JPH0434991B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい化学的方法を提供するものであ
る。さらに詳しくは、本発明の新しい化学的方法
は４−アシルアミノ−５−メチルイソオキサゾー
ル化合物の２−（任意に置換した）−４−アセチル
イミダゾール化合物への転位に関係する。本発明
の方法に用いる新規な化学化合物は、３位にアシ
ルアミノ置換基（R¹−CO−NH−）を有する４
−アミノ−３−ブテン−２−オン（NH₂−CH＝
CH−CO−CH₃）の誘導体である。

本発明の方法による４−アセチルイミダゾール
は、特定の４−（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）イミダゾール化合物の製造に有効な公知の化
学中間体である。前記の４−（２−グアニジノ−
４−チアゾリル）イミダゾールが、胃酸の分泌に
よつて生ずる、または悪化する障害、例えば消化
性潰瘍の治療用薬剤として有効であることは、米
国特許第4374843号から公知である。

種々の４−アセチルイミダゾールは、Ｎ−アセ
チルイミダゾールの照射、及び塩基存在下での３
−ハロ−４−ｎ−アルコキシ−３−ブテン−２−
オンとアミジンとの縮合によつて以前から製造さ
れている。さらに、米国特許第4374843号；
LaMattina等、Journal of Organic Chem−
istry，48巻、897頁（1983年）；及びLipinski等、
Journal of Organic Chemi−stry，49巻、566
頁、（1984年）を参照。Ajello（Annali di
Chimica〔Rome〕，60巻、343頁、〔1970年〕）は、
イソオキサゾールから、水添分解の次に塩基を触
媒とする環化を行うことによる、特定な２，５−
二置換−４−アセチルイミダゾールの製造を述べ
ている。

本発明は、次式 〔式中、R¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、
ヒドロキシメチル、及び−（CH₂）_o−Ph（ｎは２
〜４の整数であり、Phはフエニル基を表わす）
からなる群から選択される〕 を有するイミダゾール化合物の製造方法において 次の段階： ａ 次式： のイソオキサゾール化合物を反応に不活性な溶媒
中で、触媒量の水添分解触媒の存在下で水素と接
触させて、 次式： の中間体化合物を生成する段階及び ｂ，ａ段階からの中間体化合物を反応に不活性
な溶媒中で、９を越えるpKbを有する塩基性剤で
処理することによつて、この中間体化合物を環化
させる段階 から成る新しい製造方法を提供する。

本発明の好ましい実施態様は、前述の一、二、
三の二段階方法（式中、R¹は水素、メチルまた
はヒドロキシメチル、特にメチル）と、式の化
合物（R¹は水素、メチルまたはヒドロキシメチ
ル、特にメチル）である。

本発明の方法のａ段階には、式の化合物を触
媒量の水素化分解触媒の存在下の反応に不活性な
溶媒中で、水素と接触させることも含まれる。こ
れは密閉容器内の水素雰囲気下、あるいは窒素ま
たはアルゴンのような不活性な希釈剤の50容量％
までと混合した水素雰囲気下で、式の化合物と
触媒の溶液を式の化合物への転化が実質的に完
成されるまで、攪拌または浸透させることによつ
て通常達成される。好ましくは、ａ段階は、実質
的に水素すなわち少なくとも90容量％の水素から
なる雰囲気下で実施される。

この反応に用いることができる反応に不活性な
溶媒は、式の化合物または式の化合物と不利
に干渉せず、水素と有意な程度に反応せず、式
の化合物を実質的に溶解する溶媒である。さら
に、溶媒は、蒸発によつて除去されるほど十分揮
発性である。または水に明らかに可溶であること
が望ましい。用いることができる典型的な溶媒に
は、次のものがある：メタノール、エタノール及
びｎ−ブタノールのような低級アルカノール；ア
セトン及びメチルイソブチルケトンのような低分
子量ケトン；酢酸エチルのような低分子量エステ
ル；１，２−ジアルコキシエタン（例えば１，２
−ジメトキシエタン）及びジ（２−アルコキシエ
チル）エーテル〔例えばジ−（２−メトキシエチ
ル）エーテル〕のような低分子量開鎖エーテル；
テトラヒドロフラン及びジオキサンのような低分
子量環状エーテル；とこれらの溶媒の混合物。ａ
段階の溶媒系は一部水性でありうるが、通常は均
一な溶媒系と式のすべての化合物を実質的に溶
解する溶媒系も選択される。

