JPH044320B2 - - Google Patents
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- JPH044320B2 JPH044320B2 JP56211416A JP21141681A JPH044320B2 JP H044320 B2 JPH044320 B2 JP H044320B2 JP 56211416 A JP56211416 A JP 56211416A JP 21141681 A JP21141681 A JP 21141681A JP H044320 B2 JPH044320 B2 JP H044320B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式〔〕
〔式中、R1は1′−ヒドロキシエチル基又はその
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 （式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、ｌは０〜２を示す。） で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、Ｘ及
びＹは、Ｘが水素原子でＹが式 −（CH2）ｌ−，−SCH2−，−CH2S− −CH＝CH−（式中ｌは０〜２を示す。） で表わされる置換基又は、 ＸとＹで −CH＝ を示す。）で表わされる置換基、 (3) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH＝ を示す。）で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩に関するものである。 前記一般式〔〕中R1，R2，R3を詳細に述べ
る。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基の保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、２−ヨウ化エチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基、ｔ−ブチル基等三級の
C4〜C10のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ−ア
ニシル）メチル基、トリメチル基などのモノ、ジ
又はトリ−アリールメチル基である。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例
としては、たとえば、式 （式中、R1，ｌは前述と同じ意味を有する。） で表わされる置換基を挙げることができる。 R2が前述の一般式 である場合の例としては、
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 （式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、ｌは０〜２を示す。） で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、Ｘ及
びＹは、Ｘが水素原子でＹが式 −（CH2）ｌ−，−SCH2−，−CH2S− −CH＝CH−（式中ｌは０〜２を示す。） で表わされる置換基又は、 ＸとＹで −CH＝ を示す。）で表わされる置換基、 (3) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH＝ を示す。）で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩に関するものである。 前記一般式〔〕中R1，R2，R3を詳細に述べ
る。 R1が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基の保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な低級アルコキシカルボニル基、２−ヨウ化エチ
ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエ
チルオキシカルボニルのようなハロゲノアルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｏ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、Ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカ
ルボニル基、tert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基、ｔ−ブチル基等三級の
C4〜C10のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ−ア
ニシル）メチル基、トリメチル基などのモノ、ジ
又はトリ−アリールメチル基である。 R2が前述の一般式 で表わされる置換基である場合において、その例
としては、たとえば、式 （式中、R1，ｌは前述と同じ意味を有する。） で表わされる置換基を挙げることができる。 R2が前述の一般式 である場合の例としては、
【式】
（式中、R4は前述と同じ意味を有する。）
で表わされる置換基をあげることができる。
R4の好適な例としては、水素原子、tert−ブチ
ルオキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
のようなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基等である
が、R4は、tert−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリアルキルシリル基、ｔ−ブチル基などの三
級のC4〜C10のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ
−アニシル）メチル基などのモノ−、ジ−又はト
リアリールメチル基であつてもよい。 R3は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状、若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基、２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、メトキシメチル、エトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイ
ルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラル
キル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基
である。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−ａ〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R′2は 一般式 （式中、R′4はR4と同じ意味を有する。ただ
し、水素原子は除く、ｌは０〜２を示す。） で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 （式中、Ｘ，Ｙ及びR′4は前述と同意味を有す
る。）で表わされる置換基、 一般式 （式中、X1，Y1及びR′4は前述の意味を有す
る。）で表わされる置換基、 R′3は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔〕 〔式中、R1，R′2，R′3は前述と同じ意味を有
し、phはベンゼン環を示す。Ａは酸素原子また
は硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱すする
ことにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 その他の一般式〔〕の化合物、即ち、 〔式中、R′1は、1′−ヒドロキシエチル基を示
す。R22は、 一般式 （ｌは０〜２を示す。）で表わされるシクロヘ
キサン環を有する置換基、 一般式 （式中、Ｘ及びＹは前述の意味を有する。） で表わされる置換基、 一般式 （式中、X1及びY1は、前述の意味を有する。） で表わされる置換基、 を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式〔−ａ〕、
および〔−ｂ〕で表わされる化合物のカルボキ
シル基、水酸基、アミノ基の各保護基（1′−ヒド
ロキシエチル基等で用いられている水酸基の保護
基、R′3，R′4等）の除去処理を行なうことにより
製造することができる。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三
フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混合
したものをあげることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム
あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、
あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムをあけ
ることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪酸およびこれらと水の混合溶媒を用いること
ができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては0゜〜室温であるということ
ができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式（）を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基く光学異性体およ
び立体異性体が存在し、それら異性体すべてが単
一の式で示されているが、これによつて本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。しかしな
がら、好適には５位の炭素原子がペニシリン類と
同一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。 前記一般式（）のうち、一般式（−ｈ） （式中、R2，R3は前述と同じ意味を有し、Ｚ
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。） で表わされる誘導体について述べると、好適には
（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，8R）配位、
（5R，6R，8S）配位、（5R，6S，8S）配位を有
する化合物をあげることができ、（5R，6R，8R）
配位、（5R，6S，8R）配位の化合物が特に好適
なものとして選択することができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造することができる。 〔式中R″1は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′2，R′3及びＡは前述
と同じ意味を有す。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法 上記の一般式〔〕で表わされる化合物は、
上記の一般式〔〕で表わされる化合物を一般
式〔〕 〔式中、R′2，Ａは前述と同じ意味を有し、
Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させ
ることによつて製造することができる。本反応
に用いる不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にには、水、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるい
はそれらの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法 上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わさ
れる化合物と一般式〔〕 CHC−COOR′3 〔〕 〔式中、R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理す
ることにより製造することができる。また化合
物〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性
溶媒中、加熱することによつても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができる
が、好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム
等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ（５・４・０）ウ
ンデシ−７−エン（DBU）等の有機塩基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 一般式〔〕の製造方法 一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基を
ハロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下
反応させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホ
スフインと塩基で処理することにより一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲ
ン化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリ
ルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。 あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式 〔式中、R1，R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789等に記載の公知方法に準じ
て合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によつて容易に製造
することができる。 〔式中、R11は低級アルキル基、アリール低級
アルキル基を、R12はモノアリールメチルあるい
はジアリールメチル基を示し、Z′は通常の水酸基
の保護基を示す。〕 (1) 工程： グリオキシ酸のエステル誘導体と一級アミン
誘導体から公知の方法により導びいたシツフ塩
基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩基
の存在下処理することによつて、β−ラクタム
化合物(c)を製造することができる。不活性溶媒
としては各種の溶媒を用いることが可能である
が、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラハイドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。塩基としては、好適には、トリエチル
アミン、ピリジン、ルチジン、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、０〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程： カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸
鉛で処理することによりアセテート誘導体(e)に
導びくことができる。酸化剤の量としては、反
応が十分進行するだけの量が必要であるが、通
常は１〜３倍モル用いることにより達成するこ
とができる。反応温度としては、適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、０〜100
℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒を用いることが可能であるが、
好適にはベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等エ
ーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドあるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等反応補助剤を必要に応じ加えること
もできる。 (4) 工程： アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中酢酸第二
水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に
導くことができる。不活活性溶媒としては各種
溶媒を用いることができるが、好適にはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理に
おいては、酸化剤の好適量としては、１〜２倍
モルであり、その好適温度としては０〜100℃
ということができる。次に還元工程は上記反応
液に水素化ホウ素ナトリウムを水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加えるこ
とにより達成することができる。 還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルとい
うことができ、好適温度は−10℃〜40℃という
ことができる。またアルカリ添加はアルカリ水
溶液として、あるいは粉末状にて加えることが
でき、好適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 (5) 工程： 水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、ｐ−ニ
トロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤
等で水酸基を保護し、それをDMF、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
タノール、水あるいはそれらの混合溶媒といつ
た不活性溶媒中０〜60℃で２〜４倍モルのセリ
ツク・アンモニウムナイトレイト（ceric
ammonium nitrate）で処理することによつ
て、化合物〔−ａ〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
ａ〕は製造することができる。 〔式中、R12，Z′は前述と同じ意味を有する。〕 (1)′オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユレ
ーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′カル
ボキシル基のアセトキシル基への変換反応 (3)′
保護基の導入反応 (4)′置換基R12の脱離反応で
あるが、いずれも前述と同様の反応方法により達
成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
（−ａ）の製造法は新規な製造法であり、また
３位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。 原料化合物である一般式〔〕で表わされる化
合物において、たとえば 〔式中、Ｍ，R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属
塩は常法に従い、一般式〔−ａ〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタン化合物、二硫化炭素お
よび水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシドを用いて製造することができ
る。 なお、原料メルカプタン誘導体〔−ａ〕は、
たとえば、下記ルートで容易に製造することがで
きる。 〔式中、PNBはｐ−ニトロベンジル基を示
す。〕 また、 〔式中、Ｍ，R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる金属塩は、常法に従い一般式〔−
ｂ〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるチオールカルボン酸誘導体と水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド等アルカリ金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金属等を
用いて製造することができる。 なお原料化合物（−ｂ）はたとえば、 〔式中R′4は前述と同じ意味を有する。〕 の活性酸無水物体と硫化水素から容易に製造する
ことができる。 一般式〔〕で表わされる他の誘導体も、上述
の方法に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などにより非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約200〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 実施例 １ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル）
−メチルチオ）−チオカルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチ
ジノン1.0ｇを乾燥０−キシレン200mlに溶解さ
せこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気
流下５時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルク
ロマト精製し、２−（４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル）−メチル
チオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルのトランス異性
体及びシス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）1790，1750，1687，1608，1520，
1440，1347，1260，1114，850 NMRδ（CDCl3）1.51（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
2.89（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.92（1H，dd Ｊ
＝1.5and ８Hz） 5.22（2H，ｓ） 5.25
（2H，ｓ） 5.45（1H，ｄ，Ｊ＝13.5Hz）
5.66（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.51（4H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） 7.61（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.11（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.13（4H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）1787，1740，1685，1605，1515，
1345，1240，1160，1112，847 NMRδ（CDCl3）：1.62（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
4.11（1H，dd，Ｊ＝4and10Hz） 5.22（2H，
