第４の群は、体重キログラムについて２
mlのビヒクルのみを摂取した。化合物およびビヒ
クルは、ラツトに餌を与えるより前の１時間に腹
腔投与した。 表１に試験の結果を示す。統計的な比較のため
にスチユーデントｔ試験を用いた。両側検定の比
較にもとづいたｐ値を示す。

【表】 化
c p＜0.005 化合物の投与前後の体重の
変化
例39の操作に準じて製造した化合物は、食塩水
の群に比して、統計的に有意な、投与に対応する
摂餌量の減少を示した。薬剤投与群は、24時間後
に、前日の体重に比して統計的に有意な、投与量
に応ずる体重減少を示した。他方、食塩水群は、
平均2.9グラムの体重増加を示した。化合物は摂
餌量の減少それに伴なう体重減少を与えたことに
なる。 本明細書に記載の他の化合物の減量のための用
途は、つぎの操作によつて示しうる。 Charles River Breeding Laboratories
（Portage，Michigan）より入手したSprague
Dawley由来のCOBSラツトを、１群12頭６群に
分けた。１頭宛別々のケージに入れ、午前６時よ
り午後６時まで点燈し、12時間明暗サイクルに保
つた。水およびラツト用の餌（Ralston Purina
Rat ChowNo.5001）を自由に与えた。薬剤試験
の24時間前に、ケージより餌はすべて除いた。各
12頭の各群のあいだの平均体重は同様にした。ふ
たたび餌を与えるより45分前に、５種の被検化合
物のうちのひとつかまたはビヒクルのみ（対照
群）を腹腔投与した。化合物は、体重Kgについて
32mg１回投与した。投与容量は、体重Kgについて
２mlである。２時間給餌後、餌消費量を測定し
た。各試験群についての平均摂餌量を、ビヒクル
のみ対照群の百分率で、表２に示した。

【表】 本発明の所与の化合物のそれぞれは、対照群に
比して摂餌量の減少を来たす。統計的比較にもと
づくｐ−値を最後の欄に示す。例29よりの化合物
の結果のみが従来から許容されているｐ＝0.05の
ｐ値よりわづかに劣る。このことは、摂餌量の統
計的に有意な減少を与えるには、やや高い投与量
が必要であることを示唆する。 式の化合物は、本発明のベンゾチアジン誘導
体の中間体として有用である。 本発明の上記したような具体例に対する薬学的
反応のの特徴は単に説明のためのみで、限定的に
扱わるべきでないことはもちろんである。 治療の目的では、本発明の化合物は、ふつう投
与ルートに応じて、１または１より多くの適当な
添加物と組合わせて使用するのがふつうである。
経口的には、ラクトース、スクロース、でんぷん
粉、アルカン酸のセルローズエステル、セルロー
ズアルキルエーテル、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リ
ン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム
塩、ゲラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、および（または）ポ
リビニルアルコールと混合し錠剤またはカプセル
に入れて投与するのが便宜である。別様には、水
または別様の無害の液体に溶解または懸濁させう
る。注射投与には無菌液体を用いるが、それに
は、水、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、エタノール、コーンオイル、棉実油、
落花生油、ひまし油、ベンジルアルコール、塩化
ナトリウムおよび（または）種々の緩衝液を用い
る。他の添加物および投与の様式は、薬剤の技術
において、広くそしてよく知られている。たとへ
ば、ペンシルバニア、Eaton、Merck
Publishing Co.，1965年刊、F.W.Martin等，
“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第
14版をみよ。 もちろん、それぞれの例の適当な投与量は、処
理される条件の性質および重篤さ、投与ルート、
哺乳動物の種類、個人的な体の大きさおよび体質
で変動する。 Ｍがアミノ基でない時の本発明の化合物は、つ
ぎのように製造しうる。 式 （ただし式中、Ｍは水素、ハロゲン、ニトロ基
および（または）１から４炭素原子数のアルコキ
シ基とし、そして、Ｍがアルコキシ基以外の時
に、Ｎは水素とし、Ｍがアルコキシ基の時にＮは
水素または同じアルコキシ基とする）を有する
2H−１，４−ベンゾチアジン−３−（4H）−オン
を、１，４−ジオキサン中で、P₂S₅と加熱して、
式 を有する相当するチオンとする。 チオンは、窒素気流中テトラヒドロフラン中で
水素化ナトリウムと接触させて、生ずるナトリウ
ム誘導体を、その場で、ヨードメタンと接触さ
せ、 式 を有する相当する３−メチルチオ−2H−１，４
−ベンゾチアジンとする。 そのようなメチルチオ化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド中で窒素気流中で、ニトリルと
水素ナトリウムとを接触させて得られた、場合に
より置換されている２−フエニルアセトニトリル
のナトリウム誘導体と、そのまま加熱する。それ
により、相当する、場合により置換されている、 式 を有する、２−フエニル−２−〔２，３−ジヒド
ロ−４−Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３−イリ
デン〕アセトニトリルをうる。 これらのトリルは、硫酸／水溶液中で水解し
