JPH0460113B2 - - Google Patents
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- JPH0460113B2 JPH0460113B2 JP6455583A JP6455583A JPH0460113B2 JP H0460113 B2 JPH0460113 B2 JP H0460113B2 JP 6455583 A JP6455583 A JP 6455583A JP 6455583 A JP6455583 A JP 6455583A JP H0460113 B2 JPH0460113 B2 JP H0460113B2
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Description
本発明は新規なビスベンゾフラン誘導体、さらに
詳しくは一般式（） （式中、R1は水素またはハロゲン、Ｘは−CO
−、−CH2−または−CHOH−、ｍおよびｎは独
立に１または２の整数を表わし、OH基およびR1
基はベンゾフラン環の４、５、６または７位の任
意の位置に置換している）で示されるビスベンゾ
フラン誘導体（）およびそのアルカリ塩、それ
らの製法に関する。 前記ビスベンゾフラン誘導体（）における
R1基のうち、ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられる。 本発明の化合物はそれ自身抗ウイルス作用を有
し、医薬として有用であり、またインターフエロ
インデユーサー、抗腫瘍剤あるいは酵素阻害剤な
どの医薬中間体としても有用である。すぐれた抗
ウイルス作用を有する点で、ビス（６−ヒドロキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス
（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、
ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン、ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン、ビス（４−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンなどの、一
般式（）においてR1が水素または塩素、Ｘが
−CO−、ｍが１であるビスベンゾフラン誘導体
およびそれらのアルカリ塩が好ましい。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）は一般
式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、R1、
ｍおよびｎは前記と同じものを意味し、RO基お
よびR1基はベンゾフラン環の４、５、６または
７位の任意の位置に置換している）で示されるビ
スベンゾフラン誘導体（）を脱アルキル化する
ことにより容易に製造される。 前記脱アルキル化反応は、ビスベンゾフラン誘
導体（）をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、酢酸、メタノール、エタノールなど
の適当な溶媒中で酸触媒の存在下に室温ないし還
流下に数時間加熱することによつて好適に実施さ
れる。用いる酸触媒としては、無水塩化アルミニ
ウム、無水塩化スズ（）、三フツ化ホウ素など
のルイス酸、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸、ピリ
ジン塩酸塩などが好ましいものとしてあげられ
る。 出発物質であるビスベンゾフラン誘導体（）
において、Ｒで示される低級アルキル基としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチルまたはイソブチルなどのごとき炭素数
１〜４個を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が
あげられ、そのなかでもメチル基がとくに好まし
い。またR1で示されるもののうちハロゲンとし
ては塩素、臭素またはヨウ素などが適当である。
なお、R1基が臭素またはヨウ素のばあいには酸
触媒の種類によつては脱臭素化または脱ヨウ素化
反応がおこるばあいもあるが、かかるばあいにも
えられる生成物は本発明のビスベンゾフラン誘導
体（）に含まれるものである（生成物はビスベ
ンゾフラン誘導体（）においてR1が水素のも
のである）。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）のう
ち、一般式（） （式中、X1は−CH2−または−CHOH−を表
わし、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを意味
し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の４、
５、６または７位の任意の位置に置換している）
で示されるビスベンゾフラニルメタン誘導体
（）（X1＝−CH2−）またはビスベゾフラニル
メタノール誘導体（）（X1＝−CHOH−）は一
般式（） （式中、Ｒ、R1、ｍおよびｎは前記と同じも
のを意味し、RO基およびR1基はベンゾフラン環
の４、５、６または７位の任意の位置に置換して
いる）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導
体（）を脱アルキル化して、ビスベンゾフラン
誘導体（）のうち、一般式（） （式中、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを
意味し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の
４、５、６または７位の任意の位置に置換してい
る）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）をえ、ついでこれを還元することによつて
もうることができる。すなわちビスベンゾフラニ
ルケトン誘導体（）をヒドラジンヒドラートの
ような還元剤を用いて還元するか、またはパラジ
ウム炭素、ラネーニツケル触媒などを用いて接触
還元するとビスベンゾフラニルメタン誘導体
（）（X1＝−CH2−）が与えられ、あるいは水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化リチウムアルミニウムなどのような還元剤
を用いて還元するとビスベンゾフラニルメタノー
ル誘導体（）（X1＝−CHOH−）がえられる。
前記還元反応における溶媒としては水、メタノー
ル、ジエチレングリコールあるいはこれらの混合
溶媒などが好適に用いられる。反応温度としては
０〜120℃の範囲の温度が、反応時間としては数
分〜数時間の範囲の時間が適宜採用される。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）のアル
カリ塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などの
無機塩類があげられ、これらは常法にしたがつ
て、たとえばビスベンゾフラン誘導体（）に要
すれば適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノ
ールなどの溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ水溶液を作用させることに
