JPH0551593B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式〔〕 〔式中、R₁は水酸基、1′−ヒドロキシエチル基又
はその水酸基が通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、 一般式

【式】 （式中、R₄は水素原子または通常のアミノ基の
保護基を、Ｘは式−CH＝CH−，−SCH₂−で表
わされる基を示す。）で表わされる置換基、 一般式 （式中、R₄は前述と同じ意味を有する。） R₃は水素原子または通常のカルボキシル基の
保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその製造
方法に関するものである。 前記一般式〔〕中R₁，R₂，R₃を詳細に述べ
る。 R₁が通常の保護基に保護された1′−ヒドロキシ
エチル基を示す場合の水酸基を保護基としては、
好適には、tert−ブチルオキシカルボニルのよう
な炭素数１〜４の低級アルコキシカルボニル基、
２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニルのような炭
素数１〜４のハロゲノアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのようなアラルキルオキシカルボニル基、tert
−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルのよ
うなトリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ｔ−ブ
チル基等三級のC₄〜C₁₀のアルキル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフエニルメチル
基、ジ（ｐ−アニシル）メチル基、トリチル基な
どのモノ、ジ又はトリ−アリ−ルメチル基を挙げ
ることができる。 R₂が前述の一般式

【式】 で表わされる置換基である場合の例としては、た
とえば （式中、R₄は前述と同じ意味を有する。）で表
わされる置換基を挙げることができる。 R₄は好適な例としては、水素原子、tert−ブチ
ルオキシカルボニルのような炭素数１〜４の低級
アルコキシカルボニル基、２−ヨウ化エチルオキ
シカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニルのような炭素数１〜４のハロゲノ
アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキル
オキシカルボニル基等であるが、さらには好適な
R₄の例としては、tert−ブチルジメチルシリル、
トリメチルシリルのようなトリ（C₁〜C₄）アル
キルシリル基、ｔ−ブチル基などの三級のC₄〜
C₁₀のアルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベ
ンジル基、ジフエニルメチル基、ジ（ｐ−アニシ
ル）メチル基、などのモノ、ジ又はトリアリ−ル
メチル基を挙げることができる。 R₃は好適には水素原子、メチル、エチル、イ
ソプロピル、tert−ブチルのような炭素数１〜４
の直鎖状、若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、
２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチ
ルのような炭素数１〜４のハロゲノ低級アルキル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブト
キシメチルのような炭素数１〜４の低級アルコキ
シメチル基、アセトキシメチル、プロピオオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルのような炭素数２〜５の低級脂肪
族アシルオキシメチル基、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシ
エチルのような炭素数１〜４の１−低級アルコキ
シカルボニルオキシエチル基、ベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基、ベンズヒドリ
ル基、またはフタリジル基である。 前記一般式〔〕においてR₃が水素原子であ
るカルボン酸化合物は必要に応じて薬理学上、許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩あ
るいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウ
ム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげるこ
とができるが好適にはナトリウム塩およびカリウ
ム塩である。 本発明の一般式〔〕で表わされるβ−ラクタ
ム化合物はペネム誘導体に属しその２位に各種置
換基を有する新規な化合物であり、これらの化合
物は優れた抗菌活性を有し医薬として有用な化合
物である。 また、抗菌活性を有する有用な化合物の重要中
間体としても有用であることを見出し本発明を完
成した。 以下、本考案化合物の製造方法について詳細に
述べる。 前記一般式〔〕で表わされる化合物中、一般
式〔−ａ〕 〔式中、R₁は前述と同じ意味を有し、R′₂は 一般式、

【式】 （式中、ＸおよびR′₄は前述の同じ意味を有す
る。） で表わされる置換基、 （式中、R′₄は前述の意味を有する。） で表わされる置換基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘキシルチオ基または水酸基が通常の保護基で保
護された4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基
を示す。 R′₃はR₃と同じ意味を有するが水素原子は除
く。〕 で表わされる誘導体、一般式〔〕 〔式中、R₁，R′₂，R′₃は前述と同じ意味を有
し、PHはベンゼン環を示す。Ａは酸素原子または
硫黄原子を示す。〕 で表わされる化合物を不活性溶媒中加熱すること
により製造することができる。不活性溶媒として
はベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類が好適であるが、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、シクロヘキサン、クロ
ロホルム等の各種の溶媒を用いることも可能であ
る。反応温度としては適宜冷却または加熱するこ
とにより、反応を抑制または促進することが可能
であり、好適反応温度は40〜200℃である。 その他の一般式〔〕の化合物、即ち 一般式〔−ｂ〕 〔式中、R′₁は、水素原子、又は1′−ヒドロキ
シエチル基を示す。R₂₂は

【式】 （式中、Ｘは前述の意味を有する。）で表わされ
る置換基、 一般式

【式】で表わされる置換基 または4′−ヒドロキシメチルシクロヘキシル基を
示す。〕 で表わされる化合物は、上記一般式〔−ａ〕で
表わされる化合物のカルボキシル基、水酸基、ア
ミノ基の各保護基（1′−ヒドロキシエチル基等で
用いられている水酸基の保護基、R′₃，R′₄等）の
除去処理を行なうことにより製造することができ
る。 これらの基の除去は酸、塩基、還元剤等で処理
するそれ自体公知の方法で行なうことができる。 酸としては、好適にはトリフロロ酢酸、ギ酸、
三フツ化硼素、塩化アルミニウム等またはその混
合したものをあげることができる。 塩基としては、好適には炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、硫化ナトリウ
ムあるいは硫化カリウム等のアルカリ金属硫化
物、あるいはフツ化テトラブチルアンモニウムが
あげることができる。 還元による方法としては、好ましくは亜鉛およ
び酢酸、水素およびパラジウム−炭素あるいは白
金等による接触還元等があげられる。 使用される溶媒としては、本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、好適にはメタノ
ール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸等の
脂肪族およびこれらの水の混合溶媒を用いること
ができる。 反応温度としては適宜冷却または加熱すること
により反応を抑制または促進することが可能であ
り、好適温度としては０℃〜室温であるというこ
とができる。 なお、各々反応終了後は通常の有機化学的手法
により成績体をとり出すことができる。 なお、前記一般式（）を有する化合物は、不
斉炭素を有しており、それに基づく光学異性体お
よび立体異性体が存在する。それら異性体すべて
が便宜上単一の式で示されているが、これによつ
て本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。 しかしながら薬理学上好適には５位の炭素原子が
ペニシリン類と同一配位すなわちＲ配位を有する
化合物を選択することができる。 前記一般式〔〕のうち、一般式〔−ｃ〕 （式中、R₂，R₃は前述と同じ意味を有し、Ｚ
は水素原子または前述した通常の水酸基の保護基
を示す。） で表わされる誘導体について述べると、好適には
（5R，6R，8R）配位、（5R，6S，8R）配位、
（5R，6R，8S）配位、（5R，6S，8S）配位を有
する化合物をあげることができ、（5R，6R，8R）