ｓ）、5.26（2H，ｓ） 5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz） 5.77（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.51（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.54（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.61（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.22（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.24（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ−１） ２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−ト
ランス異性体150mgをテトラヒドロフラン９
mlにとかし、さらにエタノール１ml、
0.025M−リン酸緩衝液（PH6.8）10mlを加
え、５％パラジウム−炭素450mgを用いて常
圧水素下１時間撹拌した。反応終了後触媒を
去し、触媒を水洗後、液、洗液を合わ
せ、５〜10mlまで減圧下濃縮し、MCI−
GELCHP−20P 15mlを用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、15％メタノール−水で
溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行
い無色粉末の２−（４−ピペリジニルメチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸の５，６−トランス異性体
（31mg）を得た。 IRKBr nax（cm-1）：1765，1568，1366 UVλH2O nax on：250，320 NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
3.81（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝1.2and6.4Hz）
4.15（1H，quintet，Ｊ＝6.4Hz） 5.57
（1H，ｄ，Ｊ＝1.2Hz） ｂ−２） ５，６−シス異性体のエステル体
（130mg）から同様にして無色粉末の２−（４
−ピペリジニルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸の
５，６−シス異性体（26mg）を得た。 UVλH2O nax on：250，317 また、（3S 4R）−３−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチ
オ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルトリフエニルホスホラニリデンメチル）−２
−アゼチノンを上述のａ）と同様に処理すること
によつて、（5R，6S）−２−〔４−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルピペリジニル）−メ
チルチオ）−６−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （比旋光度〔α〕20 D＋71.6゜（Ｃ＝0.457、CHCl3）、
IR、NMRは前述のトランス体と一致） と（5S，6S）−２−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）
−６−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （比旋光度〔α〕20 D−68.0゜（Ｃ＝0.22CHCl3）、IR、
NMRは前述のシス体のそれと一致。）を得た。 更に（5R，6S）−２−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピペリジニル）−メチル
チオ）−６−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルから ｂ−１）
と同様の処理によつて（5R，6S）−２−（４−ピ
ペリジニルメチルチオ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸を得た。 （比旋光度〔α〕20 D＋102.7゜（Ｃ＝0.27、H2O）
IR、UVは上述の５，６−トランス異性体と一
致） 実施例 ２ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（４−（１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル）メチルカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフ
オスフオラニリデンメチル）−２−アゼチジノ
ン1.70ｇを乾燥Ｏ−キシレン85mlに溶解させ、
触媒量のＰ−ハイドロキノンを加え、窒素気流
下3.5時間還流し、溶媒留去残渣をシリカゲル
クロマト精製し、２−（４−（１−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチ
ル−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
Ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−シス、
トランス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1783，1745，1700，1685，
1603，1520，1438，1345，1312，1260，
1107，1005，845 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5and7.5Hz） 5.20
（2H，Ｓ）、5.23（2H，Ｓ） 5.36（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5） 7.47
（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.57（2H，ｄ，Ｊ＝
8.5Hz） 8.13（6H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1784，1750，1695，1610，
1580，1526，1440，1350，1315，1245，
1168，1114，1010，850 NMRδ（CDCl3）：1.60（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
5.21（2H，Ｓ）、5.26（2H，Ｓ） 5.41（1H，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz） 5.70（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.54（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
8.22（6H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ） ２−（４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジニル）メチル−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸−Ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの５，６−トランス異性体
200mgをテトラヒドロフラン９mlにとかし、更
にエタノール１ml、0.025M−リン酸緩衝液
（PH6.8）10mlを加え、５％バラジウム−炭素
600mgを用いて常圧水素下１時間撹拌した。反
応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、液、
洗液を合わせ、５〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、10％メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
行い無色粉末の２−（４−ピペリジニル）メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸の５，６−トランス異性体を得
た。 UVλH2O nax on：260，302 実施例 ３ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（２−（４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジニル）エテニル）カルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニリデンメチル）−２−ア
ゼチジノン0.84ｇを乾燥トルエン42mlを溶解さ
せｐ−ハイドロキノン0.028ｇを加え、窒素気
流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシリカゲ
ルクロマト精製し、２−（２−（４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル）エテニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）ペネム３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６
−シス、トランス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体IR，NMR IRCHCl3 nax（cm-1）：1783，1745，1690，1605，
1520，1440，1346，1314，1245，1170，
1134，1108，1012，845 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.90（1H，dd，Ｊ＝1.5and8Hz） 5.23（2H，
Ｓ）、5.26（2H，Ｓ） 5.53（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz） 6.02（1H，dd，Ｊ＝6.5and16Hz）
7.21（1H，dd，Ｊ＝1and16Hz） 7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.62（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.21（6H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1784，1740（sh），1702，1610
，
1524，1442，1349，1315，1250，1163，
1015，965，850 ｂ） ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペリジニル）エテニル）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−トラン
ス異性体160mgをテトラヒドロフラン７mlにと
かし、更にエタノール１ml、0.025M−リン酸
緩衝液（PH6.8）８mlを加え、５％パラジウム
−炭素500mgを用いて常圧水素下１時間撹拌し
た。反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
洗液を合わせ５〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL・CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、15％メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を行
い、無色粉末の２−（２−（４−ピペリジニル）
エテニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸の５，６−トランス異性体
を得た。 IRKBr nax（cm-1）：1760，1580，1353 UVλH2O nax on：260，330 NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.75（1H，dd，Ｊ＝1.5and6Hz） 4.16（1H，
quintet，Ｊ＝６Hz） 5.47（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz） 5.86（1H，dd，Ｊ＝6and16Hz）
7.15（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz） ｃ） ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペリジニル）エテニル）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの６位１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の
立体構造の異なる誘導体（エリスロ体）は１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−ヒドロキシエ
チル−４−アセトキシ−２−アゼチジノンの３
位・ヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造が
スレオ体、エリスロ体約１：１の混合物から導
いた３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（２−（４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジニル）エテニル）カルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エエニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼ
チジノンを前述の如く、閉環後シリカゲルクロ
マトにて分離することにより得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1790，1745（sh），1705，1610
，
1525，1440，1350，1318，1250，1178，
1140，1016，853 NMRδ（CDCl3）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.93（1H，dd，Ｊ＝1.5and4Hz） 5.14（2H，
Ｓ）、5.19（2H，Ｓ） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 5.95
（1H，dd，Ｊ＝6.5and15Hz） 7.21（1H，
ｄ，Ｊ＝15Hz） 7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.45（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。
ルオキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
のようなハロゲノアルコキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基等である
が、R4は、tert−ブチルジメチルシリル基のよう
なトリアルキルシリル基、ｔ−ブチル基などの三
級のC4〜C10のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メ
トキシベンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ
−アニシル）メチル基などのモノ−、ジ−又はト
リアリールメチル基であつてもよい。 R3は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような直鎖状、若し
くは分枝鎖状の低級アルキル基、２−ヨウ化エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノ低級アルキル基、メトキシメチル、エトキシ
メチル、イソブトキシメチルのような低級アルコ
キシメチル基、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイ
ルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシ
メチル基、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチルのよう
な１−低級アルコキシカルボニルオキシエチル
基、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、Ｏ−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアラル
キル基、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基
である。 前記一般式〔〕においてR3が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。 以下、本発明化合物の製造方法について詳細に
述べる。 前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−ａ〕 〔式中、R1は前述と同じ意味を有し、R′2は 一般式 （式中、R′4はR4と同じ意味を有する。ただ
し、水素原子は除く、ｌは０〜２を示す。） で表わされるシクロヘキサン環を有する置換基、 一般式 （式中、Ｘ，Ｙ及びR′4は前述と同意味を有す
る。）で表わされる置換基、 一般式 （式中、X1，Y1及びR′4は前述の意味を有す
る。）で表わされる置換基、 R′3は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる誘導体は、一般式〔〕 〔式中、R1，R′2，R′3は前述と同じ意味を有
し、phはベンゼン環を示す。Ａは酸素原子また
は硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱すする
ことにより、反応を抑制または促進することが可
能であり、好適反応温度は40〜200℃である。 その他の一般式〔〕の化合物、即ち、 〔式中、R′1は、1′−ヒドロキシエチル基を示
す。R22は、 一般式 （ｌは０〜２を示す。）で表わされるシクロヘ
キサン環を有する置換基、 一般式 （式中、Ｘ及びＹは前述の意味を有する。） で表わされる置換基、 一般式 （式中、X1及びY1は、前述の意味を有する。） で表わされる置換基、 を意味する。〕 で表わされる化合物は、上記一般式〔−ａ〕、
および〔−ｂ〕で表わされる化合物のカルボキ
シル基、水酸基、アミノ基の各保護基（1′−ヒド
ロキシエチル基等で用いられている水酸基の保護
基、R′3，R′4等）の除去処理を行なうことにより
製造することができる。 これらの基の除去は酸、塩基、環元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、三
フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混合
したものをあげることができる。 塩基としては好適には炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウム
あるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化物、
あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムをあけ
ることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪酸およびこれらと水の混合溶媒を用いること
ができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては0゜〜室温であるということ
ができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式（）を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基く光学異性体およ
び立体異性体が存在し、それら異性体すべてが単
一の式で示されているが、これによつて本発明の
記載の範囲は限定されるものではない。しかしな
がら、好適には５位の炭素原子がペニシリン類と
同一配位すなわちＲ配位を有する化合物を選択す
ることができる。 前記一般式（）のうち、一般式（−ｈ） （式中、R2，R3は前述と同じ意味を有し、Ｚ
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。） で表わされる誘導体について述べると、好適には
（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，8R）配位、
（5R，6R，8S）配位、（5R，6S，8S）配位を有
する化合物をあげることができ、（5R，6R，8R）
配位、（5R，6S，8R）配位の化合物が特に好適
なものとして選択することができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造することができる。 〔式中R″1は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′2，R′3及びＡは前述
と同じ意味を有す。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法 上記の一般式〔〕で表わされる化合物は、
上記の一般式〔〕で表わされる化合物を一般
式〔〕 〔式中、R′2，Ａは前述と同じ意味を有し、
Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応させ
ることによつて製造することができる。本反応
に用いる不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にには、水、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラハイドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル等類あるい
はそれらの混合溶媒をあげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法 上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わさ
れる化合物と一般式〔〕 CHC−COOR′3 〔〕 〔式中、R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を
不活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理す
ることにより製造することができる。また化合
物〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性
溶媒中、加熱することによつても目的を達する
ことが可能である。 酸としては各種の酸を用いることができる
が、好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム
等があげられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ（５・４・０）ウ
ンデシ−７−エン（DBU）等の有機塩基をあ
げることができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 一般式〔〕の製造方法 一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基を
ハロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下
反応させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホ
スフインと塩基で処理することにより一般式
〔〕で表わされる化合物を得ることができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リン等のハロゲ
ン化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリ
ルハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。 あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式 〔式中、R1，R′3は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789等に記載の公知方法に準じ
て合成することもできるが、下記一連の新規誘導
体を経る全く新規な製造方法によつて容易に製造
することができる。 〔式中、R11は低級アルキル基、アリール低級
アルキル基を、R12はモノアリールメチルあるい
はジアリールメチル基を示し、Z′は通常の水酸基
の保護基を示す。〕 (1) 工程： グリオキシ酸のエステル誘導体と一級アミン
誘導体から公知の方法により導びいたシツフ塩
基(b)を塩化クロトノイルで不活性溶媒中、塩基
の存在下処理することによつて、β−ラクタム
化合物(c)を製造することができる。不活性溶媒
としては各種の溶媒を用いることが可能である
が、好適には塩化メチレン、クロロホルム等ハ
ロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン
等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラハイドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。塩基としては、好適には、トリエチル
アミン、ピリジン、ルチジン、１，５−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５
（DBU）等有機塩基をあげることができる。好
適な反応温度としては、０〜100℃であるとい
うことができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカル
ボン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル
基のカルボン酸へのその他公知方法として各種
の態様が知られているが、もちろんそれらの方
法によつても本反応を達成することは可能であ
る。 (3) 工程： カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸
鉛で処理することによりアセテート誘導体(e)に
導びくことができる。酸化剤の量としては、反
応が十分進行するだけの量が必要であるが、通
常は１〜３倍モル用いることにより達成するこ
とができる。反応温度としては、適宜冷却また
は加熱することにより、反応を抑制または促進
することが可能であるが、好適には、０〜100
℃であるということができる。不活性溶媒とし
ては、各種溶媒を用いることが可能であるが、
好適にはベンゼン、トルエン等芳香族炭化水
素、酢酸、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等エ
ーテル系溶媒、ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミドあるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等反応補助剤を必要に応じ加えること
もできる。 (4) 工程： アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中酢酸第二
水銀ついで、水素化ホウ素ナトリウムで処理す
ることによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に
導くことができる。不活活性溶媒としては各種
溶媒を用いることができるが、好適にはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、アセトニトリル、水、あるいはその混合溶
媒をあげることができる。酢酸第二水銀処理に
おいては、酸化剤の好適量としては、１〜２倍
モルであり、その好適温度としては０〜100℃
ということができる。次に還元工程は上記反応
液に水素化ホウ素ナトリウムを水酸化ナトリウ
ム等の水酸化アルカリ金属の存在下、加えるこ
とにより達成することができる。 還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルとい
うことができ、好適温度は−10℃〜40℃という
ことができる。またアルカリ添加はアルカリ水
溶液として、あるいは粉末状にて加えることが
でき、好適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 (5) 工程： 水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、ｐ−ニ
トロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤
等で水酸基を保護し、それをDMF、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エ
タノール、水あるいはそれらの混合溶媒といつ
た不活性溶媒中０〜60℃で２〜４倍モルのセリ
ツク・アンモニウムナイトレイト（ceric
ammonium nitrate）で処理することによつ
て、化合物〔−ａ〕に導びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
ａ〕は製造することができる。 〔式中、R12，Z′は前述と同じ意味を有する。〕 (1)′オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユレ
ーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′カル
ボキシル基のアセトキシル基への変換反応 (3)′
保護基の導入反応 (4)′置換基R12の脱離反応で
あるが、いずれも前述と同様の反応方法により達
成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
（−ａ）の製造法は新規な製造法であり、また
３位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。 原料化合物である一般式〔〕で表わされる化
合物において、たとえば 〔式中、Ｍ，R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるトリチオ炭酸エステルアルカリ金属
塩は常法に従い、一般式〔−ａ〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタン化合物、二硫化炭素お
よび水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属
水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシドを用いて製造することができ
る。 なお、原料メルカプタン誘導体〔−ａ〕は、
たとえば、下記ルートで容易に製造することがで
きる。 〔式中、PNBはｐ−ニトロベンジル基を示
す。〕 また、 〔式中、Ｍ，R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされる金属塩は、常法に従い一般式〔−
ｂ〕 〔式中、R′4は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるチオールカルボン酸誘導体と水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウムエトキシド等アルカリ金属アルコキシ
ド、水素化ナトリウム等水素化アルカリ金属等を
用いて製造することができる。 なお原料化合物（−ｂ）はたとえば、 〔式中R′4は前述と同じ意味を有する。〕 の活性酸無水物体と硫化水素から容易に製造する
ことができる。 一般式〔〕で表わされる他の誘導体も、上述
の方法に準じ製造することができる。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス、スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ、プロテウス・ミラビリ
ス、セラシア・マルセツセンス、シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与
などにより非経口投与があげられる。投与量は症
状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつて
異なるが、通常は成人に対し１日約200〜3000mg
を１回または数回に分けて投与する。必要に応じ
て減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 実施例 １ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルピペリジニル）
−メチルチオ）−チオカルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチ
ジノン1.0ｇを乾燥０−キシレン200mlに溶解さ
せこれに触媒量のハイドロキノンを加え窒素気
流下５時間還流し溶媒留去残渣をシリカゲルク
ロマト精製し、２−（４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル）−メチル
チオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルのトランス異性
体及びシス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）1790，1750，1687，1608，1520，
1440，1347，1260，1114，850 NMRδ（CDCl3）1.51（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
2.89（2H，ｄ，Ｊ＝６Hz） 3.92（1H，dd Ｊ
＝1.5and ８Hz） 5.22（2H，ｓ） 5.25
（2H，ｓ） 5.45（1H，ｄ，Ｊ＝13.5Hz）
5.66（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 7.51（4H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） 7.61（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
8.11（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 8.13（4H，ｄ，
Ｊ＝９Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）1787，1740，1685，1605，1515，
1345，1240，1160，1112，847 NMRδ（CDCl3）：1.62（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
4.11（1H，dd，Ｊ＝4and10Hz） 5.22（2H，
ｓ）、5.26（2H，ｓ） 5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz） 5.77（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） 7.51（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.54（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.61（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.22（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.24（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ−１） ２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−ト
ランス異性体150mgをテトラヒドロフラン９
mlにとかし、さらにエタノール１ml、
0.025M−リン酸緩衝液（PH6.8）10mlを加
え、５％パラジウム−炭素450mgを用いて常
圧水素下１時間撹拌した。反応終了後触媒を
去し、触媒を水洗後、液、洗液を合わ
せ、５〜10mlまで減圧下濃縮し、MCI−
GELCHP−20P 15mlを用いるカラムクロマ
トグラフイーに付し、15％メタノール−水で
溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を行
い無色粉末の２−（４−ピペリジニルメチル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸の５，６−トランス異性体
（31mg）を得た。 IRKBr nax（cm-1）：1765，1568，1366 UVλH2O nax on：250，320 NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝6.4Hz）、
3.81（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝1.2and6.4Hz）
4.15（1H，quintet，Ｊ＝6.4Hz） 5.57
（1H，ｄ，Ｊ＝1.2Hz） ｂ−２） ５，６−シス異性体のエステル体
（130mg）から同様にして無色粉末の２−（４
−ピペリジニルメチルチオ−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸の
５，６−シス異性体（26mg）を得た。 UVλH2O nax on：250，317 また、（3S 4R）−３−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチ
オ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルトリフエニルホスホラニリデンメチル）−２
−アゼチノンを上述のａ）と同様に処理すること
によつて、（5R，6S）−２−〔４−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルピペリジニル）−メ
チルチオ）−６−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル （比旋光度〔α〕20 D＋71.6゜（Ｃ＝0.457、CHCl3）、
IR、NMRは前述のトランス体と一致） と（5S，6S）−２−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）
−６−〔（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル （比旋光度〔α〕20 D−68.0゜（Ｃ＝0.22CHCl3）、IR、
NMRは前述のシス体のそれと一致。）を得た。 更に（5R，6S）−２−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルピペリジニル）−メチル
チオ）−６−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルから ｂ−１）
と同様の処理によつて（5R，6S）−２−（４−ピ
ペリジニルメチルチオ）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸を得た。 （比旋光度〔α〕20 D＋102.7゜（Ｃ＝0.27、H2O）
IR、UVは上述の５，６−トランス異性体と一
致） 実施例 ２ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（４−（１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル）メチルカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフ
オスフオラニリデンメチル）−２−アゼチジノ
ン1.70ｇを乾燥Ｏ−キシレン85mlに溶解させ、
触媒量のＰ−ハイドロキノンを加え、窒素気流
下3.5時間還流し、溶媒留去残渣をシリカゲル
クロマト精製し、２−（４−（１−Ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチ
ル−６−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
Ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−シス、
トランス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1783，1745，1700，1685，
1603，1520，1438，1345，1312，1260，
1107，1005，845 NMRδ（CDCl3）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5and7.5Hz） 5.20
（2H，Ｓ）、5.23（2H，Ｓ） 5.36（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 5.61（1H，ｄ，Ｊ＝1.5） 7.47
（4H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.57（2H，ｄ，Ｊ＝
8.5Hz） 8.13（6H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1784，1750，1695，1610，
1580，1526，1440，1350，1315，1245，
1168，1114，1010，850 NMRδ（CDCl3）：1.60（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
5.21（2H，Ｓ）、5.26（2H，Ｓ） 5.41（1H，
ｄ，Ｊ＝13.5Hz） 5.70（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.54（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.60（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
8.22（6H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ） ２−（４−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）ピペリジニル）メチル−６−（１
−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）ペネム−３−カルボン酸−Ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの５，６−トランス異性体
200mgをテトラヒドロフラン９mlにとかし、更
にエタノール１ml、0.025M−リン酸緩衝液
（PH6.8）10mlを加え、５％バラジウム−炭素
600mgを用いて常圧水素下１時間撹拌した。反
応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、液、
洗液を合わせ、５〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、10％メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め、凍結乾燥を
行い無色粉末の２−（４−ピペリジニル）メチ
ル−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸の５，６−トランス異性体を得
た。 UVλH2O nax on：260，302 実施例 ３ ａ） ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（２−（４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジニル）エテニル）カルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エニルフオスフオラニリデンメチル）−２−ア
ゼチジノン0.84ｇを乾燥トルエン42mlを溶解さ
せｐ−ハイドロキノン0.028ｇを加え、窒素気
流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシリカゲ
ルクロマト精製し、２−（２−（４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジニ
ル）エテニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）ペネム３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６
−シス、トランス異性体を得た。 ５，６−トランス異性体IR，NMR IRCHCl3 nax（cm-1）：1783，1745，1690，1605，
1520，1440，1346，1314，1245，1170，
1134，1108，1012，845 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.90（1H，dd，Ｊ＝1.5and8Hz） 5.23（2H，
Ｓ）、5.26（2H，Ｓ） 5.53（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz） 6.02（1H，dd，Ｊ＝6.5and16Hz）
7.21（1H，dd，Ｊ＝1and16Hz） 7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.62（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 8.21（6H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ５，６−シス異性体 IRCHCl3 nax（cm-1）：1784，1740（sh），1702，1610
，
1524，1442，1349，1315，1250，1163，
1015，965，850 ｂ） ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペリジニル）エテニル）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸−
ｐ−ニトロベンジルエステルの５，６−トラン
ス異性体160mgをテトラヒドロフラン７mlにと
かし、更にエタノール１ml、0.025M−リン酸
緩衝液（PH6.8）８mlを加え、５％パラジウム
−炭素500mgを用いて常圧水素下１時間撹拌し
た。反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
洗液を合わせ５〜10mlまで減圧下濃縮し、
MCI−GEL・CHP−20P 20mlを用いるカラム
クロマトグラフイーに付し、15％メタノール−
水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を行
い、無色粉末の２−（２−（４−ピペリジニル）
エテニル）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸の５，６−トランス異性体