ａ段階は、０〜80℃の範囲の温度で、好ましく
は15〜30℃の温度で実施される。 本発明の方法
のａ段階は水素化分解による窒素−酸素結合の開
裂を伴ない、用いることができる触媒はこの種の
転換に当技術分野で通常用いられる触媒である。
特に用いることができる触媒は、パラジウム、白
金及びニツケルのような遷移金属とその混合物で
ある。水添分解触媒はこの種の転換に当技術分野
で通常用いられる量で用いられ、この明細書中で
はこの量を「触媒量」と呼ぶ。このような量は、
式の出発物質のイソオキサゾールの重量に基づ
いて、通常１〜10の重量％の範囲であり、特に３
〜５％である。

製造作業を容易にするために、不活性は触媒上
に分散された水素化分解触媒を用いるのが通常便
利である。このような状態で、担体に対する水添
分解触媒の割合は、通常重量で１：40〜１：５の
範囲、好ましくは約１：10である。用いることが
できる典型的な担体は、炭素粉体及び炭酸カルシ
ウムである。炭素上パラジウムの10％分散物は本
発明のａ段階に特に便利な触媒である。

本発明の方法のａ段階は、通常中性条件下で実
施される。しかし、４〜８の範囲のPHを有する反
応条件が満足に用いられる。

ａ段階は通常全く迅速に進行し、好ましい条件
下で実施される場合には、式のイソオキサゾー
ルの式の化合物への転換は、通常約0.5〜約４
時間内で完成される。

本発明の方法のｂ段階では、ａ段階の生成物、
すなわち式の化合物を反応に不活性な溶媒にお
いて塩基性剤で処理することによる環化が行われ
る。

ｂ段階に用いることができる、反応に不活性な
溶媒は式の出発物質の化合物または式の生成
物と不利に干渉せず、ｂ段階に用いる塩基性剤に
よつて実施的に影響されず、式の出発物質の化
合物を有意に溶解するような溶媒である。さら
に、溶媒は、式のイミダゾール生成物を容易に
回収できるような溶媒であるべきである。一般
に、反応に不活性な溶媒は、それが蒸発によつて
除去されうるほど充分に揮発性でなければならな
い、または水と混和可能でなければならない。用
いることができる典型的な溶媒には、次のものが
ある：メタノール、エタノール及びｎ−ブタノー
ルのような低級アルカノール；ａ段階で前述した
ような低分子量開鎖及び環状エーテル；水；並び
にこれらの溶媒の混合物。

多様な塩基性剤を本発明のｂ段階に用いること
できる。主要な必要条件は、塩基性剤が式の出
発物質または式の生成物のいずれにも不利に影
響しないこと及び塩基性剤が望ましい環化を生ず
るほど充分な塩基度を有することである。この点
で、９を越えるpKb値を有する塩基性剤が望まし
い。さらに、当業者が容易に理解できるように、
選択される塩基剤はｂ段階のために選択した溶媒
系と適合しなければならない。

実際に、本発明のｂ段階に好都合な塩基性剤
は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウムのよ
うなアルカリ土金属の水酸化物；ナトリウムエト
キシド及びカリウムｔ−ブトキシドのような炭素
数１〜５のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナ
トリウム及び水素化カリウムのようなアルカリ金
属の水素化物；並びに水素化カルシウムのような
アルカリ土金属の水素化物である。

ｂ段階の塩基性剤使用量に関しては、少なくと
も１モル当量が必要であり、１モル当量以上の量
を用いることができる。実際に、１モル当量〜６
モル当量の範囲の量の塩基性剤、好ましくは１〜
２モル当量の塩基性剤が用いられる。