配位、（5R，6S，8R）配位の化合物が特に好適
なものとしては選択することができる。 前記一般式〔〕で表わされる原料化合物は例
えば以下に示すルートで製造ることができる。 〔式中R′₁は通常の保護基で保護された1′−ヒ
ドロキシエチル基を示し、R′₂，R′₃及びＡは前述
と同じ意味を有する。〕 (a) 化合物〔〕の製造方法 上記一般式〔〕で表わされる化合物は、上記
の一般式〔〕で表わされる化合物を一般式
〔〕 〔式中、R′₂，Ａは前述と同じ意味を有し、Ｍ
は、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属原子を示す。〕 で表わされる金属塩と不活性溶媒中で反応せるこ
とによつて製造することができる。本反応に用い
る不活性溶媒としては、各種溶媒を用いることが
可能であるが、好適には、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール等のアルコール類、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類等あるいはそれらの混合溶媒を
あげることができる。 (b) 化合物〔〕の製造方法 上記化合物〔〕は、一般式〔〕で表わされ
る化合物と一般式〔〕 OHC−COOR′₃ 〔〕 〔式中、R′₃，Ａは前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるグリオキシル酸エステル誘導体を不
活性溶媒中、酸あるいは塩基の存在下処理するこ
とにより製造することができる。また化合物
〔〕と化合物〔〕を無水条件下、不活性溶媒
中、加熱ることによつても目的を達することが可
能である。 酸としては各種の酸を用いることができるが、
好適には三フツ化硼素、塩化アルミニウム等があ
げられる。 塩基としては各種の塩、好適にはトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデシ
−７−エン（DBU）等の有機塩基をあげること
ができる。 不活性溶媒としては好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン等の芳香族炭化水素類があげられる。 (c) 化合物〔〕の製造方法 一般式〔〕で表わされる化合物の水酸基をハ
ロゲン化剤とそのままあるいは塩基の存在下反応
させ、ハライドに誘導後、トリフエニルホスフイ
ンと塩基で処理することにより一般式〔〕で表
わされる化合物を得ることができる。 ハロゲン化剤としては塩化チオニル、臭化チオ
ニル等のハロゲン化チオニル、オキシ塩化リン等
のオキシハロゲン化リン、五塩化リンのハロゲン
化リンまたはオキザリルクロリド等のオキザリル
ハライドが好適である。 また塩基としては好適には、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジン
等の有機塩基をあげることができる。 また、使用される不活性溶媒としては好適には
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
があげられる。 あるいは一般式〔〕で表わされる化合物のあ
るものは、一般式 〔式中、R₁，R′₃は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるメルカプタンの銀塩をアシル化する
方法によつても製造することができる。 なお、前述の原料アゼチジノン誘導体〔〕
は、特開昭55−153789号公報等に記載の公知方法
に準じて合成することもできるが、下記一連の新
規誘導体を経る全く新規な製造方法によつて容易
に製造することができる。 〔式中、DAMはジ−（ｐ−アニシル）メチル
基を示し、nBuはｎ−ブチル基を示す。また
PNZはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基
を示す。 (1) 工程： グリオキシル酸ｎ−ブチルエステルとジ−（ｐ
−アニシル）メチルアミンから公知の方法により
導びいたシツフ塩基(b)を塩化クロトノイルで不活
性溶媒中、塩基の存在下処理することによつて、
β−ラクタム化合物(c)を製造することができる。 不活性溶媒としては各種の溶媒を用いることが可
能であるが、好適には塩化メチレン、クロロホル
ム等ハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トル
エン等芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等エーテル
系溶媒、あるいはその混合溶媒をあげることがで
きる。塩基としては、好適には、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（DBU）等有機
塩基をあげることができる。好適な反応温度とし
ては、０〜100℃であるということができる。 (2) 工程： β−ラクタム化合物(c)のエステル基を酸ある
いはアルカリで加水分解することによつてカルボ
ン酸誘導体(d)に導くことができる。エステル基の
カルボン酸へのその他公知方法として各種の態様
が知られているが、もちろんそれらの方法によつ
ても本反応を達成することは可能である。 (3) 工程： カルボン酸誘導体(d)を不活性溶媒中、四酢酸鉛
で処理することによりアセテート誘導体(e)に導く
ことができる。酸化剤の量としては、反応が十分
進行するだけの量が必要であるが、通常は１〜３
倍モル用いることにより達成することができる。
反応温度としては、適宜冷却または加熱すること
により、反応を抑制または促進することが可能で
あるが、好適には、０〜100℃であるということ
ができる。不活性溶媒としては、各種溶媒を用い
ることが可能であるが、好適にはベンゼン、トル
エン等芳香族炭化水素、酢酸、ジメチルホルムア
ミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチ
ルエーテル等エーテル系溶媒、ヘキサメチル、ホ
スホリツクトリアミドあるいはその混合溶媒をあ
げることができる。 また、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウ
ム等反応補助剤を必要に応じ加えることもでき
る。 (4) 工程： アセテート誘導体(e)を不活性溶媒中、酢酸第二
水銀、ついで水素化ホウ素ナトリウムで処理する
ことによつて、ヒドロキシエチル誘導体(f)に導く
ことができる。不活性溶媒としては各種溶媒を用
いることができるが、好適にはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニト
リル、水、あるいはその混合溶媒をあげることが
できる。酢酸第二水銀処理においては、酸化剤の
好適量としては、１〜２倍モルであり、その好適
温度としては０〜100℃ということができる。次
に還元工程は上記反応液に水素化ホウ素ナトリウ
ムを水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属の
存在下、加えることにより達成することができ
る。 還元剤の好適量としては1/4〜５倍モルという
ことができ、好適温度は−10℃〜40℃ということ
ができる。またアルカリ添加はアルカリ水溶液と
して、あるいは粉末状にて加えることができ、好
適添加量は1/2〜５倍モルといえる。 (5) 工程： 水酸基を有する誘導体(f)をたとえば、ｐ−ニト
ロベンジルクロロホーメート等のアシル化剤等で
水酸基を保護し、それをDMF、アセトニトリル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、
水あるいはそれらの混合溶媒といつた不活性溶媒
中０〜60℃で２〜４倍モルのセリツク・アンモニ
ウムナイトレイト（ceric ammonium nirrate）
で処理することによつて、化合物〔−ａ〕に導
びくことができる。 また同様に先に述べた各反応の組合せをかえた
下記ルートによつてもアゼチジノン誘導体〔−
ａ〕は製造することができる。 〔式中、DAM，PNZは前述と同じ意味を有す
る。〕 (1)′ ：オキシマーキユレーシヨン−脱マーキユ
レーシヨン反応による水酸基の導入反応 (2)′ ：カルボキシル基のアセトキシル基への変
換反応 (3)′ ：保護基の導入反応 (4)′ ：置換基DAMの脱離反応 であるが、いずれも前述と同様の反応方法により
達成することができる。 尚、ここで述べたこれらのβ−ラクタム誘導体
（−ａ）の製造法は新規な製造法であり、また
３位の保護されたヒドロキシエチル基の水酸基の
立体構造としてはスレオ体とエリスロ体とがある
がここで述べたこれらの方法では、選択性良く、
スレオ体を製造することができるという特徴を有
している。 本発明の前記一般式〔〕で表わされる新規な
β−ラクタム化合物は、スタフイロコツクス・オ
ウレウス、スタフイロコツカス・エピデルミデイ
ス、ストレプトコツカス・パイロジエンス，スト
レプトコツカス・フエカーリスなどのグラム陽性
菌、エシエリキア・コリ，プロテウス・ミラビリ
ス，セラシア・マルセツセンス，シユードモナ
ス・エルギノーサなどのグラム陰性菌を包含する
広範囲な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有
し、抗菌剤として有用な化合物あるいは、それら
の抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間体であ