を得た。 IRKBr nax（cm-1）：1760，1580，1353 UVλH2O nax on：260，330 NMRδ（D2O）：1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）
3.75（1H，dd，Ｊ＝1.5and6Hz） 4.16（1H，
quintet，Ｊ＝６Hz） 5.47（1H，ｄ，Ｊ＝
1.5Hz） 5.86（1H，dd，Ｊ＝6and16Hz）
7.15（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz） ｃ） ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）ピペリジニル）エテニル）
−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルの６位１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル基の
立体構造の異なる誘導体（エリスロ体）は１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−ヒドロキシエ
チル−４−アセトキシ−２−アゼチジノンの３
位・ヒドロキシエチル基の水酸基の立体構造が
スレオ体、エリスロ体約１：１の混合物から導
いた３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシ）エチル−４−（２−（４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリ
ジニル）エテニル）カルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフ
エエニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼ
チジノンを前述の如く、閉環後シリカゲルクロ
マトにて分離することにより得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1790，1745（sh），1705，1610
，
1525，1440，1350，1318，1250，1178，
1140，1016，853 NMRδ（CDCl3）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）
3.93（1H，dd，Ｊ＝1.5and4Hz） 5.14（2H，
Ｓ）、5.19（2H，Ｓ） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14
Hz） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz） 5.95
（1H，dd，Ｊ＝6.5and15Hz） 7.21（1H，
ｄ，Ｊ＝15Hz） 7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz）
7.45（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。
【表】
【表】
【表】
参考例 １
ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（10ｇ）とｎ−
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシル−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1758，1615，1252，1180，
1030，930，825 NMRδ（CDCl3）：0.87（3H，br，ｔ，Ｊ＝６）
1.0〜1.7（4H，ｍ）、3.78（6H，ｓ） 5.1〜
5.8（3H，ｍ）、5.77（1H，ｓ） 参考例 ２ ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で撹拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エ
テニル−４−カルボキシル−２−アゼチジオンを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1753，1612，1297，1245，
1170，1109，1027，828 NMRδ（CDCl3）：3.80（6H，ｓ）、5.1〜5.9（3H，
ｍ）、5.83（1H，ｓ）、8.64（1H，ｓ） 参考例 ３ カルボン酸誘導体（1.5ｇ）をジメチルホルム
アミド（7.5ml）に溶解後、酢酸カリウム（0.8
ｇ）を加え、室温撹拌下、四酢酸鉛（2.17ｇ）を
数回に分けて加え、１時間室温で撹拌した。水を
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−エテニル−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1760，1608，1298，1240，
1174，1024，974，923 NMRδ（CDCl3）：1.90（3H，ｓ）、3.79（6H，
ｓ）、5.74（1H，br，ｓ）、5.91（1H，ｓ） 参考例 ４ エテニル誘導体（3.80ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（10ml）に溶解し、水（４ml）と酢酸第二水銀
（3.2ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、1N−
NaOH水（９ml）を０℃で加え水素化ホウ素ナ
トリウム（0.4ｇ）を1N−NaOH水（２ml）に溶
解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト過
した。エーテル抽出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1752，1608，1357，1302，
1242，1174，1028，953 NMRδ（CDCl3）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝７）
1.90（3H，ｓ） 3.07（1H，br，ｄ，Ｊ＝
6.5） 3.78（6H，ｓ）、5.83（1H，ｓ） 5.88
（1H，br，ｓ） 参考例 ５ ヒドロキシエチル誘導体（5.3ｇ）をジクロロ
メタン（18ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン（1.98ｇ）を加え、ｐ−ニトロベンジルク
ロロホーメート（3.52ｇ）をジクロロメタン（９
ml）に溶解した液を滴下後、室温で一晩撹拌し
た。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1770（shoulder），1740，1610
，
1583，1020，850，818，735 NMRδ（CDCl3）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６）、1.85
（3H，ｓ）、3.28（1H，br，ｄ，Ｊ＝６）、
5.22（2H，ｓ）、5.87（1H，ｓ）、6.11（1H，
br，ｓ） 参考例 ６ Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）誘導体（6.06
ｇ）を10％H2O−アセトニトリル（90ml）に溶
解し、セリツク・アンモニウム ナイトレイト
（ceric smmonium nitrate，12.1ｇ）を室温で１
時間をかけて数回に分けて加え、更に30分間撹拌
した。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1774，1745，1602，1513，1344
，
1258，1029，843 NMRδ（CDCl3）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６）、2.09
（3H，ｓ）、3.37（1H，br，ｄ，Ｊ＝６，
ｂ）、5.87（1H，br，ｓ）、6.96（1H，br，ｓ） 参考例 ７ カルボン酸誘導体（dl体）（10.24ｇ）の塩化メ
チレン（45ml）溶液に、ジメチルホルムアミド
（１滴）、オキザリルクロリド（4.25ｇ）の塩化メ
チレン（５ml）溶液を室温で20分間滴下した。同
温度で1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣を塩
化メチレン（30ml）に溶解し、ｌ−（−）−メント
ール（4.59ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（3.58ｇ）の塩化メチレン（30ml）溶液に、氷冷
下滴下し、２時間撹拌した。反応液を2N−塩酸、
飽和重曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱
溶解後、冷却することにより、カルボン酸誘導体
（dl体）のｌ−（−）−メンチルエステル体（２つ
の異性体比約１：１）の結晶（mp.9.6〜9.7℃）
を得た。 上述の結晶をメタノール（400ml）に加熱溶解
し、〜−５℃に冷却後、折出結晶を取すること
により、（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−ｌ−〔−〕−メンチルオ
キシカルボニル−２−アゼチジノンが得られた。
メタノールで再結晶することにより純品
（mp.114〜115℃、比旋光度〔α〕22℃D＋20.2゜（Ｃ＝
0.26、CHCl3））を得た。 また上述の２つの異性体比が約１：１のｌ−
（−）−メンチルエステル体は、高速液体クロマト
グラフイー（カラム：Lichrosorb SI−60、溶媒
1.5％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン）によつ
ても分離可能であつた。 （3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−エテニル−４−メンチルオキシカルボニル−
２−アゼチジノンを〔参考例２〕で述べた方法と
同様にして、エステル基を加水分解し、（3R，
4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテ
ニル−４−カルボキシル−２−アゼチジノン（比
旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋63.3゜（Ｃ＝0.12，CHCl3））を
得た。 参考例 ８ エテニル誘導体〜（1.0ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と、酢酸第
二水銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。
1N−NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.1ｇ）を1N−NaOH水（１
ml）に溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間
撹拌後、6N−HClで中和し、エーテルを加えて
セライト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−カルボキシル−２−ア
ゼチジノン（0.85ｇ）を得た。 IRNujol nax（cm-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177，1030，835 NMRδ（CDCl3）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
3.18（1H，ｍ）、3.72（6H，ｓ）、4.10（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）、5.75（1H，ｓ） また光学活性な（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−ア
ニシルメチル）−３−エテニル−４−カルボキシ
ル−２−アゼチジノンを用いることにより同様に
して、（3S，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−
カルボキシル−２−アゼチジノン（比旋光度
〔α〕22℃ Ｄ＋22.0゜（Ｃ＝0.14CHCl3））を得た。 参考例 ９ カルボン酸誘導体（4.0ｇ）をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加え、
40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数回に
分けて加えた。１時間撹拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
アセトキシ−２−アゼチジノン（3.03ｇ）を得
た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1752，1357，1302，1242，
1174，1028，953 NMRδ（CDCl3）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
1.90（3H，ｓ）、3.07（1H，broad dJ＝6.5
Hz）、3.78（6H，ｓ）、4.07（1H，ｍ）、5.83
（1H，broad ｓ）、5.88（1H，broad ｓ）、 また光学活性な（3S，4S）−１−（ジ−ｐ−ア
ニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−カルボキシル−２−アゼチジノンを用
いることにより、同様にして、（3R，4R）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋26.0゜（Ｃ＝0.04，
CHCl3））を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を
用いて、参考例５、参考例６の反応を順次行うこ
とにより、（3R，4R）−１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ
−２−アゼチジノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋
40.5゜（Ｃ＝0.38，CHCl3））を経て、（3R，4R）−
３−（Ｒ）−１−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋36.6゜（Ｃ＝0.09，
CHCl3））を得た。 参考例 10 １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（0.40ｇ）をアセトン（５ml）に溶解し、
ジヨーンズ試薬（〜１ml）を室温で滴下後、10分
撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後シリカゲルクロマトで精製
し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチ
ル−４−アセトキシ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760，1608，1580，1508，1350
，
1300，1170，1110，1020，815 NMRδ（CDCl3）：1.83（3H，ｓ）、2.25（3H，
ｓ）、3.75（6H，ｓ）、4.10（1H，dJ＝1.5Hz）、
5.78（1H，ｓ）、6.12（1H，dJ＝1.5Hz） 参考例 11 １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル
−４−アセトキシ−２−アゼチジノン（397mg）
をイソプロピルアルコール（６ml）に溶かし、水
素化硼素ナトリウム（38mg）を加え、室温で0.5
時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することによつて、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
のヒドロキシエチル基の２つの立体異性体約１：
１の混合物として得た。 NMRδ（CDCl3）：3.10（1/2Ｈ，dJ＝6.6Hz）
3.16（1/2Ｈ，dJ＝4.4Hz） 他のNMRにおけるピーク、あるいはIRスペ
クトルは参考例４で得られるものと類似。 参考例 12 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン15.0ｇのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24ｇのジオキサン８ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を０℃〜10
℃で滴下し、０℃で15分間撹拌し、反応液に氷冷
した塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分液
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
チルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740，1693，1615，1525，1454
，
1383，1260，1180，1133，1056，1017，960，
852 NMRδ（CDCl3）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.02（3H，ｓ）、3.37（1H，dd，Ｊ＝
2.2and6.5Hz）、5.23（2H，ｓ） 参考例 13 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−２−アゼ
チジノン9.37ｇとｐ−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14ｇを乾燥ベンゼン300ml中４時間還流
し、溶媒留去し残渣を乾燥テトラヒドロフラン
358mlに溶解させ、これに2.6−ルチジン10.82ｇ
を加え、さらに窒素気流下−10℃〜−15℃で塩化
チオニル10.93ｇを滴下し、同温度で20分間撹拌
し、反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾
燥ジオキサン884mlに溶解させ、これに２，６−
ルチジン6.56ｇとトリフエニルフオスフイン
17.66ｇを加え、窒素気流下55℃〜65℃で20時間
撹拌し、室温で溶媒留去し、残渣に塩化メチレン
を加え、1N−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオ
スフオラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1750，1692，1622，1605，
1518，1436，1377，1353，1258，1202，
1168，1102，1079，842 参考例 14 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン
（2.4ｇ）とトリフルオロ酢酸銀（0.71ｇ）を塩化
メチレン（20ml）に溶かし、メタノール（30ml）
と1.5−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−５（0.49ｇ）を加え、室温で６時間撹拌後、
溶媒を留去した。メタノールを加え冷却し、得ら
れる結晶を取することにより、銀３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−（１−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルホスホラニリデンメチル−２−アゼ
チジノン−４−チオレートを得た。 IRKBr nax（cm-1）：1746，1620（sh），1603，1518，
1437，1333，1254，1102，845 参考例 15 銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフオラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオ
レート890mgを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、
４−ジメチルアミノピリジン244mgを加え、窒素
気流下β−（４−（１−ｐニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジニルアクリル酸クロリド
0.529ｇの乾燥塩化メチレン４mlの溶液を室温で
滴下し、同温度で30分間撹拌反応液をセライト
過し、液を1N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナ
トリウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）エテニル）カルボ
ニルチオ−１−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルトリフエニルフオスフオラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1746，1680，1616，1600，
1512，1430，1320，1245，1100，1005，838 なお、β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジニルアクリル酸クロリド
は以下の如く対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジニルアクリル酸501mgを乾燥ベ
ンゼン５mlにとかし、極少量のジメチルホルムア
ミドを加え、塩化チオニル1.07ｇを滴下した後、
５時間還流。反応液を減圧下濃縮し、残渣を３回
ベンゼンで共沸して、未反応の塩化チオニルを除
去し、減圧乾燥後精製することなく、上述の反応
に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々
対応する銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘
導体から以下の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例15中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツク塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間撹拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシル−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1758，1615，1252，1180，
1030，930，825 NMRδ（CDCl3）：0.87（3H，br，ｔ，Ｊ＝６）
1.0〜1.7（4H，ｍ）、3.78（6H，ｓ） 5.1〜
5.8（3H，ｍ）、5.77（1H，ｓ） 参考例 ２ ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で撹拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリ水で
再抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性に
もどし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去により１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エ
テニル−４−カルボキシル−２−アゼチジオンを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1753，1612，1297，1245，
1170，1109，1027，828 NMRδ（CDCl3）：3.80（6H，ｓ）、5.1〜5.9（3H，
ｍ）、5.83（1H，ｓ）、8.64（1H，ｓ） 参考例 ３ カルボン酸誘導体（1.5ｇ）をジメチルホルム