て、相当するアミド とする。 アミドは、窒素気流下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中で、式 のジメチルまたはジエチルケタールと接触させ
て、相当する付加物 とする。 これらの付加物は、２つの方法で相当する３環
系とする。方法Ａとして、中間体化合物Ａを、
DMF中、55から60℃で３から18時間ビス（ジメ
チルアミノ）メトキシメタンで処理する。方法Ｂ
として、中間体化合物Ａにより表わされる上記付
加物を、80から140℃、１から６時間DMF中で加
熱して、３環性ピリミドン に変換する。これらの３環化合物は、ビス（ジメ
チルアミノ）メトキシメタンと２から24時間50か
ら80℃に加熱し、生ずる生成物 を、水性DMF中２から18時間加熱して、望む３
環ピリドン とする。 式 （ただし式中、Ｍ＝Ｎ＝Ｈ）を有する４−フエ
ニル−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンを、炭酸カリウムの
存在で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中ヨード
アルカンと接触させて、式 を有する、相当する２−アルキル−４−フエニル
−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−３（2H）−オンととし、これは、ついで、
炭酸カリウムの存在で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中ヨードアルカンと接触させて式 を有する相当する、２，５−ジアルキル−４−フ
エニル−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン３（2H）−オンとする。 この２，５−ジアルキル−４−フエニル−5H
−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジ
ン−３（2H）−オンは酢酸中エタンパーオキソン
酸と接触させて、式 を有する10−オキサイドとする。10−オキサイド
またはそのすぐ前の中間体プリカーサーは、酢酸
中エタンパーオキソン酸と加熱して、式 を有する、相当する10，10−ジオキサイドとす
る。別様には、式 の４−フエニル−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンを、(1)
４塩化炭素と酢酸との混合物中臭素と加熱して、
式 の相当する８−ブロム化合物とするか、または、
(2)硝酸と硫酸との冷混合物と接触させて、式 の相当する８−ニトロ10−オキサイドとし、この
ものは、(1)テトラクロルエタンとアセトニトリル
との混合物中、トリフエニルホスフインと加熱し
て、式 の相当する10−デスオキシド化合物とし、そして
(2)塩酸と酢酸との混合物中塩化第１スズ２水和物
と加熱し、中和して、式 の相当する８−アミノ10−デオキシド化合物とす
る。最後に、本発明の酸付加塩をうるには、ふつ
うは、溶媒中で、上記の式を有するアミノ化合物
と、無機または強有機酸たとえば塩酸、臭化水素
酸、ヨー化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸またはそ
のメチルまたエチルエステル、スルフアミン酸、
ベンゼンスルホン酸、メチルベンゼンスルホン
酸、酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、３−フエ
ニル−２−プロパン酸、ブタンジ酸、２，３−ジ
ヒドロキシブタンジ酸、２−ブテンジ酸、２−ヒ
ドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ま
たは類似の酸と接触させる。接触させるアミノ化
合物の相対的量は、酸の塩基性および選択の余地
のあるときには、選んだ化学量論的関係で定め
る。方法Ａに適当である置換フエニル基アセトニ
トリルの例は、限定してしまうわけでないが、ｐ
−クロルフエニルアセトニトリル、ｏ−クロルフ
エニルアセトニトリル、ｏ−フルオルフエニルア
セトニトリル、ｍ−トリフルオルメチルフエニル
アセトニトリル、フエニルアセトニトリルがあ
る。方法Ｂに適当なアセトニトリルの例は、限定
してしまうわけでないが、Ｐ−ブロムフエニルア
セトニトリル、ｐ−フルオルフエニルアセトニト
リル、ｐ−メトキシフエニルアセトニトリルがあ
る。 適当に置換された2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３−（4H）−オン、たとえば、５，６または
７位でのハロゲン化物または５−ニトロ誘導体ま
たは６，７−ジメトキシ誘導体を前記した順序で
使用し、種々に置換されたフエニルアセトニトリ
ルを用いると、融合芳香環およびピリドン環のフ
エニル置換基上に相当する置換様式を有する望む
ピリドンを与える。 さらに、種々のジ置換フエニルアセトニトリル
たとへば３，４−ジクロル−または２，６−ジク
ロル−または２，４−ジクロル化合物を、方法Ａ
または方法Ｂ中のモノ置換フエニルアセトニトリ
ルに代えて用いるとピリドン環上にジ置換フエニ
ル基を与える。これら３環ピリドンの融合芳香環
は、未置換、モノ−またはジ置換でありうる。 上記の製造の記載で、Ｒ，R′，R″，Ｒ，Ｍ，
Ｎ，Ｘ，ＹおよびＺは、前記したような意味を有
する。 つぎに実施例により、、本発明の例としての化
合物およびそれらの調製のために工夫された方法
を詳細に記載する。もちろん、本発明の目的およ
び意図より逸脱しないで、材料および方法の点で
多くの変法を行ないうることは専門家は気付かれ