る。 本発明化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤と
して用いるための投与形態としては、例えば錠
剤、カプセル剤、散剤、シロツプ剤等による経口
投与、あるいは静脈内注射、筋肉内注射、直腸投
与などによる非経口投与があげられる。投与量は
症状、年令、体重、投与形態、投与回数等によつ
て異なるが、通常は成人に対し１日約200〜3000
mgを１回または数回に分けて投与する。必要に応
じて減量あるいは増量することができる。 次に実施例、参考例をあげて本発明をさらに具
体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによ
つて何ら限定されるものではない。 実施例 ２ ａ ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−（２−（４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−３，４−
デヒドロピペリジニル）エテニル）カルボニル
チオ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルトリフエニルホスホラニリデンメチル−２−
アゼチジノン0.63ｇを乾燥トルエン31.5mlに溶
解させ、触媒量のｐ−ハイドロキノンを加え、
窒素気流下10時間還流し、溶媒留去、残渣をシ
リカゲルクロマト精製し、２−（２−（４−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−３，
４−デヒドロピペリジニル）エテニル）−６−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステルの５，６−トランス異性体
を得た。 IR^CHCl _nax３（cm^-1）：1788，1730（sh），1702，
1608，1523，1440，1348，1320，1210，1178，
1110，1040，850 NMRδ（CDCl₃）：1.52（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
3.92（1H，dd，Ｊ＝1.5and7.5）Hz），5.26（4H，
ｓ），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz），6.49（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），7.53（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.63（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），8.20（6H，ｄ，Ｊ＝
９Hz） ｂ ２−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−３，４−デヒドロピペリジ
ニル）エテニル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエステルの
５，６−トランス異性体をテトラヒドロフラン
４mlにとかし、更にエタノール１ml、0.025M
−リン酸緩衝液（PH6.8）５mlを加え、５％パ
ラジウム−炭素400mgを用いて常圧水素下１時
間攪拌した。 反応終了後触媒を去し、触媒を水洗後、
液、洗液を合わせ、５〜10mlまで減圧下濃縮
し、MCI−GELCHP−20P 10mlを用いるカラ
ムクロマトグラフイーに付し、５％メタノール
ー水で溶出するフラクシヨンを集め凍結乾燥を
行い、無色粉末の２−（２−（４−３，４−デヒ
ドロピペリジニル）エチニル）−６−（１−ｐ−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸の
５，６−トランス異性体を得た。 UVλ^H2O _naxon：276，320（sh），340（sh） 以下同様にして各々対応するホスホラン誘導体
から以下の化合物を得た。なお閉環工程の反応溶
媒は表中に記述の反応温度に準じてベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ｏ−キシレン等から選択して
用いた。

【表】 参考例１−(1) ジ−ｐ−アニシルメチルアミン（10ｇ）とｎ−
ブチルグリオキシレート（7.3ｇ）からトルエン
共沸脱水によりシツフ塩基を作りそのトルエン溶
液（約600ml）に、トリエチルアミン（6.2ｇ）を
加え、塩化クロトノイル（5.1ｇ）をトルエン
（25ml）に溶解した液を70℃で約１時間かけて滴
下し、そのまま２時間攪拌した。冷却後、水洗、
2N−塩酸洗い、重ソウ水洗い、水洗、芒硝乾燥、
濃縮後、シリカゲルクロマトにより１−（ジ−ｐ
−アニシルメチル）−３−エテニル−４−ｎ−ブ
チルカルボキシル−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl _nax3（cm^-1）：1758，1615，1252，1180，
1030，930，825 NMRδ（CDCl₃）：0.87（3H，br，ｔ，Ｊ＝６
Hz），1.0〜1.7（4H，ｍ），3.78（6H，ｓ），5..1〜
5.8（3H，ｍ）5.77（1H，ｓ） ｎ−ブチルエステル誘導体（0.5ｇ）を1N−
NaOH水溶液（1.2ml）−テトラヒドロフラン（15
ml）−メタノール（15ml）に溶かし、２時間室温
で攪拌した。2N−塩酸（0.7ml）を加え、約1/4
に濃縮後水を加えエーテル抽出し、アルカリで再
抽出後、水層を再抽出した。水層を塩酸酸性にも
どし、エーテル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去
により１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−エテ
ニル−４−カルボキシル−２−アゼチジノンを得
た。 IR^CHCl _nax3（cm^-1）：1753，1612，1297，1245，
1170，1109，1027，828 NMRδ（CDCl₃）：3.80（6H，ｓ）5.1〜5.9（3H，
ｍ），5.83（1H，ｓ），8.64（1H，ｓ） 参考例１−(3) エテニル誘導体（1.0ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（8.8ml）に溶解し、水（2.0ml）と酢酸第二水
銀（0.9ｇ）を加え、８時間加熱還流した。1N−
NaOH水（7.2ml）を０℃で加え、水素化ホウ素
ナトリウム（0.1ｇ）を1N−NaOH水（１ml）に
溶解した液を滴下し、同温度で５〜６分間攪拌
後、6N−塩酸で中和し、エーテルを加えてセラ
イト過した。エーテル抽出、飽和食塩水洗浄、
芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトによ
り、１−（ジ−ｐ−アニシルメチル）−３−１−ヒ
ドロキシエチル−４−カルボキシル−２−アゼチ
ジノン（0.85ｇ）を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3250，1750，1723，1515，
1305，1250，1177，1030，835 NMRδ（CDCl₃）：1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.18（1H，ｍ），3.72（6H，ｓ），4.10（1H，ｄ，Ｊ
＝２Hz），5.75（1H，ｓ） 参考例１−(4) カルボン酸誘導体（4.0ｇ）をジメチルホルム
アミドに溶解し、酢酸カリウム（1.0ｇ）を加え、
40℃に加温攪拌下、四酢酸鉛（5.3ｇ）を数回に
分けて加えた。１時間攪拌後、エチレングリコー
ルを加えて反応を停止し、酢酸エチルと飽和食塩
水を加え、不溶物をセライト過により除去し、
酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−１−ヒドロキシエチル−４−ア
セトキシ−２−アゼチジノン（3.03ｇ）を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752，1357，1302，1242，
1174，1028，953 NMRδ（CDCl₃）：1.26（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz），
1.90（3H，ｓ），3.07（1H，broaddJ＝6.5Hz）3.78
（6H，ｓ），4.07（1H，ｍ），5.83（1H，broad
ｓ），5.88（1H，brond ｓ） 参考例１−(5) ヒドロキシエチル誘導体（5.3ｇ）を塩化メチ
レン（18ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン（1.98ｇ）を加え、ｐ−ニトロベンジルクロ
ロホーメート（3.52ｇ）を塩化メチレン（９ml）
に溶解した液を滴下後、室温で一晩攪拌した。水
洗、希塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去、シ
リカゲルクロマトにより、１−（ジ−ｐ−アニシ
ルメチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−アセトキシ−２