アミド（7.5ml）に溶解後、酢酸カリウム（0.8
ｇ）を加え、室温撹拌下、四酢酸鉛（2.17ｇ）を
数回に分けて加え、１時間室温で撹拌した。水を
加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−エテニル−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1760，1608，1298，1240，
1174，1024，974，923 NMRδ（CDCl3）：1.90（3H，ｓ）、3.79（6H，
ｓ）、5.74（1H，br，ｓ）、5.91（1H，ｓ） 参考例 ４ エテニル誘導体（3.80ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（10ml）に溶解し、水（４ml）と酢酸第二水銀
（3.2ｇ）を加え、室温で１時間撹拌後、1N−
NaOH水（９ml）を０℃で加え水素化ホウ素ナ
トリウム（0.4ｇ）を1N−NaOH水（２ml）に溶
解した液を滴下し、同温度で５〜６分間撹拌後、
希塩酸で中和し、エーテルを加え、セライト過
した。エーテル抽出、重ソウ水洗い、水洗、芒硝
乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより、１
−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロ
キシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノ
ンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1752，1608，1357，1302，
1242，1174，1028，953 NMRδ（CDCl3）：1.25（3H，ｄ，Ｊ＝７）
1.90（3H，ｓ） 3.07（1H，br，ｄ，Ｊ＝
6.5） 3.78（6H，ｓ）、5.83（1H，ｓ） 5.88
（1H，br，ｓ） 参考例 ５ ヒドロキシエチル誘導体（5.3ｇ）をジクロロ
メタン（18ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン（1.98ｇ）を加え、ｐ−ニトロベンジルク
ロロホーメート（3.52ｇ）をジクロロメタン（９
ml）に溶解した液を滴下後、室温で一晩撹拌し
た。水洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留
去、シリカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−
アニシルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキ
シ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1770（shoulder），1740，1610
，
1583，1020，850，818，735 NMRδ（CDCl3）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６）、1.85
（3H，ｓ）、3.28（1H，br，ｄ，Ｊ＝６）、
5.22（2H，ｓ）、5.87（1H，ｓ）、6.11（1H，
br，ｓ） 参考例 ６ Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）誘導体（6.06
ｇ）を10％H2O−アセトニトリル（90ml）に溶
解し、セリツク・アンモニウム ナイトレイト
（ceric smmonium nitrate，12.1ｇ）を室温で１
時間をかけて数回に分けて加え、更に30分間撹拌
した。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトにより３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
を得た。 IRfilm nax（cm-1）：1774，1745，1602，1513，1344
，
1258，1029，843 NMRδ（CDCl3）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６）、2.09
（3H，ｓ）、3.37（1H，br，ｄ，Ｊ＝６，
ｂ）、5.87（1H，br，ｓ）、6.96（1H，br，ｓ） 参考例 ７ カルボン酸誘導体（dl体）（10.24ｇ）の塩化メ
チレン（45ml）溶液に、ジメチルホルムアミド
（１滴）、オキザリルクロリド（4.25ｇ）の塩化メ
チレン（５ml）溶液を室温で20分間滴下した。同
温度で1.5時間撹拌後、溶媒留去した。残渣を塩
化メチレン（30ml）に溶解し、ｌ−（−）−メント
ール（4.59ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン
（3.58ｇ）の塩化メチレン（30ml）溶液に、氷冷
下滴下し、２時間撹拌した。反応液を2N−塩酸、
飽和重曹水で洗浄し、水洗後芒硝乾燥、溶媒留去
した。得られた残渣にメタノールを加えて、加熱
溶解後、冷却することにより、カルボン酸誘導体
（dl体）のｌ−（−）−メンチルエステル体（２つ
の異性体比約１：１）の結晶（mp.9.6〜9.7℃）
を得た。 上述の結晶をメタノール（400ml）に加熱溶解
し、〜−５℃に冷却後、折出結晶を取すること
により、（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−エテニル−４−ｌ−〔−〕−メンチルオ
キシカルボニル−２−アゼチジノンが得られた。
メタノールで再結晶することにより純品
（mp.114〜115℃、比旋光度〔α〕22℃D＋20.2゜（Ｃ＝
0.26、CHCl3））を得た。 また上述の２つの異性体比が約１：１のｌ−
（−）−メンチルエステル体は、高速液体クロマト
グラフイー（カラム：Lichrosorb SI−60、溶媒
1.5％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン）によつ
ても分離可能であつた。 （3R，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−
３−エテニル−４−メンチルオキシカルボニル−
２−アゼチジノンを〔参考例２〕で述べた方法と
同様にして、エステル基を加水分解し、（3R，
4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテ
ニル−４−カルボキシル−２−アゼチジノン（比
旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋63.3゜（Ｃ＝0.12，CHCl3））を
得た。 参考例 ８ エテニル誘導体〜（1.0ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と、酢酸第
二水銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。
1N−NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.1ｇ）を1N−NaOH水（１
ml）に溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間
撹拌後、6N−HClで中和し、エーテルを加えて
セライト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗
浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）３−（１−
ヒドロキシエチル）−４−カルボキシル−２−ア
ゼチジノン（0.85ｇ）を得た。 IRNujol nax（cm-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177，1030，835 NMRδ（CDCl3）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
3.18（1H，ｍ）、3.72（6H，ｓ）、4.10（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz）、5.75（1H，ｓ） また光学活性な（3R，4S）−１−（ジ−ｐ−ア
ニシルメチル）−３−エテニル−４−カルボキシ
ル−２−アゼチジノンを用いることにより同様に
して、（3S，4S）−１−（ジ−ｐ−アニシルメチ
ル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−
カルボキシル−２−アゼチジノン（比旋光度
〔α〕22℃ Ｄ＋22.0゜（Ｃ＝0.14CHCl3））を得た。 参考例 ９ カルボン酸誘導体（4.0ｇ）をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加え、
40℃に加温撹拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数回に
分けて加えた。１時間撹拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−
アセトキシ−２−アゼチジノン（3.03ｇ）を得
た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1752，1357，1302，1242，
1174，1028，953 NMRδ（CDCl3）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、
1.90（3H，ｓ）、3.07（1H，broad dJ＝6.5
Hz）、3.78（6H，ｓ）、4.07（1H，ｍ）、5.83
（1H，broad ｓ）、5.88（1H，broad ｓ）、 また光学活性な（3S，4S）−１−（ジ−ｐ−ア
ニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−４−カルボキシル−２−アゼチジノンを用
いることにより、同様にして、（3R，4R）−１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋26.0゜（Ｃ＝0.04，
CHCl3））を得た。 さらに、上述の光学活性アセトキシ−誘導体を
用いて、参考例５、参考例６の反応を順次行うこ
とにより、（3R，4R）−１−（ジ−ｐ−アニシル
メチル）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ
−２−アゼチジノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋
40.5゜（Ｃ＝0.38，CHCl3））を経て、（3R，4R）−
３−（Ｒ）−１−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジ
ノン（比旋光度〔α〕22℃ Ｄ＋36.6゜（Ｃ＝0.09，
CHCl3））を得た。 参考例 10 １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン（0.40ｇ）をアセトン（５ml）に溶解し、
ジヨーンズ試薬（〜１ml）を室温で滴下後、10分
撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒
硝乾燥、溶媒留去後シリカゲルクロマトで精製
し、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチ
ル−４−アセトキシ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1760，1608，1580，1508，1350
，
1300，1170，1110，1020，815 NMRδ（CDCl3）：1.83（3H，ｓ）、2.25（3H，
ｓ）、3.75（6H，ｓ）、4.10（1H，dJ＝1.5Hz）、
5.78（1H，ｓ）、6.12（1H，dJ＝1.5Hz） 参考例 11 １−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−アセチル
−４−アセトキシ−２−アゼチジノン（397mg）
をイソプロピルアルコール（６ml）に溶かし、水
素化硼素ナトリウム（38mg）を加え、室温で0.5
時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル抽出、水
洗、芒硝乾燥、溶媒留去することによつて、１−
（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン
のヒドロキシエチル基の２つの立体異性体約１：
１の混合物として得た。 NMRδ（CDCl3）：3.10（1/2Ｈ，dJ＝6.6Hz）
3.16（1/2Ｈ，dJ＝4.4Hz） 他のNMRにおけるピーク、あるいはIRスペ
クトルは参考例４で得られるものと類似。 参考例 12 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン15.0ｇのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24ｇのジオキサン８ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を０℃〜10
℃で滴下し、０℃で15分間撹拌し、反応液に氷冷
した塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分液
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
チルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1740，1693，1615，1525，1454
，
1383，1260，1180，1133，1056，1017，960，
852 NMRδ（CDCl3）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
2.02（3H，ｓ）、3.37（1H，dd，Ｊ＝
2.2and6.5Hz）、5.23（2H，ｓ） 参考例 13 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−２−アゼ
チジノン9.37ｇとｐ−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14ｇを乾燥ベンゼン300ml中４時間還流
し、溶媒留去し残渣を乾燥テトラヒドロフラン
358mlに溶解させ、これに2.6−ルチジン10.82ｇ
を加え、さらに窒素気流下−10℃〜−15℃で塩化
チオニル10.93ｇを滴下し、同温度で20分間撹拌
し、反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾
燥ジオキサン884mlに溶解させ、これに２，６−
ルチジン6.56ｇとトリフエニルフオスフイン
17.66ｇを加え、窒素気流下55℃〜65℃で20時間
撹拌し、室温で溶媒留去し、残渣に塩化メチレン
を加え、1N−塩酸水洗、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルトリフエニルフオ
スフオラニリデンメチル）−２−アゼチジノンを
得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1750，1692，1622，1605，
1518，1436，1377，1353，1258，1202，
1168，1102，1079，842 参考例 14 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン
（2.4ｇ）とトリフルオロ酢酸銀（0.71ｇ）を塩化
メチレン（20ml）に溶かし、メタノール（30ml）
と1.5−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−５（0.49ｇ）を加え、室温で６時間撹拌後、
溶媒を留去した。メタノールを加え冷却し、得ら
れる結晶を取することにより、銀３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−１−（１−ニトロベンジルオキシカルボニル
トリフエニルホスホラニリデンメチル−２−アゼ
チジノン−４−チオレートを得た。 IRKBr nax（cm-1）：1746，1620（sh），1603，1518，
1437，1333，1254，1102，845 参考例 15 銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルフオスフオラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオ
レート890mgを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、
４−ジメチルアミノピリジン244mgを加え、窒素
気流下β−（４−（１−ｐニトロベンジルオキシカ
ルボニル）ピペリジニルアクリル酸クロリド
0.529ｇの乾燥塩化メチレン４mlの溶液を室温で
滴下し、同温度で30分間撹拌反応液をセライト
過し、液を1N−塩酸水洗、水洗、炭酸水素ナ
トリウム水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）エテニル）カルボ
ニルチオ−１−（１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルトリフエニルフオスフオラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1746，1680，1616，1600，
1512，1430，1320，1245，1100，1005，838 なお、β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）ピペリジニルアクリル酸クロリド
は以下の如く対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジニルアクリル酸501mgを乾燥ベ
ンゼン５mlにとかし、極少量のジメチルホルムア
ミドを加え、塩化チオニル1.07ｇを滴下した後、
５時間還流。反応液を減圧下濃縮し、残渣を３回
ベンゼンで共沸して、未反応の塩化チオニルを除
去し、減圧乾燥後精製することなく、上述の反応
に用いた。 以下参考例15で述べた方法と同様の方法で各々
対応する銀塩、カルボン酸誘導体の活性無水物誘
導体から以下の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例15中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。
【表】
参考例 24
３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン2.46ｇのジオキサン10mlの溶液に窒素気流
下０℃で１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル−４−チオ酢酸2.26ｇのジオキサ
ン（13ml）溶液と1N−苛性ソーダ水溶液７mlと
から調製したナトリウム塩のジオキサン−水混合
溶液を滴下し、同混度で10分間撹拌、反応液に塩
化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル）−メチル）カルボニ
ルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1775，1750（sh），1685，1608
，
1520，1435，1345，1260，1127，1012，848 NMRδ（CDCl3）：1.43（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
3.39（1H，dd，Ｊ＝2and6.5Hz）、5.21（2H，
ｓ）、5.27（2H，ｓ） なおここで用いた４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジニル−チオ酢酸は
以下の方法で対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 ４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−ピペリジニル酢酸2.25ｇを乾燥塩化メチレ
ン70mlにとかし、トリエチルアミン1.07mlを加
え、氷冷下にクロルギ酸エチル0.74mlを加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、
窒素の吹き込みを１時間行い、2N−硫酸４mlを
加え、15分撹拌後、塩水水洗浄、芒硝乾燥し、溶
媒留去して得、そのまま精製することなく、上述
の反応に用いた。 IRfilm nax（cm-1）：2550，1688，1602，1510，1340
，
1270，1232，1200，1122，840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も
上述の方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロ
リドあるいはクロルギ酸エチルとの混合酸無水物
等の活性酸無水物を経る方法を用いることにより
各々チオカルボン酸誘導体へ導いた。 参考例 25 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニリデンメチ
ル）カルボニルチオ−２−アゼチジノンは、参考
例24と同様にして、３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノンと１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニリデンメチルカルボン酸
（IRfilm nax（cm-1）：2500，1686，1342，1222，1105
）
のナトリウム塩から得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1775，1750（sh），1685，1610
，
1520，1430，1340，1255，1200，1105，
1035，975 NMRδ（CDCl3）：1.44（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.26（4H，ｓ）、5.98（1H，bs）、7.53（4H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.19（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 26 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−メルカプトメチルピペリジン3.67ｇを乾燥エタ
ノール35mlに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カ
リウム0.63ｇの乾燥エタノール6.3mlの溶液を０
〜５℃で滴下し、同温度で30分撹拌し二硫化炭素
1.80ｇを室温で加え、同温度で３時間撹拌、反応
液を氷冷し、水13mlを加え、この溶液を３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン4.17
ｇのジオキサン14mlの溶液にアルゴン気流下15℃
で滴下し、同温度で30分撹拌し、反応液に塩化メ
チレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥水、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペリジニル）メチルチオ）チオカルボ
ニルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1770（sh），1750，1680，1600
，
1510，1435，1340，1245，1108，1055，845 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.20（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝2.5Hz） （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