るであろう。以降の記載において温度はせつしに
より、部で表わす材料の相対量は重量による。 例 １ １リツトルのフラスコ中に、150部のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中10.8部の予備洗浄した水
素化ナトリウムを添加する。窒素気流中５分間か
くはんしてから、2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−チオン〔J.Med.Chem.，12，290
（1969）〕の30部を30分かけて少量宛添加し、20分
間室温で絶えずかくはんする。反応混合物に15部
のヨー化メチルを添加し、混合物は、窒素気流中
で室温で20分かくはんする。窒素気流中で溶媒を
減圧留去し、残留物として３−メチルチオ−2H
−１，４−ベンゾチアジンをうる。生成物は自然
に水解されてしまうので、本発明で使用する際に
は単離しないで、上記操作で得られるDMF溶液
として用いるのがふつうである。 例 ２ 50％水素化ナトリウム／鉱油分散液12部をあら
かじめヘキサンで洗い油を除き、窒素気流中300
mlのDMF中に懸濁させ、32部のＰ−クロルフエ
ニルアセトニトリルで処理する。混合部は室温で
15分から２時間かくはんし、混合物には、例１か
らの３−メチルチオ−2H−１，４−ベンゾチア
ジンの30部を加え、室温で１時間かくはんする。 混合物は酢酸で中和し１から２倍容量の水で希
釈する。混合物は室温で30分かきまぜる。その間
に、生成物である（2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）
アセトニトリルが沈殿するので過乾燥する。融
点約137から139゜。 例 ３ 例２のｐ−クロルフエニルアセトニトリルの32
部に代えてｏ−フルオルフエニルアセトニトリル
の32部を使用し、例２のようにして、（2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２−
フルオルフエニル）アセトニトリルをうる。 例 ４ 例２のｐ−クロルフエニルアセトニトリルの32
部に代えてｏ−クロルフエニルアセトニトリルの
32部を用い、例２の方法に準じ、（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２−クロ
ルフエニル）アセトニトリルをうる。融点約155
−158℃。 例 ５ 例２のｐ−クロルフエニルアセトニトリルの32
部に代えて、ｍ−トリフルオルメチルフエニルア
セトニトリルの32部を用い、例２の方法に従い、
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン〔３−（トリフルオルメチル）フエニル〕ア
セトニトリルをうる。融点142−145℃。 例 ６ 例２の32部のｐ−クロルフエニルアセトニトリ
ルに代えて32部のフエニルアセトニトリルを用い
る。例２記載の方法により（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）フエニルアセ
トニトリルをうる。 例 ７ 例２の32部のｐ−クロルフエニルアセトニトリ
ルに代えて、32部のｏ−メチルフエニルアセトニ
トリル、ｍ−メチルフエニルアセトニトリルまた
はｐ−メチルフエニルアセトニトリルを用いる。
例２の方法により、それぞれ、（2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２−メチル
フエニル）アセトニトリル、（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）（３−メチルフ
エニル）アセトニトリルおよび（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（４−メチ
ルフエニル）アセトニトリルをうる。 例 ８ 30部の（2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）アセト
ニトリルと、180部の濃硫酸と、18部の水の混合
物を、室温で１ 1/2時間かくはんする。混合物は
０から５℃に冷却し、１から２容量の水で希釈す
ると、結晶固体を生ずるので、これを、取し、
乾燥し、メタノールより再結晶し、結晶状の２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン）−２−（４−クロルフエニル）アセトアミド
をうる。融点約188から191℃。 例 ９ 例８の30部の（2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）ア
セトニトリルに代えて30部の（2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン）フエニルア
セトニトリルを用い、例８記載の方法により、２
−（2H−１，４−ベンゾチアジン３（4H）−イリ
デン）−２−フエニルアセトアミドをうる。融点
約149−151℃。 例 20 例８の30部の（2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）ア
セトニトリルに代えて30部の（2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２−クロル
フエニル）アセトニトリルを用いる。例８記載の
方法により２−（2H−１，４−ベンゾチアジン−
３（4H）−イリデン−２−（２−クロルフエニル）