−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1770（shoulder），1740，1610
，
1583，1020，850，818，735 NMRδ（CDCl₃）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
1.85（3H，ｓ），3.28（1H，br，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.22（2H，ｓ），5.87（1H，ｓ），6.11（1H，br，
ｓ） 参考例１−(6) Ｎ−（ジ−ｐ−アニシルメチル）誘導体（6.06
ｇ）を10％H₂Ｏ−アセトニトリル（90ml）に溶
解し、セリツク・アンモニウム ナイトレイト
（ceric ammonium nitrate.12.1ｇ）を室温で１
時間かけて数回に分けて加え、更に30分間攪拌し
た。水を加え酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、
溶媒留去、シリカゲルクロマトにより３−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチ
ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1774，1745，1602，1513，1344
，
1258，1029，843 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.09（3H，ｓ），3.37（1H，br，ｄ，Ｊ＝６Hz），
5.87（1H，br，ｓ），6.96（1H，br，ｓ） 参考例２−(1) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン15.0ｇのジオキサン56mlの溶液に窒素気流
下、チオ酢酸3.24ｇのジオキサン８ml−水21.5ml
の溶液と1N−水酸化ナトリウム水溶液42.61mlよ
り調整したチオ酢酸ナトリウムの溶液を０〜10℃
で滴下し、０℃で15分間攪拌し、反応液に氷冷し
た塩化メチレンを加え、塩化メチレン層を分取
し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−アセ
チルチオ−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1740，1693，1615，1525，1454
，
1383，12601180，1133，1056，1017，960，852 NMRδ（CDCl₃）：1.42（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
2.02（3H，ｓ），3.37（1H，dd，Ｊ＝2.2and6.5
Hz），5.23（2H，ｓ） 参考例２−(2) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−２−アゼ
チジノン9.37ｇとｐ−ニトロベンジルグリオキサ
レート6.14ｇを乾燥ベンゼン300ml中４時間還流、
溶媒留去し、残渣を乾燥テトラヒドロフラン3.53
mlに溶解させ、これに２，６−ルチジン10.82ｇ
を加え、さらに窒素気流下 10〜−15℃で塩化チ
オニル10.93ｇを滴下し、同温度で20分間攪拌し、
反応液を過し、液を溶媒留去、残渣を乾燥ジ
オキサン884mlに溶解させ、これに２，６−ルチ
ジン6.56ｇとトリフエニルホスフイン17.66ｇを
加え、窒素気流下55〜65℃で20時間攪拌し、室温
で溶媒留去し、残渣に塩化メチレンを加え、1N
−塩酸洗い、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣
をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−アセチルチオ−１−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルトリフエニルホスホラニリデンメ
チル）−２−アゼチジノンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1750，1692，1622，1605，1508
，
1436，1377，1353，1258，1202，1168，1102，
1079，842 参考例２−(3) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセチルチオ−１−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルトリフエニ
ルホスホラニリデンメチル）−２−アゼチジノン
2.4ｇとトリフロロ酢酸銀0.71ｇを塩化メチレン
20mlにとかし、メタノール30mlと1.8−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７ 0.49ｇを
加え、室温で６時間攪拌後、溶媒留去、残渣にメ
タノールを加えて冷却し、得られる結晶を取し
て銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルトリフエニルホスホラニリデ
ンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオレート
を得た。 IR^KBr _nax（cm^-1）：1746，1620，（sh），1603，1518
，
1437，1333，1254，1102，845 参考例３ 銀−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルトリフエニルホスホラニリ
デンメチル）−２−アゼチジノン−４−チオレー
ト860mlを乾燥塩化メチレン24mlに溶解させ、４
−ジメチルアミノピリジン210mgを加え、窒素気
流下β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）ア
クリル酸クロリド522mgの乾燥塩化メチレン４ml
の溶液を室温で滴下し、同温度で30分間攪拌反応
液をセライト過し、液を1N−塩酸水洗、水
洗、重曹水洗、水洗し、芒硝乾燥後溶媒留去。残
渣をシリカゲルクロマト精製し、３−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）
−４−（２−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）
エテニル）カルボニルチオ−１（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルトリフエニルホスホラ
ニリデンメチル）−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1752，1700，1604，1522，
1437，1348，1260，1108，850 尚、β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）
アクリル酸クロリドは以下の如く対応するカルボ
ン酸誘導体から導いた。 β−（４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−３，４−デヒドロピペリジニル）アク
リル酸500mgを乾燥ベンゼン５mlにとかし、極少
量のジメチルホルムアミドを加え、塩化チオニル
902mgを滴下した後、6.5時間還流。反応液を減圧
下濃縮し、残渣を３回ベンゼンで共沸して、未反
応の塩化チオニルを除去し、減圧乾燥後精製する
ことなく、上述の反応に用いた。 以下参考例３で述べた方法と同様の方法で各々
対応するカルボン酸誘導体の活性無水物誘導体と
銀塩から以下の化合物を得た。 なお、カルボン酸誘導体を酸クロリドへの誘導
は参考例３中で述べた方法に準じ、塩化チオニル
あるいはオキザリルクロリドを用いることにより
達成した。

【表】 参考例７−(1) ３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−アゼチ
ジノン1.09ｇをジオキサン9.3mlに溶解させ、こ
れにアルゴン気流下（４−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）ピペリジニル）エチルト
リチオカーボネートカリウム塩1.35ｇのジオキサ
ン9.3mlと水9.3mlの溶液を室温で加え、同温度で
30分間攪拌し、反応液に塩化メチレンを加え、水
洗、ボウ硝乾燥、溶媒留去し、残渣をシリカゲル
クロマト精製し３−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシエチル）−４−〔４−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシピペリジニル）エチル
チオ〕−チオカルボニルチオ−２−アゼチジノン
を得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1780，1750，16951525，1441，
1351，1260 NMRδ（CDCl₃）：1.45（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），
3.38（1Hdd，Ｊ＝３，６Hz），5.20（4H，ｓ），
5.60（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），7.46（4H，ｄ，Ｊ＝９