トキシ−アゼチジノン−２−オンから上述と同様
の処理で（3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）４−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチ
オ−２−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕22 D＋101.2゜（Ｃ＝0.86，CHCl3） 参考例 27 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル
カルボニルチオ−２−アゼチジノン3.64ｇとｐ−
ニトロベンジルグリオキサレート1.57ｇを乾燥ベ
ンゼン100mlに溶解させ、10時間還流し、溶媒留
去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン69mlに溶解さ
せ、２，６−ルチジン2.04ｇを加え、窒素気流下
−10〜−15℃で塩化チオニル2.06ｇを滴下し、同
温度で20分間撹拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾
燥ジオキサン170mlに溶解させ、２，６−ルチジ
ン1.25ｇトリフエニルフオスフイン3.33ｇを加
え、窒素気流下50〜60℃で30時間撹拌、反応液を
溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N−
塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジニル）メチルカルボニルチオ−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルト
リフエニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼ
チジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1750，1685，1603，1515，
1435，1341，1250，1205（sh），1114，1102，
1080，1007，840 参考例 28 参考例27と同様にして３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（４
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピペリジデンメチル）カルボニルチオ−２−アゼ
チジノンより３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジデ
ンメチル）カルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1753，1623，1602，1438，
1342，1260，1165，1105，975，842 参考例 29 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシエチル）−
４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピペリジニル）メチルチオ）チオカルボニ
ル）チオ−２−アゼチジノン3.17ｇとｐ−ニトロ
ベンジルオキサレート1.08ｇを乾燥ベンゼン100
mlに溶解させ２時間還流し、溶媒留去、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、２，６−
ルチジン1.50ｇを加え、窒素気流下塩化チオニル
1.67ｇを−10〜−15℃で滴下し、同温度で15分間
撹拌、反応液に塩化メチレンを加え、1N−塩酸
水洗、水洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.7mlに溶解させ、
さらにトリフエニルフオスフイン2.70ｇを溶解さ
せ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液
に塩化メチレンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル）メチルチオ）チオカ
ルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1743，1680，1600，1505，
1428，1338，1240，1098，835 同様にして、 （3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（４−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチオ−
２−アゼチジノンから、（3S，4R）−３−（（Ｒ）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）−チ
オカルボニル−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕20 D＋74.3゜（Ｃ＝0.325，CHCl3） （IRは上述の化合物のそれと一致） 参考例 30 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン10.7ｇ
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5ｇのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で１時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合溶
媒から再結晶して１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−ピペリドンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：1715，1690，1512，1443，
1340，1232，1122 NMRδ（CDCl3）：2.47（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
3.83（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.27（2H，ｓ）、
7.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.17（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 参考例 31 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ピペリドン5.46ｇを、メタノール54mlとテト
ラヒドロフラン27mlの混合溶液に溶解させ、これ
に水素化ホウ素ナトリウム373mgを加え、０℃で
10分間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽
出、水洗、ボウ硝乾燥溶媒留去し、１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3420，1670，1510，1340，
1272，1230，1077 参考例 32 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピペリジン10.54ｇを乾燥ピリジ
ン105mlに溶解させ、この溶液にｐ−トルエンス
ルホニルクロライド14.35ｇを０℃で加え、25℃
で23時間撹拌し、反応液に水を加え、エーテル−
塩化メチレン（９：１）の溶媒で抽出、抽出液を
飽和食塩水、1N−塩酸水水、飽和食塩水、飽和
重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジンを
得た。 IRNujol nax（cm-1）：1702，1512，1340，1225，1173 NMRδ（CDCl3）：1.78（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、
2.47（3H，ｓ）、3.13−4.00（4H，ｍ）、4.75
（1H，quintet）、5.22（2H，ｓ）、7.37（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 33 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジ
ン14.78ｇをアセトン222mlに溶解させこの溶液に
ヨウ化ナトリウム12.71ｇを加えて23時間還流し、
反応液を過、液を溶媒留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え10％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヨ
ードピペリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：1685，1512，1338，1265，1225 NMRδ（CDCl3）：2.02（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、
3.56（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、5.22（2H，ｓ）、
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 参考例 34 50％水素化ナトリウム1.21ｇの乾燥ジメチルホ
ルムアミド23.5mlのけんだく液に、窒素気流下、
10℃でチオ酢酸2.37ｇの乾燥ジメチルホルムアミ
ド23.5mlの溶液を加え、室温で20分間撹拌し、こ
の溶液に１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヨードピペリジン9.34ｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド47mlの溶液を加え室温で20時間
撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出
液を10％亜硫酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶
媒留去、残渣をエーテルより結晶化させ１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−チオ
アセトキシ−ピペリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1695，1520，1343，1210
，
1112 NMRδ（CDCl3）：1.17−2.20（4H，ｍ）、2.33
（3H，ｓ）、2.90−4.20（5H，ｍ）、5.21（2H，
ｓ）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.17（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 35 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−チオアセトキシ−ピペリジン3.15ｇをメタノ
ール126mlに溶解させ、アルゴン気流下、1N−水
酸化ナトリウム水溶液8.9mlを室温で加え、同温
度で10分間撹拌し、反応液に塩化メチレンを加え
塩化メチレン層を水洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去
し、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−メルカプトピペリジンを得た。 参考例 36 ４−ピペリジンカルボン酸3.23ｇを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしｐ−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45ｇのジオキサン（16
ml）溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間撹拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、４−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p. 123〜126℃ IRNujol nax（cm-1）：1700（sh），1688，1512 参考例 37 ４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジンカルボン酸6.16ｇ、トリエチルアミン
2.43ｇを乾燥テトラヒドロフラン120mlにとかし、
氷冷下にクロルギ酸エチル2.6ｇを滴下し、30分
撹拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム1.52ｇの水溶液（５ml）を滴下
し、１時間撹拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチルで
抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりＮ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シメチルピペリジンを得た。 m.p. 67〜69℃ IRNujol nax（cm-1）：1695（sh），1680，1528，1240 参考例 38 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシメチルピペリジン20ｇを乾燥ピリジ
ン127mlにとかし、氷冷下にｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド25.8ｇを加え、そのまま一夜放置後
氷水を加え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、
希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶
媒留去し、メタノールから結晶化し、Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシメチルピペリジンを得た。 m.p. 96.5〜99℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1610，1595，1518，
1342，1172 参考例 39 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジ
ン3.72ｇを乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとか
し、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得
た、チオ酢酸ナトリウム１ｇの乾燥ジメチルホル
ムアミド溶液（10ml）に加え、室温で４時間撹拌
後、水で希釈し、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−アセチルチオメチルピペリジンを得
た。 m.p. 81〜83℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1688，1512 参考例 40 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−メルカプトメチルピペリジンは参考例35と同様
の方法により、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−アセチルチオメチルピペリジンよ
り得た。 m.p. 73〜75℃ IRNujol nax（cm-1）：1685，1517，1340，1242 参考例 41 オキザリルクロリド２mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分撹拌した。次にＮ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシメチルピペリジン5.88ｇの乾燥塩化メチ
レン溶液（40ml）を滴下後、15分撹拌、トリエチ
ルアミン14mlを最後に加え、−60℃で５分、その
後室温まで昇温して30分撹拌後、塩化メチレンと
水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順
次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリ
ジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：2720，1715（sh），1690，1512
，
1345，1220，1125，1080，1010 参考例 42 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ホルミル−ピペリジン4.23ｇとｔ−ブチルオキ
シカルボニルメチレントリフエニルホスホラン
13.54ｇを乾燥塩化メチレン150ml中で１時間撹拌
した後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジニル）−アクリル酸ｔ
−ブチルエステルを得た。 m.p. 101〜103℃ IRNujol nax（cm-1）：1710（sh），1688，1650，1515
，
1155 参考例 43 ３−（４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピペリジニル）−アクリル酸ｔ−ブチルエ
ステル3.9ｇにｍ−ジメトキシベンゼン２mlを加
え、室温でトリフロロ酢酸５mlとともに15分撹
拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶を別乾燥し、３−（４−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジニ
ル）−アクリル酸を得た。 m.p. 170〜171.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1690，1640，1350，1223 参考例 44 トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸6.88ｇの乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）
の溶液に窒素気流下、30〜40℃で水素化ナトリウ
ム（50％）1.92ｇを４回にわけて加え、そのまま
30分撹拌、次にｐ−メトキシベンジルクロリド
6.28ｇの乾燥ジメチルホルムアミド溶液（20ml）
を加え、60〜70℃で10時間、撹拌した。反応液を
飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を氷冷下濃
塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去しトランス−１，４−シクロヘキサ
ンジカルボン酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m.p. 87〜89℃ IRNujol nax（cm-1）：1722，1692，1613，1255，1165 参考例 45 (a) トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸メトキシベンジルエステル2.90ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン（30ml）溶液にトリエチルア
ミン1.0ｇを加え、窒素気流下、２〜６℃でク
ロルギ酸エチル1.08ｇの乾燥テトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を滴下、−10〜０℃で30分撹拌。
反応液を綿栓過、液をアジ化ナトリウム
（0.58ｇ）の水溶液６mlに激しく撹拌しながら
−10〜０℃で滴下、０℃で１時間撹拌、反応液
の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後一夜室温放置、30以下で20〜30
％まで濃縮し、更に60〜70℃で１時間撹拌、溶
媒留去、残渣にｐ−ニトロベンジルアルコール
1.82ｇ、乾燥ジオキサン1.8mlを加え、100℃で
５時間撹拌、溶媒留去しトランス−１，４−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルを得た。 (b) (a)で得たトランス−１，４−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキ
サンカルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
にアニソール2.15ｇ、トリフロロ酢酸12mlを加
え、室温で10分撹拌、トリフロロ酢酸を40℃以
下で留去し、残渣にエーテルを加え、炭酸ナト
リウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄し、
希塩酸により酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、
芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテルより結
晶化させトランス−４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカ
ルボン酸を得た。 m.p. 214〜217℃ IRNujol nax（cm-1）：1685，1604，1541，1515，
1264，1050 参考例 46 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔブ
チルエステルを得た。 m.p. 122〜124.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1690，1650，1508，1155 ｂ） 次いで上記ａ）で得たｔ−ブチルエステル
を参考例43と同様の方法により１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニリ
デンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IRNujol nax（cm-1）：1678，1625，1510，1210 参考例 47 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−ｔ
ブチルエステル7.54ｇをエタノール100mlにと
かし、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
ｇとトリエチルボレート3.65ｇを加え、1N−
水酸化ナトリウム液20mlを1.5時間かけて還流
下に滴下し、更に同量のｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジントリエチルボレート、1N−水酸
化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反応
液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸
化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
して、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル酸ｔ−ブチルエステルを
得た。 m.p. 99〜100℃ IRNujol nax（cm-1）：1732，1685，1605，1518，1084 ｂ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニル酢酸は上記で得られたｔ−
ブチルエステルを参考例43と同様の方法により
処理して得た。 m.p. 136〜137.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1733，1662，1515，1255，1159 参考例 48 ａ） ３−ヒドロキシピペリジンから参考例と同