アセトアミドをうる。融点167−169℃。 例 11 30部の（2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）アセト
ニトリルに代えて、30部の（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）（３−トリフル
オルメチルフエニル）アセトニトリルを用い、例
８記載の方法により、２−（2H−１，４−ベンゾ
チアジン−３（4H）−イリデン）−２−〔３−（トリ
フルオルメチル）フエニル〕アセトアミドをう
る。融点167−168℃。 例 12 例８の30部の（2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−イリデン）（４−クロルフエニル）ア
セトニトリルに代えて30部の2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２−フルオル
フエニル）アセトニトリルを用いる。同じ方法
で、２−（2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−イリデン−２−（２−フルオルフエニル）
アセトアミドをうる。融点156−158℃。 例 13 例８の方法により、30部の、2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン（２−メチル
フエニル）アセトニトリル、2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン（３−メチルフ
エニル）アセトニトリルまたは2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン（４−メチル
フエニル）アセトニトリルより、それぞれ、２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン−２−（２−メチルフエニル）アセトアミド、
２−（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−
イリデン−２−（３−メチルフエニル）アセトア
ミドおよび２−（2H−１，４−ベンゾチアジン−
３（4H）−イリデン−２−（４−メチルフエニル）
アセトアミドをうる。 例 14（方法Ａ） マグネテイツクスターラーを備えた１リツトル
のフラスコに35部の２−（2H−１，４−ベンゾチ
アジン−３（4H）−イリデン−２−（４−クロルフ
エニル）アセトアミド、300部のDMFおよび20部
のジメチルホルムアミドジメエチルアタール試剤
を添加する。混合物は室温で１夜かくはんし、42
部のメトキシ（ジメチルアミノ）メタンを添加す
る。混合物は50℃で６時間かくはんし、室温に冷
却し、約400部の水にあけ、そして室温でかくは
んする。生成する油状の半固型物を集め、メタノ
ールとこね過し乾燥する。 黄色物を加熱しながら約500部のメタノールと
こね、冷却し固型物を集め、酢酸エチルで洗い、
ついでエーテルで洗い乾燥する。黄色結晶固体を
水性DMFより再結し、４−（４−クロルフエニ
ル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンをうる。330℃以上で
融解する。 例 15 例14で、35部の２−（2H−１，４−ベンゾチア
ジン−３（4H）−イリデン−２−（フエニル）アセ
トアミドを代えて用いて、４−フエニル−5H−
ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン
−６（2H）−オンをうる。融点約266−271℃。 例 16 例14で35部の２−（2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−イリデン−２−（２−クロルフエニ
ル）アセトアミドを用い４−（２−クロルフエニ
ル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンをうる。融点約320−
323℃。 例 17 例14で35部の２−（2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−イリデン）−２−〔３−（トリフルオ
ルメチル）フエニル〕アセトアミドを代えて用い
て、４−〔（３−トリフルオルメチル）フエニル〕
−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−３（2H）オンをうる。融点約268−270
℃。 例 18 35部の２−（2H−１，４−ベンゾチアジン−３
（4H）−イリデン−２−（２−フルオルフエニル）
アセトアミドを例14の方法に用いて、４−（２−
フルオルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンをう
る。融点300℃以上。 例 19 例15において、35部の、２−（2H−１，４−ベ
ンゾチアジン−３（4H）−イリデン−２−（２−メ
チルフエニル）アセトアミド、２−（2H−１，４
−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン−２−（３
−メチルフエニル）アセトアミドかまたは２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン−２−（４−メチルフエニル）アセトアミド
を用いて、それぞれ、４−（２−メチルフエニル）
−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチ
アジン−３（2H）−オン、４−（３−メチルフエニ
ル−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾ
チアジン−３（2H）−オンおよび４−（４−メチル
フエニル）−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンをうる。 例 20 例２において32部のｐ−クロルフエニルアセト
ニトリルを、32部のｐ−クロルフエニルアセトニ
トリルに代えて用いて、（2H−１，４−ベンゾチ
アジン−３（4H）−イリデン）（４−フルオルフエ
ニル）アセトニトリルをうる。融点約120−122
℃。 例 21 例において、32部のｐ−クロルフエニルアセト
ニトリルに代えて32部のｐ−メトキシフエニルア
セトニトリルを用いて、（2H−１，４−ベンゾチ
アジン−３（4H）−イリデン）（４−メトキシフエ
ニル）アセトニトリルをうる。融点約151−153
℃。 例 22 例２において、32部のｐ−クロルフエニルアセ
トニトリルに代えて32部のｐ−ブロムフエニルア
セトニトリルを用いる。（2H−１，４−ベンゾチ
アジン−３（4H）−イリデン）（４−ブロムフエニ
ル）アセトニトリルをうる。融点約155−157℃。 例 23 例２において、32部の、３，４−ジクロルフエ
ニルアセトニトリルが、２，４−ジクロルフエニ
ルアセトニトリルかまたは２，６−ジクロルフエ
ニルアセトニトリルを用いて、それぞれ、（2H−
１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）
（３，４−ジクロルフエニル）アセトニトリル、
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン）（２，４−ジクロルフエニル）アセトニト
リルか、または、（2H−１，４−ベンゾチアジン
−３（4H）−イリデン）（２，６−ジクロルフエニ
ル）アセトニトリルをうる。 例 24 例８の基質30部に代えて、（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）（４−フルオル
フエニル）アセトニトリルの30部を用いる。２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン）−２−（４−フルオルフエニル）アセトアミ
ドをうる。融点約190−192℃。 例 25 例８の基質に代えて、30部の（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（４−メト
キシフエニル）アセトニトリルを用いる。２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン）−２−（４−メトキシフエニル）アセトアミ
ドをうる。融点約183−184℃。 例 26 例８の基質に代えて、30部の（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（４−ブロ
ムフエニル）アセトニトリルを用いる。２−（2H
−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）
−２−（４−ブロムフエニル）アセトアミドをう
る。融点約209−210℃。 例 27 例８の基質に代えて、（2H−１，４−ベンゾチ
アジン−３（4H）−イリデン）（３，４−ジクロル
フエニル）アセトニトリル、（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２，４−ジク
ロルフエニル）アセトニトリルまたは（2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）（２，
６−ジクロルフエニル）アセトニトリルを用い
て、それぞれ、２−（2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−イリデン）−２−（３，４−ジクロ
ルフエニル）アセトアミド、２−（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）−２−（２，
４−ジクロルフエニル）アセトアミドおよび２−
（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリ
デン−２−（２，６−ジクロルフエニル）アセト
アミドをうる。 例 28（方法Ｂ） 80部のDMF中４部の２−（2H−１，４−ベン
ゾチアジン−３（4H）−イリデン）−２−（４−フ
ルオルフエニル）アセトアミドに６部のジメチル
ホルムアミドジエチルアセタールを加え、反応混
合物は室温で２から６時間、ついで80から140℃
で１から６時間加熱する。冷却してから６部のメ
トキシ−ビス−（ジメチルアミノ）メタンを添加
する。ついで反応混合物は50から80℃で２から24
時間加熱する。ついで反応混合物を40部の水で希
釈し、２から18時間還流させる。冷却し、存在す
る沈殿を集め、水性DMFより再結し、４−（４−
フルオルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンをう
る。融点300℃以上。 例 29 例28の基質に代えて４部の２−（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン−２−（４−
メトキシフエニルアセトアトアミドを用い、４−
（４−メトキシフエニル）−5H−ピリド〔３，４