本発明の方法のｂ段階は、通常60〜120℃の範
囲の温度で、好ましくは70〜100℃で実施される。

この好ましい温度範囲内で、環化段階は通常数
時間、例えば１〜４時間で実質的に完成される。

必要な場合には、式の中間体３−ブテン−２
−オン化合物はａ段階の最後で単離することがで
きる。これは、まず触媒を過によつて除去して
式の化合物の溶液を得ることによつて、慣習的
に達成される。ａ段階の実施に用いられる溶媒が
十分揮発性である場合には、次に蒸発、好ましく
は真空下での蒸発により溶媒を除去すると、式
の化合物が得られる。またこの代わりに、ａ段階
の実施に用いられる溶媒が水と混和可能である場
合には、式の化合物を単離するのに好都合な方
法には、式の溶液を水で希釈し、揮発性の、水
に混和しない有機溶媒で抽出し、次に溶媒を蒸発
させることがある。

しかし、この代わりに望ましい場合には、式
の中間体３−ブテン−２−オンを単離する必要が
ない。ａ段階の最後に、触媒を過により除去し
た後、得られた式の化合物の溶液を、ｂ段階で
直接用いることができる。これは、単に式の化
合物の溶液に適当な量の塩基性剤を加え、直接環
化を行うことによつて達成される。

当業者が容易に理解できるように、本発明の方
法のａ段階及びｂ段階を式の化合物を単離する
ことなく行うことが望ましい場合には、ｂ段階の
環化条件と適合する溶媒中で、ａ段階を行うこと
が必要である。

ｂ段階の最後に、最終的な式の４−アセチル
イミダゾール化合物を標準的な方法により単離す
ることができる。例えば、塩基性剤を中和し、次
に揮発性の溶媒が用いられた場合には、真空下の
蒸発によりこれを除去し、粗生成物を得ることが
可能である。無機塩がまだ存在する場合には、生
成物をアセトンのような有機溶媒中へ抽出し、無
機塩を別し、式の化合物を蒸発により回収す
ることによつて、無機塩を除去することが可能で
ある。この代わりに、塩基性剤を中和した後、反
応混合物を水で希釈することもできる。反応溶媒
が分離した層を形成する場合には、それを取り出
し、乾燥させ、蒸発させて、望ましい式の化合
物を得ることができる。２層が存在しない場合に
は、生成物を水に混和しない、揮発性の有機溶媒
中へ抽出することができる。次に有機溶媒を蒸発
させると、目的の式の化合物が得られる。

式の化合物を再結晶及びクロマトグラフイー
のような標準的な方法によつて、必要な場合には
精製することができる。

式の出発物質イソオキサゾールは、式 R¹−CO−OH（式中、R¹は前に定義した通りで
ある）のカルボン酸の活性な誘導体を用いて、４
−アミノ−５−メチルイソオキサゾールをアシ
ル化することによつて簡単に製造することができ
る、すなわち、 化合物の化合物への転換は典型的なアシル
化反応であり、この種のプロセスの当技術分野に
周知な標準的な条件下でそれを行うことができ
る。式R¹−CO−OHの酸は、式R¹−CO−Clの酸
化物、式（R¹−CO）₂Ｏの対称的な無水物、また
は式 R¹−CO−Ｏ−CO−OR²（式中、R²は低級アル
キル基、例えばイソブチル）の混合したカルボン
酸−炭酸無水物への転換のような標準的な方法に
よつて、活性化することができる。

式の４−アセチルイミダゾール化合物は、公
知の抗分泌剤及び式 （式中、R¹は前記に定義した通りである）の
ヒスタミンH₂拮抗剤への中間体として有効であ
る。式の化合物の式の化合物への転換、及び
胃酸過多によつて生ずる症状（例えば消化性潰
瘍）の治療に対して式の化合物を用いる方法
は、米国特許第4374843号から知ることができる。

例えば、先ず式の化合物をハロゲン化水素の
水溶液中のハロゲン、例えば臭化水素酸水溶液中
の臭素と反応させることによつて対応する式の
４−ハロアセチルイミダゾールへ転換する、すな
わち （式中、R¹は前記に定義した通りであり、Ｘ
はハロゲン、例えば臭素である）。