Hz），8.16（4H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例７−(2) ｐ−ニトロベンジルグリオキサレート，１水和
物0.67ｇを乾燥ベンゼンにより共沸脱水した後、
これに乾燥ベンゼン25mlを加えた。この溶液に３
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシエチル）−４−〔４−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシピペリジニル）エチルチオ〕−チオカル
ボニルチオ−２−アゼチジノン1.57ｇの乾燥ベン
ゼン35mlの溶液を加え、30分間還流し溶媒留去、
残渣を乾燥テトラヒドロフラン８ml、２，６−ル
チジン0.73ｇを加え、これに窒素気流下塩化チオ
ニル0.81ｇを−15℃で加え同温度で30分間攪拌
し、反応液に塩化メチレンを加え1N−塩酸水洗、
水洗、ボウ硝乾燥し、室温で溶媒留去し残渣に乾
燥テトラヒドロフラン1.5mlを加え、さらにトリ
フエニルホスフイン1.19ｇを加え溶解させ、アル
ゴン封入下一夜放置後、反応液に塩化メチレンを
加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗、水洗、ボ
ウ硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマト
精製し、３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−〔４−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシピペリジニル）エチルチオ〕
−チオカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）トリフエニルホスホラ
デンメチル−２−アゼチジノンを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1760，1695，1530，1445，
1352，1112 以下、参考例７と同様にして３−（１−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
４−アセトキシ−２−アゼチジノンと各々対応す
るメルカプタン誘導体より得られるトリチオカー
ボネートカリウム塩から以下の化合物を得た。

【表】

【表】 参考例11−(1) ピペリドンモノハイドレートハイドロクロリド
6.14ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン10.7ｇ
をテトラヒドロフラン120ml、水10mlの混合溶液
に溶解させ、これに氷点下ｐ−ニトロベンジルク
ロロホルメート9.5ｇのテトラヒドロフラン25ml
溶液を滴下し、そのまま30分、さらに室温で１時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1N
−塩酸、水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去
し、残渣をイソプロピルエーテルとエーテルの混
合溶媒から基結晶して１−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−４−ピペリドンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1715，1690，1512，1443，
1340，1232，1122 NMRδ（CDCl₃）：2.47（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
3.83（4Ht，Ｊ＝６Hz），5.27（2H，ｓ），7.50（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.17（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例11−(2) (a) メチルメチルチオメチルスルホキシド
（FAMSO）2.23ｇの乾燥テトラヒドロフラン
（10ml）溶液にｎ−ブチルリチウム（1.15ｇ）
のヘキサン（11.6ml）溶液を窒素気流下−70℃
で滴下後そのまま20分間攪拌し、次いで１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リドン５ｇの乾燥テトラヒドロフラン（30ml）
溶液を−70〜−55℃で滴下した。反応液を塩化
メチレン200mlと水215mlで希釈し、室温までゆ
つくり温め、芒硝乾燥後、溶媒留去し、油状の
残渣を得た。これをシリカゲルクロマトで精製
し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−４−メチルスルフイニルメ
チルチオメチルピペリジンを得た。 (b) 上記のメチルスルフイニルメチルチオメチル
誘導体1.61ｇをテトラヒドロフラン20mlと濃塩
酸8.05mlにとかし、室温で1.5時間攪拌した後
塩化メチレンで希釈し、水洗、芒硝乾燥後溶媒
留去し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−ホルミルピペリジン
を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3370，1700，1610，１ 522，
1420，1350，1242，1090，1015，852 NMRδ（CDCl₃）：5.22（2H，ｓ），7.49（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（2H，ｄ）9.49（1H，ｓ） 参考例11−(3) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−ホルミル−ピペリジン1.39ｇ
とｔ−ブトキシカルボニルメチレントリフエニル
ホスホラン2.4ｇを乾燥塩化メチレン45ml中で１
時間攪拌した後、溶媒留去。残渣をシリカゲルク
ロマトにて精製し、１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−
ブトキシカルボニルエテニル）ピペリジンを得
た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：3430，1692，1658，1603，
1521，1348，1248，1161，1100，1059，980，841 NMRδ（CDCl₃）：1.48（9H，ｓ），5.20（2H，
ｓ）．5.96（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.80（1H，ｄ，
Ｊ＝16Hz），7.46（2H，ｄ，Ｊ＝85Hz），8.16（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例11−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルエテニル）ピペリジン1.65ｇをピリジン（16.5
ml）にとかし、氷冷下、オキシ塩化リン2.5mlを
滴下し、室温で６時間攪拌した後、水で希釈し塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を水、希
塩酸、重曹水、水で順次洗浄し、芒硝乾燥後溶媒
留去し、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエテニル）
−３，４−デヒドロピぺリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1700，1645，1628，1607，
1515，1342，1320，1280，1155，1113 NMRδ（CDCl₃）：1.50（9H，ｓ），2.29（2H，
bs）3.66（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），4.19（2H，ｓ），
5.27（2H，ｓ），5.78（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.19
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），7.50（2H，ｄ，Ｊ＝8.5
Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例11−(5) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−ｔ−ブトキシカルボニルエテニル）−３，
４−デヒドロピぺリジン0.73ｇにアニソール0.35
mlを加え、室温でトリフロロ酢酸1.25mlとともに
15分攪拌、反応液を減圧濃縮後、残渣をエーテル
にとかし、析出した結晶を別乾燥し、１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−（２−カ
ルボキシエテニル）−３，４−デヒドロピぺリジ
ンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1692，1620，1542，1416，
1345，1281，1235，1097，858 NMRδ（CDCl₃）：5.24（2H，ｓ），5.80（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz）6.22（1H，ｍ），7.22（1H，ｄ，Ｊ