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）オン
をうる。300℃以上で融解。 例 30 例28の基質に代えて４部の２−（2H−１，４−
ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）−２−（４
−ブロムフエニルアセトアミドを用いる。４−
（４−ブロムフエニル）−5H−ピリド〔３，４−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンを
うる。融解300℃以上。 例 31 例28の基質に代えて、４部の、２−（2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−イリデン）−２−
（３，４−ジクロルフエニル）アセトアミド、２
−（2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）−イ
リデン）−２−（２，４−ジクロルフエニル）アセ
トアミドまたは２−（2H−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（4H）−イリデン）−２−（２，６−ジクロ
ルフエニル）アセトアミドを用い、それぞれ、４
−（３，４−ジクロルフエニル）−5H−ピリド
〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オン，４−（２，４−ジクロルフエニル）
−5H−〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン
−３（2H）−オンおよび４−（２，６−ジクロルフ
エニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕
ベンゾチアジン−３−（2H）−オンをうる。 例 32 10部の４−（４−ブロムフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンを300部のDMFに懸濁させ４部のシ
アノ化第１銅を加え、反応混合物は２から12時間
還流させる。冷却してから水を加え、溶液を酢酸
エチル抽出する。抽出物を合併し、飽和NaCl溶
液で洗い、乾燥する。溶媒を除き、残留物を水性
DMFより再結し、４−（４−シアノフエニル）−
5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチア
ジン−３（2H）−オンをうる。290℃以上で融解す
る。 例 33 10部のピリジン塩酸塩を窒素気流中で170℃に
加熱しておき、0.5部の４−（４−メトキシフエニ
ル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンを一度に加える。反
応混合物は45分間還流させ、冷却し、水を加え、
生成固型物を集め、乾燥し、４−（４−ヒドロキ
シフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンをうる。融
点300゜以上。 例 34 例14の方法の生成物の３部に、４−（４−クロ
ルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンを５部の酢
酸に懸濁して添加し、そして１部の40％過酢酸を
加える。10分間反応させてから、均質化した反応
混合物に水を加え生成沈殿を集め水性DMFより
再結し、４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オン10オキサイドの白色針状晶をうる。
310℃以上で融解する。 例 35 例34の４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンに代えて、例15，16，17，18，19，
28，29，30，31，32，および33の生成物を用い、
相当する４−（アリール−5H−ピリド〔３，４−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オン10
オキサイドをうる。 例 36 １部の４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンと、10部のエタンパーオキソン酸と
10部の氷酢酸との混合物を、25から60℃に、１か
ら20時間かくはん加熱する。それから不溶固型物
を取し、酢酸エチルで洗う。減圧110℃で乾燥
し４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリド〔３，
４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オ
ン10，10ジオキサイドをうる。300℃以上で融解
する。 例 37 例36の出発物質に代えて例35の生成物を用い相
当する４−（アリール）−5H−ピリド〔３，４−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オン
10，10−ジオキサイドをうる。 例 38 適当な2H−１，４−ベンゾチアジン−３（4H）
−オンたとへば、５−クロル誘導体〔J.Chem
Soc.，893（1945）〕または６−クロル−誘導体
〔Can.J.Chem.，44，1733（1965）〕または７−ク
ロル−誘導体〔（Can.J.Chem.，48，1859（1970）〕
または６−フルオル誘導体〔J.Chem.Soc.，787
（1952）〕または５−ニトロ誘導体〔Ann.Chem.