次に式の化合物をＮ−グアニルチオ尿素と反
応させることによつて式の化合物が得られる。

次の実施例及び製造例は、本発明をさらに説明
するためにのみ述べるものである。プロトン核磁
気共鳴スペクトル（NMRスペクトル）は、ジユ
ウテリオクロロホルム（CDCl₃）、ペルジユウテ
リオアセトン（CD₃COCD₃）、ペルジユウテリオ
メタノール（CD₃OD）またはペルジユウテリオ
ジメチルスルホキシド（DMSO−d₆）中で60M
Hzで測定し、ピークの形状には次の略号を用い
る： ｓは一重；ｄは二重；ｔは三重；及びｑは四重
線である。ピークの位置は、内部のテトラメチル
シランからppmダウンフイールドとして報告され
ている。質量スペクトルに関しては、ピーク位置
は質量対電荷比（ｍ／ｅ）として報告され、相対
強度はピーク位置の後のかつこ内にに最強ピーク
の割合として示される。「フラツシユカラムクロ
マトグラフイー」なる用語は、Still等、Journal
of Organie Chemistry，43巻、2923頁、（1978
年）によつて述べられた方法を意味する。

実施例 １ ４−アセチルイミダゾール エタノールに４−ホルムアミド−５−メチルイ
ソオキサゾール715mg（5.67mol）を溶かした溶
液を10％炭素上パラジウム200mgの存在下で約４
Kg／cm²圧力の水素雰囲気下において、30分間振と
うした。反応混合物を過し、残留物をエタノー
ルで洗浄した。液と洗液を一緒にして、得られ
た溶液に固体の水酸化ナトリウム284mg
（7.1mmol）を加えた。生成した混合物を還流下
で１時間加熱し、次に固体の塩化アンモニウム
418mg（7.8mmol）を加えた。混合物を室温まで
冷却し、真空蒸発によつて溶媒を除去した。残留
物をアセトンで抽出し、得られたアセトン溶液を
真空蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をフラ
ツシユ・カラムクロマトグラフイによつて精製し
て、標題化合物610mg（98％収量）を白色固体
（融点、169〜170℃）として得た。

生成物のNMRスペクトル（CD₃COCD₃／
DMSOd₆）は2.45（ｓ，3H）と7.67（ｓ，2H）
ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは110（100），95
（88.4），81（3.3），68（32.4）及び67（36.6）ｍ／
ｅ
値にピークを示した。

実施例 ２ ４−アセチル−２−メチルイミダゾール エタノール20ml中に４−アセトアミド−５−メ
チルイソオキサゾール468mg（3.34mmol）を溶か
した溶液を10％炭素上パラジウム100mg存在下で、
２Kg／cm²圧力の水素雰囲気下において、1.5時間
振とうした。エタノール数ml中の10％炭素上パラ
ジウム100mgと非自然性ラネーニツケル145mgから
成るスラリーを次に加え、生成する混合物を2.0
Kg／cm²圧力の水素下でさらに１時間振とうした。
反応混合物を過し、残留物をエタノールで洗浄
した。液と洗液を一緒にし、還流温度まで加熱
した。還流する溶液に、固体水酸化ナトリウム
153mgを加えた。混合物を還流温度において１時
間加熱し、次に固体水酸化ナトリウムをさらに95
mg加えた。混合物を還流温度でさらに30分間加熱
し、次に固体塩化アンモニウム365mgを加えた。
生成する混合物を一晩放置し、次に溶媒を真空蒸
発によつて除去した。残留物をアセトンで抽出
し、得られたアセトン溶液を真空蒸発させ、黄色
固体420mgを得た。この黄色固体をジイソプロピ
ルエーテルと酢酸エチル（１：１）の混合物から
再結晶して、標題化合物153mg（37％収量、融点
128〜130℃）を得た。

再結晶母液を真空蒸発させ、残渣をフラツシユ
カラムクロマトグラフイによつて精製した。これ
によつて、標題化合物（融点、123〜127℃）がさ
らに171mg（41％収量）が得られた。

総収量：324mg（78％収量） 生成物（DMSO−d₆）のNMRスペクトルは
233（ｓ，3H），2.38（ｓ，3H）及び7.68（ｓ，1H）
ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは124（47.5），109
（100），81（98.1）及び54（68.3）ｍ／ｅ値にピー
クを示した。