様の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを得
た。 ｂ） 上記ａ）で得た１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを
ジヨーンズ酸化に付することにより、１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−３−ピペリ
ドンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1708，1520，1430，1342，1315
，
1266，1215，1108 NMRδ（CDCl3）：3.69（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）
4.10（2H，ｓ）、5.24（2H，ｓ） 参考例 49 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔブ
チルエステルのシス、トランス異性を得た。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ IRNujol nax（cm-1）：1710，1686，1656，1515，
1343，1240，1138 シス異性体 m.p. 109〜110℃ IRNujol nax（cm-1）：1712，1695，1652，1518，
1342，1272，1137 ｂ） 上記ａ）で得たｔ−ブチルエステルシス，
トランス異性体、それぞれから参考例43と同様
の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−３−ピペリジニリデンメチルカルボ
ン酸のシス、トランス異性体を得た。 トランス異性体 m.p. 164〜165.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1775，1688，1642，1523，
1223，1109 シス異性体 m.p. 202〜203℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1643，1512，1342，1232 参考例 50 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３
−ピペリジニリデンメチル−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルのシス、トランス異性体混合物より参
考例47と同様の方法により１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−３−ピペリジニル酢酸を得
た。 m.p. 165〜166.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1712，1692，1518，1260，1155 参考例 51 ３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジニル）−アクリル酸ｔ−ブチル
エステルから参考例47の方法と同様にし、３−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジニル）プロピオン酸を得た。 m.p. 99〜101℃ IRCH 2 Cl3 nax（cm-1）：1700，1607，1525，1218，
1122 参考例 52 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−メルカプトピペリジン1.19ｇとブロモ酢
酸ｔブチル780mgを乾燥ベンゼン７mlに窒素気
流下室温で１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデン−７−エン（DBU）608mgの乾燥
ベンゼン３mlを滴下し、５分撹拌、反応液を
水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒留去し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ｔブトキシカルボニルメチルチオ
ピペリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1723（sh），1713，1610，1523
，
1350，1298，1278，1250，1213，1013，853 NMRδ（CDCl3）：1.46（9H，ｓ）、3.15（2H，
ｓ）、5.18（2H，ｓ） ｂ） 上記ａ）で得られたｔ−ブチルエステルを
参考例43と同様の方法により、１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシメ
チルチオ−ピペリジンを得た。 m.p. 82〜86℃ IRfilm nax（cm-1）：1725（sh），1714，1608，1518
，
1346，1273，1248，1210，1010 参考例 53 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.93ｇの4N−苛性ソーダ液（８ml）に
氷冷下、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート
3.38ｇのジオキサン（８ml）溶液を滴下し、その
まま1.5時間撹拌後、生じた沈殿を去し、液
を氷冷下に塩酸で酸性とし、生じた結晶を集め、
氷水で洗浄し、減圧乾燥してトランス−４−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸を得た。 m.p. 164〜166℃ IRNujol nax（cm-1）：1713，1674，1602，1512，
1340，1275，1263
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン2.46ｇのジオキサン10mlの溶液に窒素気流
下０℃で１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルピペリジニル−４−チオ酢酸2.26ｇのジオキサ
ン（13ml）溶液と1N−苛性ソーダ水溶液７mlと
から調製したナトリウム塩のジオキサン−水混合
溶液を滴下し、同混度で10分間撹拌、反応液に塩
化メチレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル）−メチル）カルボニ
ルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1775，1750（sh），1685，1608
，
1520，1435，1345，1260，1127，1012，848 NMRδ（CDCl3）：1.43（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
3.39（1H，dd，Ｊ＝2and6.5Hz）、5.21（2H，
ｓ）、5.27（2H，ｓ） なおここで用いた４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）ピペリジニル−チオ酢酸は
以下の方法で対応するカルボン酸誘導体から導い
た。 ４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−ピペリジニル酢酸2.25ｇを乾燥塩化メチレ
ン70mlにとかし、トリエチルアミン1.07mlを加
え、氷冷下にクロルギ酸エチル0.74mlを加え、−
15℃に冷却。硫化水素ガスを45分吹き込んだ後、
窒素の吹き込みを１時間行い、2N−硫酸４mlを
加え、15分撹拌後、塩水水洗浄、芒硝乾燥し、溶
媒留去して得、そのまま精製することなく、上述
の反応に用いた。 IRfilm nax（cm-1）：2550，1688，1602，1510，1340
，
1270，1232，1200，1122，840 なお、以下の参考例で用いたチオカルボン酸も
上述の方法に準じ対応するカルボン酸から酸クロ
リドあるいはクロルギ酸エチルとの混合酸無水物
等の活性酸無水物を経る方法を用いることにより
各々チオカルボン酸誘導体へ導いた。 参考例 25 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニリデンメチ
ル）カルボニルチオ−２−アゼチジノンは、参考
例24と同様にして、３−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルエチル）−４−アセトキシ−
２−アゼチジノンと１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニリデンメチルカルボン酸
（IRfilm nax（cm-1）：2500，1686，1342，1222，1105
）
のナトリウム塩から得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1775，1750（sh），1685，1610
，
1520，1430，1340，1255，1200，1105，
1035，975 NMRδ（CDCl3）：1.44（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.26（4H，ｓ）、5.98（1H，bs）、7.53（4H，
ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.19（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 26 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−メルカプトメチルピペリジン3.67ｇを乾燥エタ
ノール35mlに溶解させ、アルゴン気流下水酸化カ
リウム0.63ｇの乾燥エタノール6.3mlの溶液を０
〜５℃で滴下し、同温度で30分撹拌し二硫化炭素
1.80ｇを室温で加え、同温度で３時間撹拌、反応
液を氷冷し、水13mlを加え、この溶液を３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン4.17
ｇのジオキサン14mlの溶液にアルゴン気流下15℃
で滴下し、同温度で30分撹拌し、反応液に塩化メ
チレンを加え、水洗、ボウ硝乾燥水、溶媒留去、
残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルピペリジニル）メチルチオ）チオカルボ
ニルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1770（sh），1750，1680，1600
，
1510，1435，1340，1245，1108，1055，845 NMRδ（CDCl3）：1.50（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz）、
5.20（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝2.5Hz） （3R，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
トキシ−アゼチジノン−２−オンから上述と同様
の処理で（3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）４−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチ
オ−２−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕22 D＋101.2゜（Ｃ＝0.86，CHCl3） 参考例 27 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）ピペリジニル）メチル
カルボニルチオ−２−アゼチジノン3.64ｇとｐ−
ニトロベンジルグリオキサレート1.57ｇを乾燥ベ
ンゼン100mlに溶解させ、10時間還流し、溶媒留
去、残渣を乾燥テトラヒドロフラン69mlに溶解さ
せ、２，６−ルチジン2.04ｇを加え、窒素気流下
−10〜−15℃で塩化チオニル2.06ｇを滴下し、同
温度で20分間撹拌反応液を溶媒留去し、残渣を乾
燥ジオキサン170mlに溶解させ、２，６−ルチジ
ン1.25ｇトリフエニルフオスフイン3.33ｇを加
え、窒素気流下50〜60℃で30時間撹拌、反応液を
溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N−
塩酸水洗、水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）ピペリジニル）メチルカルボニルチオ−１
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルト
リフエニルホスホラニリデンメチル）−２−アゼ
チジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1750，1685，1603，1515，
1435，1341，1250，1205（sh），1114，1102，
1080，1007，840 参考例 28 参考例27と同様にして３−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（４
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
ピペリジデンメチル）カルボニルチオ−２−アゼ
チジノンより３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−（４−（１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピペリジデ
ンメチル）カルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1753，1623，1602，1438，
1342，1260，1165，1105，975，842 参考例 29 ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシエチル）−
４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルピペリジニル）メチルチオ）チオカルボニ
ル）チオ−２−アゼチジノン3.17ｇとｐ−ニトロ
ベンジルオキサレート1.08ｇを乾燥ベンゼン100
mlに溶解させ２時間還流し、溶媒留去、残渣を乾
燥テトラヒドロフラン60mlに溶解させ、２，６−
ルチジン1.50ｇを加え、窒素気流下塩化チオニル
1.67ｇを−10〜−15℃で滴下し、同温度で15分間
撹拌、反応液に塩化メチレンを加え、1N−塩酸
水洗、水洗を行ない、ボウ硝乾燥、溶媒留去、残
渣を乾燥テトラヒドロフラン1.7mlに溶解させ、
さらにトリフエニルフオスフイン2.70ｇを溶解さ
せ、アルゴン封入下、室温で一夜放置後、反応液
に塩化メチレンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留
去、残渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエ
チル）−４−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルピペリジニル）メチルチオ）チオカ
ルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IRCHCl3 nax（cm-1）：1743，1680，1600，1505，
1428，1338，1240，1098，835 同様にして、 （3S，4R）−３−（（Ｒ）−１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（４−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペ
リジニル）−メチルチオ）−チオカルボニルチオ−
２−アゼチジノンから、（3S，4R）−３−（（Ｒ）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ
エチル）−４−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルピペリジニル）−メチルチオ）−チ
オカルボニル−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 比旋光度〔α〕20 D＋74.3゜（Ｃ＝0.325，CHCl3） （IRは上述の化合物のそれと一致） 参考例 30 ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン10.7ｇ
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5ｇのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で１時
間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、
残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混合溶
媒から再結晶して１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−４−ピペリドンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：1715，1690，1512，1443，
1340，1232，1122 NMRδ（CDCl3）：2.47（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、
3.83（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、5.27（2H，ｓ）、
7.20（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.17（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 参考例 31 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ピペリドン5.46ｇを、メタノール54mlとテト
ラヒドロフラン27mlの混合溶液に溶解させ、これ
に水素化ホウ素ナトリウム373mgを加え、０℃で
10分間撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチルを抽
出、水洗、ボウ硝乾燥溶媒留去し、１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキ
シピペリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：3420，1670，1510，1340，
1272，1230，1077 参考例 32 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシピペリジン10.54ｇを乾燥ピリジ
ン105mlに溶解させ、この溶液にｐ−トルエンス
ルホニルクロライド14.35ｇを０℃で加え、25℃
で23時間撹拌し、反応液に水を加え、エーテル−
塩化メチレン（９：１）の溶媒で抽出、抽出液を
飽和食塩水、1N−塩酸水水、飽和食塩水、飽和
重曹水の順に洗浄し、ボウ硝乾燥、溶媒留去し１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジンを
得た。 IRNujol nax（cm-1）：1702，1512，1340，1225，1173 NMRδ（CDCl3）：1.78（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、
2.47（3H，ｓ）、3.13−4.00（4H，ｍ）、4.75
（1H，quintet）、5.22（2H，ｓ）、7.37（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、
8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 33 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ピペリジ
ン14.78ｇをアセトン222mlに溶解させこの溶液に
ヨウ化ナトリウム12.71ｇを加えて23時間還流し、
反応液を過、液を溶媒留去し、残渣に酢酸エ
チルを加え10％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−ヨ
ードピペリジンを得た。 IRNujol nax（cm-1）：1685，1512，1338，1265，1225 NMRδ（CDCl3）：2.02（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、
3.56（4H，ｑ，Ｊ＝６Hz）、5.22（2H，ｓ）、
7.50（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ
＝９Hz） 参考例 34 50％水素化ナトリウム1.21ｇの乾燥ジメチルホ
ルムアミド23.5mlのけんだく液に、窒素気流下、
10℃でチオ酢酸2.37ｇの乾燥ジメチルホルムアミ
ド23.5mlの溶液を加え、室温で20分間撹拌し、こ
の溶液に１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−ヨードピペリジン9.34ｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド47mlの溶液を加え室温で20時間
撹拌し、反応液に水を加え酢酸エチル抽出、抽出
液を10％亜硫酸水溶液洗、水洗、ボウ硝乾燥、溶
媒留去、残渣をエーテルより結晶化させ１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−チオ
アセトキシ−ピペリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1710，1695，1520，1343，1210
，
1112 NMRδ（CDCl3）：1.17−2.20（4H，ｍ）、2.33
（3H，ｓ）、2.90−4.20（5H，ｍ）、5.21（2H，
ｓ）、7.47（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz）、8.17（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例 35 １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−チオアセトキシ−ピペリジン3.15ｇをメタノ
ール126mlに溶解させ、アルゴン気流下、1N−水
酸化ナトリウム水溶液8.9mlを室温で加え、同温
度で10分間撹拌し、反応液に塩化メチレンを加え
塩化メチレン層を水洗、ボウ硝乾燥後、溶媒留去
し、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−４−メルカプトピペリジンを得た。 参考例 36 ４−ピペリジンカルボン酸3.23ｇを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしｐ−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45ｇのジオキサン（16
ml）溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間撹拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、４−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p. 123〜126℃ IRNujol nax（cm-1）：1700（sh），1688，1512 参考例 37 ４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