よつて容易にえられる。 本発明における出発物質であるビスベンゾフラ
ン誘導体（）はいずれも新規な化合物であるが
そのうちＸが−CO−であるもの（ビスベンゾフ
ラニルケトン誘導体（））はたとえば一般式
（） （式中、Ｒ、R1、ｍおよびｎは前記に同じ）
で示されるサリチルアルデヒド（）と１，３−
ジクロロアセトンとを適当な溶媒、たとえばジオ
キサン、アセトン、水などの溶媒中で適当な脱酸
剤、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムなどの存在下で反応させること
により容易にえられる。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちＸが
−CH2−であるものは前記ビスベンゾフラニルケ
トン誘導体をヒドラジンヒドラートなどの還元剤
で還元するかまたはパラジウム炭素、ラネーニツ
ケルなどの触媒を用いて接触還元することにより
容易にえられる。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちＸが
−CHOH−であるものは前記ビスベンゾフラニ
ルケトン誘導体を水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム
などの還元剤で還元することにより容易にえられ
る。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちR1
基がハロゲンであるものは、ビスベンゾフラン誘
導体（）のうちR1基が水素であるものを適当
なハロゲン剤、たとえば塩素、塩化スルフリル、
臭素、Ｎ−ブロムコハク酸イミドなどでハロゲン
化することによつてもうることができる。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）および
そのアルカリ塩はすべて新規化合物であつてそれ
自身すぐれた抗ウイルス作用を有し、医薬として
も有用であり、またインターフエロインデユーサ
ー、抗腫瘍剤あるいは酵素阻害剤などの医薬中間
体としても有用である。たとえばビスベンゾフラ
ン誘導体（）およびそのアルカリ塩は各種ウイ
ルスによつてひきおこされる感冒、咽頭炎、プー
ル熱、インフルエンザ、肺炎などの呼吸器感染
症、帯状包疹、角膜炎などの各種疾患の予防およ
び治療に有効である。またビスベンゾフラン誘導
体（）に置換アミノアルキルハライドを作用さ
せてえられる塩基性アルコキシ置換ビスベンゾフ
ラン誘導体も同様な薬理作用を示す。 本発明の化合物は公知の抗ウイルス剤にくらべ
て毒性が低く、たとえばビス（６−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンはマウスを用いた急
性毒性試験においてLD50が2000mg／Kg以上（経
口投与）、2000mg／Kg以上（皮下投与）、800mg／
Kg以上（腹腔内投与）である。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明を説
明する。なお実施例中の部はとくにことわらない
かぎり重量部である。 参考例 １ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒド3.4ｇ（0.022
モル）をジオキサン15mlに溶解し、これに室温、
攪拌下に水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）を
加え、徐々に加温して75℃で20〜30分間反応し、
ついで１，３−ジクロロアセトン１，３ｇ
（0.010モル）を少量づつ加えさらに80℃で30分間
反応した。反応液を冷却したのち水200mlを加え、
生じた沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノール
100mlから再結晶して融点143〜144℃の黄褐色針
状晶のビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン1.0ｇをえた。 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C71.09 H4.09 参考例 ２〜７ ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−
メトキシサリチルアルデヒド、５−メトキシサリ
チルアルデヒド、６−メトキシサリチルアルデヒ
ド、３−エトキシサリチルアルデヒド、４−ｎ−
ブトキシサリチルアルデヒドおよび４，６−ジメ
トキシサリチルアルデヒドを用いたほかは参考例
１と同様にしてそれぞれ 参考例 ２ ビス（６−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点 191〜193℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.89 H4.41 参考例 ３ ビス（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点 173〜174℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.97 H4.50 参考例 ４ ビス（４−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点 181〜183℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.71 H4.28 参考例 ５ ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色針状晶、融点 135〜137℃ 元素分析値：C21H18O5として 計算値：C71.99 H5.18 実測値：C71.76 H5.33 参考例 ６ ビス（６−ｎ−ブトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン 黄褐色結晶、融点 121〜123℃ 元素分析値：C25H26O5として 計算値：C73.87 H6.45 実測値：C73.99 H6.20 参考例 ７ ビス（４，６−ジメトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン 黄色結晶、融点 201〜203℃ 元素分析値：C21H18O7として 計算値：C65.97 H4.74 実測値：C66.25 H4.91 をえた。 参考例 ８ 〔ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタンの製造〕 参考例５でえられたビス（７−エトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン2.5ｇ（0.007モル）、ジ
エチレングリコール50mlおよび80％ヒドラジンヒ
ドラート3.5ｇを混合し約110℃で30分間加熱し、
ついで水酸化カリウム5.5ｇを加えるとチツソ素
ガスがはげしく発生して反応した。さらに約120
℃で30分間加熱するとガスの発生がほとんど終了
した。冷却後反応液を水中に注ぎ、析出した少量
の赤色沈殿を濾過して除き濾液を酸性にすると沈
殿が生じた。沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノ
ールから再結晶して融点90〜92℃の赤褐色粉末状
のビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）メ