実施例 ３ ４−アセチル−２−エチルイミダゾール エタノール20mlに４−プロピオンアミド−５−
メチルイソオキサゾール1.13g（7.3mmole）を溶
かした溶液を約４Kg／cm²圧力の水素雰囲気下にお
いて、10％炭素上パラジウム200mgの存在下で30
分間振とうした。この時点において、炭素上パラ
ジウムをさらに200mgを加え、水素化を約４Kg／
cm²においてさらに30分間続けた。反応混合物を
過し、残留物をエタノールで洗浄した。液とエ
タノール洗液を合せたものに、固体水酸化ナトリ
ウム356mg（8.8mmole）を加えた。生成する混合
物を室温で１時間攪拌し、次に還流下で１時間攪
拌した。この温い溶液に固体塩化アンモニウム
518mg（9.7mmole）を加え、混合物を室温まで冷
却した。真空蒸発によつて溶媒を除去し、残留物
をアセトンで抽出し、得られたアセトン溶液を真
空蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体を
フラツシユカラムクロマトグラフイによつて精製
して、標題化合物を白色固体878mg（融点117〜
119℃，87％収量）として得た。

生成物（CDCl₃）のNMRスペクトルは1.37
（ｔ，3H，Ｊ＝7Hz），2.52（ｓ，3H），2.88（ｑ，
2H，Ｊ＝7Hz）及び7.70（ｓ，1H）ppmに吸収を
示した。

生成物の質量スペクトルは138（100），123
（93.8），95（48.8），81（12.7）及び68（28.3）ｍ／
ｅ値にピークを示した。

参考例 １ ３−アセトアミド−４−アミノ−３−ブテン−２
−オン メタノール25mlに４−アセトアミド−５−メチ
ルイソオキサゾール281mg（2.0mmole）を溶かし
た溶液を約４Kg／cm²圧力の水素雰囲気下におい
て、10％炭素上パラジウム100mgの存在下で１時
間振とうした。過によつて触媒を除去し、次に
メタノール溶媒を真空蒸発させた。これによつ
て、標題化合物（融点、157〜160℃）280mgが得
られた。

生成物（DMSO−d₆）のNMRスペクトルは
1.95（ｓ，3H），2.00（ｓ，3H），6.40（広幅ｄ，
2H），7.35（広幅ｔ，1H）及び8.25（広幅ｓ，1H）
ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは142（72.2），100
（100），85（24.1），72（35.7），57（66.0）及び43
（86.8）のｍ／ｅ値にピークを示した。

製造例 １ ４−ホルムアミド−５−メチルイソオキサゾール ギ酸3.0mlに塩酸４−アミノ−５−メチルイソ
オキサゾール1.08g（8.0mmole）を溶かした溶液
を還流下で７時間加熱し、次に反応混合物を一晩
放置した。次にギ酸を真空蒸発によつて除去し、
残留物をフラツシユカラムクロマトグラフイーに
よつて精製し、高真空下で乾燥させて、標題化合
物717mg（71％収量）を白色固体（融点73〜75℃）
として得た。

生成物（CD₃OD）のNMRスペクトルは2.42
（ｓ，3H），8.18（ｓ，1H）及び8.57（ｓ，1H）
ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは127（1.3），126
（1.6），111（0.3），98（1.1）84（0.4），71（6.6）
，56
（10.1）及び43（100）ｍ／ｅ値にピークを示した。

分析値 C₅H₆N₂O₂としての計算値 Ｃ，47.62；Ｈ，4.80；Ｎ，22.21％ 実験値 Ｃ，47.50；Ｈ，4.80；Ｎ，22.30％ 製造例 ２ ４−アセトアミド−５−メチルイソオキサゾール 塩酸４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール
1.35g（10.0mmole）、酢酸ナトリウム820mg
（10.0mmole）、無水酢酸５ml及び酢酸45mlから成
る混合物を室温で２時間攪拌した。次に揮発性成
分を真空蒸発によつて除去し、残留物をジエチル
エーテルに溶解した。エーテル溶液を乾燥させ
（MgSO₄）、次に溶媒を真空下で除去した。残留
物を高真空下で乾燥させて、標題化合物1.38g（98
％収量）を白色固体（融点94〜97℃）として得
た。