（Rome）588，1226（1968）〕または６，７−ジメ
トキシ誘導体〔J.Proc.Roy.soc.，N.S.Wales.71，
112（1938）〕よりJ.Med.Chem.，12，290（11969）
記載の方法で導びかれる相当する置換2H−１，
４−ベンゾチアジン−３（4H）−チオンを、例１
の方法に用いて相当する３−メチルチオ誘導体と
する。これらを、例２，３，４，５，６，７，
20，21，22または23に用いて相当するアセトニト
リル誘導体とする。ついで、例８，９，10，11，
12，13，24，25，26または27記載のように硫酸水
溶液で処理して相当するアセトアミド誘導体とす
る。ついで、例14から例19までに記載のように、
DMFジエチルアセタールついでメトキシビス
（ジメチルアミノ）メタンで処理して、ベンゼン
環上にそれぞれの置換基のある、相当する、４−
（４−クロルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンま
たは４−フエニル−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンまたは
４−（２−クロルフエニル−5H−ピリド〔３，４
−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オン
または４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−
5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチア
ジン−３（2H）−オンまたは４（２−フルオルフエ
ニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン−３（2H）−オンをうる。別様には、
これらのアセトアミドを、例28から31までに記載
のように、DMFジエチルアセタール、メトキシ
ビス（ジメチルアミノ）メタンおよび水で処理し
て、相当する４−（４−フルオルフエニル）−5H
−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジ
ン−３（2H）−オンまたは４−（４−メトキシフエ
ニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベ
ンゾチアジン−３（2H）−オンまたは４（４−ブロ
ムフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンをうる。 例 39 １部の４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンを25部の濃塩酸に含有する溶液に25
部のメタノールを加える。溶液は、アルコールの
平均した沸点まで加熱する。さらに50部のメタノ
ールを加え、ほとんどすべての固型物を溶解させ
る。熱溶液より未溶解固型物を去し、液を濃
縮し、４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリド
〔３，4b〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３−オー
ル塩酸塩の黄色結晶をうる。300℃以上で融解。 例 40 例39の４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンに代えて、例15，16，17，18，19，
28，29，30，31，32および33よりの生成物を用
い、相当する４−（アリール）−5H−ピリド〔３，
４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３−オール
塩酸塩をうる。 例 41 １部の４−〔（３−トリフルオルメチル）フエニ
ル〕−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベン
ゾチアジン−３（2H）−オンを20部の塩酸に含有
する溶液に、60部のメタノールを、蒸気浴上で加
熱かくはん下に10部宛添加する。アルコールの沸
点に近い温度で、熱溶液をガラスフイルターで
過し、液は、加温しながら減圧濃縮する。３部
の塩酸を加えると、液体は、短かい、ふんわりし
た針状に結晶化する。集め、洗い、風乾し、乳鉢
で摩砕し、粉末状にする。４−〔（３−トリフルオ
ルメチル）フエニル〕−5H−ピリド〔３，４−
ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３−オルの黄色
粉末をうる。 例 42 0.5部の４−（２−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンを10部の濃塩酸に懸濁させておき、
蒸気浴上でおだやかに加温しながら10部のメタノ