＝16Hz），7.63（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.18（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例12−(1) ４−ピペリジンカルボン酸3.23ｇを4N−水酸
化ナトリウム水溶液15.6mlにとかしｐ−ニトロベ
ンジルクロロホーメート6.45ｇのジオキサン（16
ml）溶液を10〜15℃で滴下、1.5時間攪拌し、生
じた結晶を集め、よく水洗し乾燥して、４−Ｎ−
ｐ−ニトロぺンジルオキシカルボニルピペリジン
カルボン酸を得た。 m.p.123〜126℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1700（sh），1688，1512 参考例12−(2) ４−Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）ピペリジンカルボン酸6.16ｇ、トリエチルア
ミン2.43ｇを乾燥テトラヒドロフラン120mlにと
かし、氷冷下にクロルギ酸エチル2.6ｇを滴下し、
30分攪拌後、沈殿を別した。液に氷冷下、水
素化ホウ素ナトリウム1.52ｇの水溶液（５ml）を
滴下し、１時間攪拌。水で希釈し、希塩酸で未反
応の水素化ホウ素ナトリウムを分解後、酢酸エチ
ルで抽出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去によりＮ−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシメチルピペリジンを得た。 m.p.67〜69℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1695（sh），1680，1528，1240 参考例12−(3) オキザリルクロリド２mlの乾燥塩化メチレン50
ml溶液を−60℃に冷却し、これに乾燥ジメチルス
ルホキシド3.4mlを滴下し10分攪拌した。次いで
Ｎ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシメチルピペリジン5.88ｇの乾燥塩化メ
チレン溶液（40ml）を滴下後、15分攪拌、トリエ
チルアミン14mlを最後に加え、−60℃で５分、そ
の後室温まで昇温して30分攪拌後、塩化メチレン
と水で希釈、塩化メチレン層を水、希塩酸、水で
順次洗浄し芒硝乾燥し溶媒留去後、Ｎ−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−ホルミルピペ
リジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：2720，1715（sh），1690，1512
，
1345，1220，1125，1080，1010 参考例12−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ホルミルピペリジン0.3ｇとα−ｔ−ブトキシ
カルボニルエチレントリフエニルホスホラン0.78
ｇを乾燥塩化メチレン15ml中で１時間攪拌した
後、溶媒留去、残渣をシリカゲルクロマトにて精
製し、２−メチル−３−（４−（１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルピペリジン））アクリ
ル酸ｔ−ブチルエステルのE.Z.混合物を得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1608，1520，1438，1345
，
1275，12501222，1145，1100，852 NMRδ（CDCl₃）：1.48（9H，ｓ），1.80（3/2Ｈ，
ｓ），1.82（3/2Ｈ，ｓ），5.19（2H，ｓ），6.38（1/2
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），6.42（1/2，ｄ，Ｊ＝９Hz），
7.45（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.14（2H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 参考例12−(5) ２−メチル−３−（４−（１−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルピペリジニル））アクリル
酸ｔ−ブチルエステルのE.Z.混合物を参考例11−
(5)と同様の方法により２−メチル−３−（４−（１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルピペリ
ジニル））アクリル酸を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1680，1517，1338，1222，
1158，1103 NMRδ（CDCl₃）：1.86（3/2Ｈ，ｓ），1.893／
2H，ｓ），5.26（2H，ｓ），6.69（1/2Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Hz），6.72（1/2，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.54（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），8.26（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例13−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリドンから参考例11−(3)と同様の方法によ
り１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔ−ブチル
エステルを得た。 m.p.122〜124.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1690，1650，1508，1155 参考例13−(2) ａ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸−ｔ−
ブチルエステル7.54ｇをエタノール100mlにと
かし、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン4.46
ｇとトリエチルボレート3.65ｇを加え、1N−
水酸化ナトリウム液を20mlを1.5時間かけて還
流下に滴下し、更に同量のｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジントリエチルボレート、1N−水
酸化ナトリウムを用いて同じ操作をくり返し反
応液を水に加え、塩化メチレン抽出、2N−水
酸化ナトリウム液、水で順次洗浄し、芒硝乾
燥、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトにて
精製して、１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニル酢酸ｔ−ブチルエス
テルを得た。 m.p.99〜100℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1732，1685，1605，1518，
1084 ｂ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニル酢酸は上記で得られたｔ−ブ
チルエステルを参考例11−(5)と同様の方法によ
り処理して得た。 m.p.136〜137.5℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1733，1662，1515，1255，
1159 参考例13−(3) ａ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニル酢酸より、参考例12−(2)と同
様の方法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）−ピ
ペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3450，1700，1530，1440，
1350，1248，10901020，1090，855 NMRδ（CDCl₃）：3.71（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），
5.24（2Hs），7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.21
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン0.44
ｇとトリエチルアミン172mgの塩化メチレン溶
液（3.5ml）に氷冷下メタンスルホニルクロリ
ド0.20ｇの塩化メチレン溶液（３ml）を滴下
し、室温で５分間攪拌後、氷水を加える。塩化
メチレンで抽出し、水洗後、芒硝乾燥、溶媒留
去し、１−ｐ−ニトロベンオキシカルボニル−
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）ピ
ペリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1693，1602，1516，1342，
1175，972，952，845 NMRδ（CDCl₃）：3.03（3H，ｓ），4.30（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz），5.23（2H，ｓ），7.52（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz），8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例13−(4) 窒素気流下、チオ酢酸99mgの乾燥ジメチルホル
ムアミド（２ml）溶液に50％水素化ナトリウム50
mgを加える。次にヨウ化ナトリウム150mgを加え
た後室温で１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）
ピペリジン386mgの乾燥ジメチルホルムアミド溶
液（２ml）を滴下し、16時間攪拌した。反応液に
氷水を加え、ベンゼン抽出。10％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液、水で順次洗浄し、芒硝乾燥。溶媒留去
し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−（２
−アセチルチオエチル）ピペリジンを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1698，1683（sh），1600，1510
，
1342，1248，1228，1110，1070 NMRδ（CDCl₃）：2.30（3H，ｓ），5.20（2H，
ｓ），747（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz） 参考例13−(5) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−アセチルチオエチル）ピペリジン1.80ｇ
をメタノール72mlにとかし、アルゴン気流下、
1N−水酸化ナトリウム水溶液4.92mlを室温で加
え、10分間攪拌後、反応液に塩化メチレンを加
え、塩化メチレン層を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去
し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−（２−メルカプトエチル）ピペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1700，1608，1521，1345，1239
，
1120，10801013，845 NMRδ（CDCl₃）：1.33（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
5.20（2Hs），7.47（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.17
（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例14−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−ホルミルピペリジン5.0ｇを
エタノール40ml−イソプロピルアルコール10mlに
とかし、次に水素化ホウ素ナトリウム350mgを氷
冷下に加え、室温で1.5時間攪拌後、反応液を水
に加え、酢酸エチル抽出、水洗、芒硝乾燥、溶媒
留去し１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリ
ジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3400，1682，1605，1522，1440
，
1350，12501092，1048 NMRδ（CDCl₃）：3.47（2H，bs），5.22（2H，
ｓ），7.49（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），8.19（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz） 参考例14−(2) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチルピペリジンを
参考例13−(3)のｂ）及び参考例13−(4)と同様の方
法により１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−４−アセチルチオメチルピ
ペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3420，1690，1521，1435，1342
，
1240，1140956，842 NMRδ（CDCl₃）：2.40（3H，ｓ），3.05（2H，
ｓ），5.21（2H，ｓ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝８，５
Hz），8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 参考例14−(3) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ヒドロキシ−４−アセチルチオメチルピペリジ
ン1.1ｇをピペリジン11mlにとかし、氷冷下塩化
チオニル（0.4ml）を滴下し、30分間攪拌した。
反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出。 抽出液を水洗、芒硝乾燥後溶媒留去。油状の残渣
をシリカゲルクロマトにて精製し、１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−アセチルチオ
メチル−３，４−デヒドロピペリジンを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：1695，1520，1430，1342，1280
，
1232，1102955，845 NMRδ（CDCl₃）：2.33（3H，ｓ），3.97（2H，
ｍ），5.21（2H，ｓ），5.63（1H，ｍ），7.47（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），8.17（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 参考例14−(4) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−アセチルチオメチル−３，４−デヒドロピペリ
ジンから参考例13−(5)と同様の方法により１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−メルカ
プトメチル−３，４−デヒドロピペリジンを得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1704，1612，1521，
1435，1343，1280，12391108，966，853 NMRδ（CDCl₃）：1.45（1H，ｔ，Ｊ＝８Hz），
3.13（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），3.60（2H，ｔ，Ｊ＝
5.5Hz），5.22（2H，ｓ），5.58（1H，ｍ），7.46
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.13（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例15−(1) トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン
酸23.8ｇの乾燥ジメチルホルムアミド45mlの溶液
の窒素気流下トリエチルアミン14.3ｇを加え、次
にｐ−メトキシベンジルクロリド22ｇの乾燥ジメ
チルホルムアミド溶液（10ml）を加え、60〜70℃
で10時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で希
釈し、酢酸エチル層を炭酸カリウム水溶液で抽出
し、アクリル層を氷冷下濃塩酸で酸性とし、ベン
ゼン抽出。抽出液を水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去
し、トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボ
ン酸モノ−ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 m.p.87〜89℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1722，1692，1613，1255，1165 参考例15−(2) ａ ４−カルボキシシクロヘキサンカルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステルを参考例12−(2)と
同様の方法により４−ヒドロキシメチルシクロ
ヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルを得た。 IR^film _nax（cm^-1）：3400，1728，1612，1515，
1450，1246，11701030 NMRδ（CDCl₃）：3.41（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz），
3.79（3H，ｓ）5.01（2H，ｓ），6.86（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz），7.22（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ 上記のヒドロキシメチル誘導体を参考例１−
(5)と同様の方法により４−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルオキシメチルシクロヘキサン
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルを得
た。 IR^film _nax（cm^-1）：1730，1614，1517，1345，
1300，1246，11751030，823 参考例15−(3) ４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シメチルシクロヘキサンカルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを参考例11−(5)と同様の方法に
より４−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシメチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1741，1702，1610，1532，
1347，1262，995，840 NMRδ（CDCl₃）：4.01（2H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），
5.24（2H，ｓ）7.51（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.17
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），10.10（1H，bs，ｓ） 参考例16−(1) １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４
−ピペリジニリデンメチルカルボン酸ｔ−ブチル
エステルを参考例11−(5)と同様の方法により１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペ
リジニリデンメチルカルボン酸を得た。 m.p. 188〜191℃ IR^Nujol _nax（cm^-1）：1678，1625，1510，1210 参考例16−(2) ａ １−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデンメチルカルボン酸から参
考例12−(2)と同様の方法により２−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ピペリ
ジニリデン）エチルアルコールを得た。 ｂ ２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニリデン）エチルアルコー
ル1.13ｇとトリフエニルホスフイン1.94ｇのテ
トラヒドロフラン（65ml）の溶液に室温でＮ−
ブロモサクシニミド1.31ｇを加え、２時間攪拌
した。反応液を過、液を減圧濃縮し、得ら
れる油状の残渣をシリカゲルクロマトにて精製
し、２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル−４−ピペリジニリデン）エチルブロマ
イドを得た。 IR^CHCl3 _nax（cm^-1）：1695，1605，15201432，
1342，1218，1108，981，850 NMRδ（CDCl₃）：2.27（4H，dd，Ｊ＝5and12
Hz），3.53（4H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.97（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），5.20（2H，ｓ），5.62（1H，ｔ，Ｊ
＝８Hz），7.44（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.16（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例16−(3) ａ チオ酢酸322mgを乾燥ジメチルホルムアミド
15mlにとかし、窒素気流中、氷冷下に50％水素
化ナトリウム204mgを加えてチオ酢酸ナトリウ
ムとする。これを２−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−４−ピペリジニリデン）
エチルブロマイド1.42ｇの乾燥ジメチルホルム
アミド（20ml）溶液に加え、窒素気流中60℃で
５時間攪拌。反応液に氷水を加え酢酸エチル抽
出。水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣をシリカ
ゲルクロマトにて精製し、２−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニ
リデン）エチルチオアセテートを得た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1715，1688，1523，1348，
1230，1110 NMRδ（CDCl₃）：2.33（3H，ｓ），3.53（6H，
ｍ），5.22（2H，ｓ），7.48（2H，ｄ，Ｊ＝，8.5
Hz），8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） ｂ ２−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ピペリジニリデン）エチルチオアセ
テートを参考例13−(5)と同様の方法により２−
（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ピペリジニリデン）エチルカプタンを得
た。 IR^Nujol _nax（cm^-1）：1695，1528，1346，1220，
1105，997，858 NMRδ（CDCl₃）：1.45（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.24（4Hdd，Ｊ＝５ and 11Hz），3.18（２ Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Hz），5.24（2H，ｓ），5. 46（1H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），7.50（2H，ｄ ，Ｊ＝８Hz），8.16
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁は1′−ヒドロキシエチル基またはそ
   の水酸基が通常の保護基で保護された1′−ヒドロ
   キシエチル基を示し、R₂は 一般式【式】（式中、R₄は水素 原子または通常のアミノ基の保護基を、Ｘは式−
   CH＝CH−または−SCH₂−で表わされる基を示
   す。）で表わされる置換基、または 一般式【式】 （式中、R₄は前述と同じ意味を有する。） で表わされる置換基を示す。R₃は水素原子また
   は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
   学上許容される塩。 ２ 一般式 〔式中、R₁は1′−ヒドロキシエチル基、または
   その水酸基が通常の保護基で保護された1′−ヒド
   ロキシエチル基を示し、R′₂は一般式 （式中、R′₄は通常のアミノ基の保護基を示し、
   Ｘは式−CH＝CH−または−SCH₂−で表わされ
   る基を示す。） で表わされる置換基、または 一般式 （式中、R′₄は前述と同じ意味を有する。） で表わされる置換基を示す。R′₃は通常のカルボ
   キシ基の保護基を示し、Ａは酸素原子または硫黄
   原子を示す。Phはベンゼン環を示す。〕 で表わされる化合物を加熱して一般式 〔式中、R₁，R′₂，R′₃は前述と同じ意味を有す
   る。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、次い
   で必要に応じて得られた化合物をカルボキシ基の
   保護基R′₃の除去反応並びにそれぞれ対応するア
   ミノ基、水酸基の保護基を除去してアミノ基、水
   酸基を復元する反応を適宜組合せて付すことを特
   徴とする一般式 〔式中、R₁は前述と同じ意味を、R₂は一般式
   【式】（式中、R₄は水素原子また は通常のアミノ基の保護基を、Ｘは式−CH＝
   CH−または−SCH₂−で表わされる基を示す。）
   で表わされる置換基、または 一般式【式】 （式中、R₄は前述と同じ意味を有する。） で表わされる置換基を示す。R₃は水素原子また
   は通常のカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物およびその薬理
   学上許容される塩の製造方法。