生成物（CDCl₃）のNMRスペクトルは2.17
（ｓ，3H），2.40（ｓ，3H），8.57（ｓ，1H）及び
8.73（広幅ｓ，1H）ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは140（11.1），98
（49.4），71（27.4）及び43（100）にピークを示し
た。

製造例 ３ ４−プロピオンアミド−５−メチルイソオキサゾ
ール 塩酸４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール
1.35g（10.0mmole）、プロピオン酸ナトリウム961
mg（10.0mmole）、無水プロピオン酸6.51g
（50mmole）及びプロピオン酸10mlから成る混合
物を室温で４時間攪拌した。次に反応混合物を水
100mlで希釈し、クロロホルムによつてゆつくり
抽出した。一緒にした有機抽出物を、水相をアル
カリ性にし得る程の炭酸カリウム水溶液で洗浄し
た。層を分離させ、水相をクロロホルムで抽出し
た。一緒にしたクロロホルム抽出溶液を乾燥させ
（MgSO₄）、真空蒸発させ、最後の痕跡量の無水
プロピオン酸を高真空下で除去した。残留物をフ
ラツシユカラムクロマトグラフイによつて精製し
て、標題化合物1.36g（88％収量）を淡黄色油を得
た。これは放置中に結晶化した（融点、56〜58
℃）。

生成物（CDCl₃）のNMRスペクトルは1.22
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），2.35（ｓ，3H），2.36（ｑ，
2H，Ｊ＝７Hz），8.33（広幅ｓ，1H）及び8.47
（ｓ，1H）ppmに吸収を示した。

生成物の質量スペクトルは155（100），154
（46.4），138（7.5），112（19.9），98（9.1），71（
19.1）
及び57（89.5）ｍ／ｅ値にピークを示した。

分析値： C₇H₁₀N₂O₂として計算値： Ｃ，54.53；Ｈ，6.54；Ｎ，18.17％ 実験値：Ｃ，54.28；Ｈ，6.31；Ｎ，17.99％ 製造例 ４ ４−アミノ−５−メチルイソオキサゾール QuillicoとMuranteの方法〔Gazz Chim，
Ital.，71巻、327頁（1941年）〕に従つて発煙硫酸
に加えた発煙硝酸を用いて５−メチルイソオキサ
ゾールをニトロ化し、次にMorganとBurgassの
方法〔J.Chem.Soc.697頁（1921年）〕従つて、ア
ルミニウムアマルガムによつて還元することによ
つて、標題化合物を製造した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、R¹は水素、炭素数１〜６のアルキル、
   ヒドロキシメチル、または−（CH₂）_o−Ph（ｎは
   ２〜４の整数であり、Phはフエニル基を表わす）
   である］ を有するイミダゾールの製造方法において、 次の段階： ａ 式： を有するイソオキサゾール化合物を反応に不活性
   な溶媒中で触媒量の水添分解触媒の存在下におい
   て水素と接触させて、 式： を有する中間体化合物を生成する段階、及びｂ，
   ａ段階からの中間体化合物を反応に不活性な溶媒
   中で９で越えるpKbを有する塩基性剤で処理する
   ことによつて前記中間体化合物を環化させる段階 から成る方法。 ２ ｂ段階で用いる塩基性剤を、アルカリ金属水
   酸化物、アルカリ土金属水酸化物、炭素数１〜５
   のアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素
   化物及びアルカリ土金属水素化物から成る群から
   選択する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ R¹が水素、メチルまたはヒドロキシメチル
   である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 実質的に水素から成る雰囲気下、０〜80℃範
   囲の温度、0.5〜10Kg／cm²範囲の圧力及び４〜８
   の範囲のPHにおいて、ａ段階を実施し、前記水添
   分解触媒がパラジウム、白金またはニツケルであ
   る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 水添分解触媒が前記イソオキサゾールの重量
   に基づいて１〜10重量％の範囲の量で存在する特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 水添分解触媒はパラジウムであり、炭素粉体
   上に炭素粉体に対するパラジウム触媒の重量比が
   １：40から１：５までの範囲になるように、分散
   されている特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ ｂ段階を60〜120℃の範囲の温度において実
   施し、ｂ段階で用いる前記塩基性剤が水酸化ナト
   リウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム
   である特許請求の範囲第４項記載の方法。