ピペリジンカルボン酸6.16ｇ、トリエチルアミン
2.43ｇを乾燥テトラヒドロフラン120mlにとかし、
氷冷下にクロルギ酸エチル2.6ｇを滴下し、30分
撹拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水素化
ホウ素ナトリウム1.52ｇの水溶液（５ml）を滴下
し、１時間撹拌。水で希釈し、希塩酸で未反応の
水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチルで
抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりＮ−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキ
シメチルピペリジンを得た。 m.p. 67〜69℃ IRNujol nax（cm-1）：1695（sh），1680，1528，1240 参考例 38 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシメチルピペリジン20ｇを乾燥ピリジ
ン127mlにとかし、氷冷下にｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド25.8ｇを加え、そのまま一夜放置後
氷水を加え、エーテル−塩化メチレン抽出、水、
希塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶
媒留去し、メタノールから結晶化し、Ｎ−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−４−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシメチルピペリジンを得た。 m.p. 96.5〜99℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1610，1595，1518，
1342，1172 参考例 39 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルピペリジ
ン3.72ｇを乾燥ジメチルホルムアミド10mlにとか
し、これを、チオ酢酸と水素化ナトリウムより得
た、チオ酢酸ナトリウム１ｇの乾燥ジメチルホル
ムアミド溶液（10ml）に加え、室温で４時間撹拌
後、水で希釈し、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾
燥後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−アセチルチオメチルピペリジンを得
た。 m.p. 81〜83℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1688，1512 参考例 40 Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−メルカプトメチルピペリジンは参考例35と同様
の方法により、Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−４−アセチルチオメチルピペリジンよ
り得た。 m.p. 73〜75℃ IRNujol nax（cm-1）：1685，1517，1340，1242 参考例 41 オキザリルクロリド２mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分撹拌した。次にＮ
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒ
ドロキシメチルピペリジン5.88ｇの乾燥塩化メチ
レン溶液（40ml）を滴下後、15分撹拌、トリエチ
ルアミン14mlを最後に加え、−60℃で５分、その
後室温まで昇温して30分撹拌後、塩化メチレンと
水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で順
次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、Ｎ−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペリ
ジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：2720，1715（sh），1690，1512
，
1345，1220，1125，1080，1010 参考例 42 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ホルミル−ピペリジン4.23ｇとｔ−ブチルオキ
シカルボニルメチレントリフエニルホスホラン
13.54ｇを乾燥塩化メチレン150ml中で１時間撹拌
した後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトに
て精製し、３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）ピペリジニル）−アクリル酸ｔ
−ブチルエステルを得た。 m.p. 101〜103℃ IRNujol nax（cm-1）：1710（sh），1688，1650，1515
，
1155 参考例 43 ３−（４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルピペリジニル）−アクリル酸ｔ−ブチルエ
ステル3.9ｇにｍ−ジメトキシベンゼン２mlを加
え、室温でトリフロロ酢酸５mlとともに15分撹
拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテルにとか
し、析出した結晶を別乾燥し、３−（４−Ｎ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリジニ
ル）−アクリル酸を得た。 m.p. 170〜171.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1690，1640，1350，1223 参考例 44 トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸6.88ｇの乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）
の溶液に窒素気流下、30〜40℃で水素化ナトリウ
ム（50％）1.92ｇを４回にわけて加え、そのまま
30分撹拌、次にｐ−メトキシベンジルクロリド
6.28ｇの乾燥ジメチルホルムアミド溶液（20ml）
を加え、60〜70℃で10時間、撹拌した。反応液を
飽和食塩水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層
を炭酸カリウム水溶液で抽出し、水層を氷冷下濃
塩酸で酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去しトランス−１，４−シクロヘキサ
ンジカルボン酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエス
テルを得た。 m.p. 87〜89℃ IRNujol nax（cm-1）：1722，1692，1613，1255，1165 参考例 45 (a) トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸メトキシベンジルエステル2.90ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン（30ml）溶液にトリエチルア
ミン1.0ｇを加え、窒素気流下、２〜６℃でク
ロルギ酸エチル1.08ｇの乾燥テトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液を滴下、−10〜０℃で30分撹拌。
反応液を綿栓過、液をアジ化ナトリウム
（0.58ｇ）の水溶液６mlに激しく撹拌しながら
−10〜０℃で滴下、０℃で１時間撹拌、反応液
の水層をベンゼン抽出し、有機層と合わせ、水
洗、芒硝乾燥後一夜室温放置、30以下で20〜30
％まで濃縮し、更に60〜70℃で１時間撹拌、溶
媒留去、残渣にｐ−ニトロベンジルアルコール
1.82ｇ、乾燥ジオキサン1.8mlを加え、100℃で
５時間撹拌、溶媒留去しトランス−１，４−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
シクロヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシベンジ
ルエステルを得た。 (b) (a)で得たトランス−１，４−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ）−シクロヘキ
サンカルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
にアニソール2.15ｇ、トリフロロ酢酸12mlを加
え、室温で10分撹拌、トリフロロ酢酸を40℃以
下で留去し、残渣にエーテルを加え、炭酸ナト
リウム水溶液で抽出、水層をエーテル洗浄し、
希塩酸により酸性とし、ベンゼン抽出、水洗、
芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をエーテルより結
晶化させトランス−４−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）−シクロヘキサンカ
ルボン酸を得た。 m.p. 214〜217℃ IRNujol nax（cm-1）：1685，1604，1541，1515，
1264，1050 参考例 46 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔブ
チルエステルを得た。 m.p. 122〜124.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1690，1650，1508，1155 ｂ） 次いで上記ａ）で得たｔ−ブチルエステル
を参考例43と同様の方法により１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニリ
デンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IRNujol nax（cm-1）：1678，1625，1510，1210 参考例 47 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−ｔ
ブチルエステル7.54ｇをエタノール100mlにと
かし、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
ｇとトリエチルボレート3.65ｇを加え、1N−
水酸化ナトリウム液20mlを1.5時間かけて還流
下に滴下し、更に同量のｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジントリエチルボレート、1N−水酸
化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反応
液に水を加え、塩化メチレン抽出、2N−水酸
化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、
溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて精製
して、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ピペリジニル酸ｔ−ブチルエステルを
得た。 m.p. 99〜100℃ IRNujol nax（cm-1）：1732，1685，1605，1518，1084 ｂ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ピペリジニル酢酸は上記で得られたｔ−
ブチルエステルを参考例43と同様の方法により
処理して得た。 m.p. 136〜137.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1733，1662，1515，1255，1159 参考例 48 ａ） ３−ヒドロキシピペリジンから参考例と同
様の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを得
た。 ｂ） 上記ａ）で得た１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジンを
ジヨーンズ酸化に付することにより、１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−３−ピペリ
ドンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1708，1520，1430，1342，1315
，
1266，1215，1108 NMRδ（CDCl3）：3.69（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）
4.10（2H，ｓ）、5.24（2H，ｓ） 参考例 49 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−ピペリドンから参考例42と同様の方法に
より１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−３−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔブ
チルエステルのシス、トランス異性を得た。 トランス異性体 m.p. 88〜89℃ IRNujol nax（cm-1）：1710，1686，1656，1515，
1343，1240，1138 シス異性体 m.p. 109〜110℃ IRNujol nax（cm-1）：1712，1695，1652，1518，
1342，1272，1137 ｂ） 上記ａ）で得たｔ−ブチルエステルシス，
トランス異性体、それぞれから参考例43と同様
の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−３−ピペリジニリデンメチルカルボ
ン酸のシス、トランス異性体を得た。 トランス異性体 m.p. 164〜165.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1775，1688，1642，1523，
1223，1109 シス異性体 m.p. 202〜203℃ IRNujol nax（cm-1）：1700，1643，1512，1342，1232 参考例 50 １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３
−ピペリジニリデンメチル−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルのシス、トランス異性体混合物より参
考例47と同様の方法により１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−３−ピペリジニル酢酸を得
た。 m.p. 165〜166.5℃ IRNujol nax（cm-1）：1712，1692，1518，1260，1155 参考例 51 ３−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）ピペリジニル）−アクリル酸ｔ−ブチル
エステルから参考例47の方法と同様にし、３−
（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジニル）プロピオン酸を得た。 m.p. 99〜101℃ IRCH 2 Cl3 nax（cm-1）：1700，1607，1525，1218，
1122 参考例 52 ａ） １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−メルカプトピペリジン1.19ｇとブロモ酢
酸ｔブチル780mgを乾燥ベンゼン７mlに窒素気
流下室温で１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデン−７−エン（DBU）608mgの乾燥
ベンゼン３mlを滴下し、５分撹拌、反応液を
水、希塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後、溶
媒留去し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ｔブトキシカルボニルメチルチオ
ピペリジンを得た。 IRfilm nax（cm-1）：1723（sh），1713，1610，1523
，
1350，1298，1278，1250，1213，1013，853 NMRδ（CDCl3）：1.46（9H，ｓ）、3.15（2H，
ｓ）、5.18（2H，ｓ） ｂ） 上記ａ）で得られたｔ−ブチルエステルを
参考例43と同様の方法により、１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−４−カルボキシメ
チルチオ−ピペリジンを得た。 m.p. 82〜86℃ IRfilm nax（cm-1）：1725（sh），1714，1608，1518
，
1346，1273，1248，1210，1010 参考例 53 トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸3.93ｇの4N−苛性ソーダ液（８ml）に
氷冷下、ｐ−ニトロベンジルクロロホーメート
3.38ｇのジオキサン（８ml）溶液を滴下し、その
まま1.5時間撹拌後、生じた沈殿を去し、液
を氷冷下に塩酸で酸性とし、生じた結晶を集め、
氷水で洗浄し、減圧乾燥してトランス−４−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸を得た。 m.p. 164〜166℃ IRNujol nax（cm-1）：1713，1674，1602，1512，
1340，1275，1263
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、R1は1′−ヒドロキシエチル基又はその
水酸基が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキ
シエチル基を示し、R3は水素原子又は通常のカ
ルボキシル基の保護基を示す。 R2は (1) 一般式 （式中、R4は水素原子又は通常のアミノ基
の保護基を、ｌは０〜２を示す。） で表わされるシクロヘキサン環を有する置換
基、 (2) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、Ｘ及
びＹは、Ｘが水素原子でＹが式 −（CH2）ｌ−，−SCH2−，−CH2S− −CH＝CH−（式中ｌは０〜２を示す。） で表わされる置換基又は、 ＸとＹで −CH＝ を示す。）で表わされる置換基、 (3) 一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1及
びY1はX1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基、又はX1とY1で式 −CH＝ を示す。）で表わされる置換基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
学上許容される塩。 ２ R2で示される基が、一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、Ｘ，Ｙ
はＸが水素原子でＹが式 −（CH2）ｌ−、−SCH2−、−CH2S− −CH＝CH−（式中ｌは０〜２を示す。） で表わされる置換基、又はＸとＹで −CH＝ を示す。）で表わされる置換基である特許請求の
範囲第１項記載のβ−ラクタム化合物およびその
薬理学上許容される塩。 ３ R2で示される基が、一般式 （式中、R4は前述と同じ意味を有し、X1，Y1
は、X1が水素原子でY1が式 −CH2− で表わされる置換基又はX1とY1で式 −CH＝ を示す。）で表わされる置換基である特許請求の
範囲第１項記載のβ−ラクタム化合物およびその
薬理学上許容される塩。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56211416A JPS58116487A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
| EP82303731A EP0070204B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| EP85200793A EP0180252B1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
| DE8585200793T DE3279647D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Process of preparing azetidinone compounds |
| AU86053/82A AU8605382A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Penicillins and azetidinones |
| US06/398,489 US4742052A (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Antibacterial β-lactam compounds |
| AT82303731T ATE30917T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxyl-beta-lactam verbindungen und ihre herstellung. |
| MX887582A MX155962A (es) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Procedimiento para preparar compuestos penem |
| DE8282303731T DE3277696D1 (en) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof |
| AT85200793T ATE42543T1 (de) | 1981-07-15 | 1982-07-15 | Verfahren zur herstellung von azetidinonverbindungen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56211416A JPS58116487A (ja) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58116487A JPS58116487A (ja) | 1983-07-11 |
| JPH044320B2 true JPH044320B2 (ja) | 1992-01-27 |
Family
ID=16605588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56211416A Granted JPS58116487A (ja) | 1981-07-15 | 1981-12-28 | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58116487A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU77306A1 (ja) * | 1977-05-09 | 1979-01-18 | ||
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1981
- 1981-12-28 JP JP56211416A patent/JPS58116487A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58116487A (ja) | 1983-07-11 |
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