ールを加える。褐色のガム状物を生成するので、
さらに２度目のタノールを10部を加え、ガムを実
質的に溶解する。アルコールの沸点近くで溶液を
過する。液は、窒素を通しながら蒸気浴上で
濃縮する。黄金色の沈殿が生成するのでこれを風
乾し、粉末化し、明黄色粉末状の４−（２−クロ
ルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−３−オール塩酸塩をうる。 例 43 例42の４−（２−クロルフエニル）−5H−ピリ
ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
（2H）−オンに代えて、0.25部の４−（２−フルオ
ルフエニル）−5H−ピリド〔３，４−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾチアジン−３（2H）−オンを用い、25
部のメタノールにあわせて、10部の濃塩酸を用
い、４−（２−フルオルフエニル）−5H−ピリド
〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３−オ
ール塩酸塩をうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、ＲおよびR′はそれぞれに水素
   または１から４炭素原子数の低級アルキル基を表
   わし；ＭおよびＮは水素、ハロゲン、ニトロ基、
   アミノ基または１から４炭素原子数のアルコキシ
   基を表わし；Ｚはイオウ、スルフイニル基または
   スルホニル基を表わし；Arは、フエニル基また
   は、置換基がハロゲン、ヒドロキシ基、トリフル
   オルメチル基、メトキシ基、シアノ基、または１
   から４炭素原子数の低級アルキル基であるとし
   て、モノまたはジ置換フエニル基を表わす）を有
   する化合物およびそれらの薬剤として許容されう
   る酸付加塩。 ２ Ｍが水素、ハロゲン、ニトロ基またはアミノ
   基でＮが水素である、上記１項記載の化合物。 ３ Ｍがアルコキシ基でＮが水素または同じアル
   コキシ基である、上記１項記載の化合物。 ４ Ｚがスルフイニル基である、上記１項記載の
   化合物。 ５ Ｚがスルホニル基である、上記１項記載の化
   合物。 ６ Ｚがイオウである上記１項記載の化合物。 ７ ＭおよびＮが水素である、上記６項記載の化
   合物。 ８ Ｒが水素である上記７項記載の化合物。 ９ R′が水素である上記７項記載の化合物。 １０ ＲおよびR′が水素である上記７項記載の
   化合物。 １１ Arがフエニル基を表わす上記１０項記載
   の化合物。 １２ Arが、置換基がハロゲンであるモノ置換
   フエニル基を表わす、上記１０項記載の化合物。 １３ Arが、置換基がヒドロキシ基であるモノ
   置換フエニル基を表わす、上記１０項記載の化合
   物。 １４ Arが、置換基がトリフルオルメチル基で
   あるモノ置換フエニル基を表わす、上記１０項記
   載の化合物。 １５ Arが、置換基がメトキシ基であるモノ置
   換フエニル基を表わす、上記１０項記載の化合
   物。 １６ Arが、置換基がシアノ基であるモノ置換
   フエニル基を表わす、上記１０項記載の化合物。 １７ Arが、置換基が１から４炭素原子数の低
   級アルキル基であるモノ置換フエニル基を表わ
   す、上記１０項記載の化合物。 １８ Arがジ置換フエニル基を表わす上記１０
   項記載の化合物。 １９ Arが、置換基がハロゲンであるジ置換フ
   エニル基を表わす、上記１８項記載の化合物。 ２０ ４−（４−クロルフエニル）−5H−ピリド
   〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
   （2H）−オンである上記１２項記載の化合物。 ２１ ４−（２−クロルフエニル）−5H−ピリド
   〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
   （2H）−オンである上記１２項記載の化合物。 ２２ ４−（２−フルオルフエニル）−5H−ピリ
   ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
   （2H）−オンである上記１２項記載の化合物。 ２３ ４−（４−フルオルフエニル）−5H−ピリ
   ド〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
   （2H）−オンである上記１２項記載の化合物。 ２４ ４−（４−ブロムフエニル）−5H−ピリド
   〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ベンゾチアジン−３
   （2H）−オンである上記１２項記載の化合物。