タン1.0ｇをえた。 元素分析値：C21H20O4として 計算値：C74.98 H5.99 実測値：C74.69 H5.93 参考例 ９ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタンの製造〕 ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例１でえられたビス（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は参考例８と同様にして融点117〜119℃の赤褐色
粉末状のビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 元素分析値：C19H16O4として 計算値：C74.01 H5.23 実測値：C73.79 H5.43 参考例 10 〔ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタノールの製造〕 参考例５でえられたビス（７−エトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン2.5ｇ（0.007モル）をメ
タノール50mlに懸濁させ、これに室温、攪拌下
に、水酸化ナトリウム0.6ｇを水５mlに溶解した
溶液を加えた。反応液を氷水浴で冷却しながら攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム0.25ｇを加え、15
分間攪拌後室温でさらに１時間攪拌した。反応終
了後メタノールを除き残渣を水中に注いで析出し
た沈殿を濾取、乾燥して分解点97〜99℃の黄褐色
粉末状のビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノール2.0ｇをえた。 元素分析値：C21H20O5として 計算値：C71.58 H5.72 実測値：C71.72 H5.87 参考例 11 〔ビス（４−クロロ−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン3.2ｇ（0.01モル）をク
ロロホルム30mlに溶解し、このものをゆるやかに
還流しながら塩化スルフリル3.0ｇ（0.022モル）
をクロロホルム６mlに溶解した溶液を徐々に約30
分間を要して滴下した。滴下後さらに２時間還流
を続けた。反応液を冷却し析出した結晶を濾取し
て融点218〜220℃の淡黄色結晶状のビス（４−ク
ロロ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン1.3ｇをえた。このものはハロゲンの定性反応
で陽性を示し、また赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴吸収スペクトルを測定して目的とする
化合物であることを確認した。 元素分析値：C19H12O5Cl2として 計算値：C58.33 H3.09 Cl18.12 実測値：C58.16 H3.31 Cl18.31 参考例 12 〔ビス（４，５−ジクロロ−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて３−
メトキシ−５，６−ジクロロサリチルアルデヒド
を用いたほかは参考例１と同様にして、融点295
℃以上の黄色結晶状のビス（４，５−ジクロロ−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンをえ
た。 元素分析値：C19H10O5Cl4として 計算値：C49.60 H2.19 Cl30.82 実測値：C49.33 H2.47 Cl30.62 実施例 １ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン7.5ｇ（0.023モル）とク
ロロベンゼン60mlを混合し、これに室温、攪拌下
に無水塩化アルミニウム9.3ｇ（0.069モル）を少
量づつ加えた。反応液はただちに赤色に粘稠な液
となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤褐色の沈殿が析出した。反応終了後反
応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾取、乾燥し、
ついでエタノールから再結晶すると分解点268〜
269℃の黄色結晶状のビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン5.7ｇがえられた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.89 実測値：C65.17 H3.94 元素分析値：C17H10O5として （110℃７時間乾燥） 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.51 H3.21 前記ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン3.0ｇ（0.01モル）をエタノール150ml
に熱時溶解し、これに水酸化ナトリウム0.8ｇ
（0.02モル）水20mlに溶解した溶液を加え、反応
液を少し濃縮したのち冷却すると沈殿が析出し
た。沈殿を濾取、乾燥して融点280℃以上の橙黄
色粉末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンのジナトリウム塩3.0ｇをえた。 また水酸化ナトリウムにかえて水酸化カリウム
1.1ｇ（0.02モル）を用いたほかは前記と同様に
して融点280℃以上の赤茶色粉末状のビス（７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンのジカ
リウム塩2.7ｇをえた。 実施例 ２ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例２でえたビス（６−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点256〜258℃の黄色結晶
状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・１／2H2Oとして 計算値：C67.55 H3.33 実測値：C67.36 H3.56 前記ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様に処理して融点280
℃以上の黒赤色粉末状のジナトリウム塩をえた。 実施例 ３ 〔ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例３でえたビス（５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点277〜278℃の黄色結晶
状のビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.87 実測値：C65.39 H3.72 前記ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様にし処理して融点
280℃以上の橙赤色粉末状のジナトリウム塩をえ
た。 実施例 ４ 〔ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例４でえたビス（４−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点235〜237℃の黄色結晶
状のビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5として 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.17 H3.52 前記ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様に処理して融点280
℃以上のあずき色粉末状のジナトリウム塩をえ
た。 実施例 ５ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例５でえたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点268〜269℃の黄色結晶
状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 実施例 ６ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例６でえたビス（６−ｎ−ブト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして分解点256〜258℃の黄色
結晶状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 実施例 ７ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 参考例９でえたビス（７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）メタン1.2ｇ（0.04モル）とクロロ
ベンゼン15mlを混合し、これに室温、攪拌下に無
水塩化アルミニウム1.1ｇ（0.08モル）を少量づ
つ加えた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応後終反応
物を水中に注ぎ析出した。反応終了後反応物を水
中に注ぎ析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついで20
％含水エタノールから再結晶として融点154〜155
℃の黄土色りん片状のビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）メタン0.7ｇをえた。 元素分析値：C17H12O4として 計算値：C72.85 H4.32 実測値：C72.56 H4.41 前記ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタン0.1ｇを実施例１と同様に処理して融
点280℃以上の黄土色粉末状のジナトリウム塩
0.07ｇをえた。 実施例 ８ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メ
タンに代えて参考例８でえたビス（７−エトキシ
−２−ベンゾフラニル）メタンを用いたほかは実
施例７と同様にして融点154〜155℃の黄土色りん
片状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 実施例 ９ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノールの製造〕 参考例10でえたビス（７−エトキシ−２−ベン
ゾフラニル）メタノール1.4ｇ（0.004モル）とク
ロロベンゼン15mlを混合し、これに室温、攪拌下
に無水塩化アルミニウム1.6ｇ（0.012モル）を少
量ずつ加えた。ついで徐々に加温し100℃で30分
間反応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応終了
後反応物を水中に注ぎデカンテーシヨンにより水
層を除き残つた沈殿を集め、これを20含水メタノ
ールから再結晶として融点270℃以上の灰白色粉
末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノール0.5ｇをえた。 元素分析値：C17H12O5として 計算値：C68.92 H4.08 実測値：C68.93 H3.87 実施例 10 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例５でえたビス（７−エトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン1.2ｇ（0.0033モル）を氷酢
酸3.5ｇに溶解し、これに攪拌、還流下に48％臭
化水素酸1.4ml（0.008モル）徐々に滴下した。滴
下終了後さらに攪拌、還流下に１時間反応した。
反応終了後反応液を希アルカリ水溶液で抽出し、
アルカリ層を希塩酸で酸性にして生じた沈殿を濾
過、乾燥し、ついでエタノールから再結晶して分
解点268〜269℃の黄色結晶状のビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.45ｇをえ
た。 実施例 11 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例８でえたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）メタンを用いたほかは実
施例10と同様にして融点154〜155℃の黄土色りん
片状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 実施例 12 〔ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンの製造〕 参考例７でえたビス（４，６−ジメトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン2.0ｇ（0.005モル）と
クロロベンゼン15mlを混合物し、これに室温、攪
拌下に無水塩化アルミニウム3.3ｇ（0.025モル）
を少量ずつ加えた。反応液はただちに赤色の粘稠
な液となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時
間反応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応終了
後反応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾過、乾燥
し、ついで20％含水エタノールから再結晶して融
点280以上の橙赤色結晶状のビス（４，６−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン1.4ｇをえ
た。 元素分析値：C17H10O7として 計算値：C62.58 H3.09 実測値：C62.36 H2.88 前記ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン0.5ｇを実施例１と同様に処理
して融点280℃以上の黒赤色粉末状のテトラナト
リウム塩0.4ｇをえた。 実施例 13 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 実施例１でえたビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン0.5ｇ（0.0016モル）、80％
ヒドラジンヒドラート0.3ｇおよびジエチレング
リコール６mlを混合物し、攪拌下に110〜120℃で
30分間加熱し、ついで水酸化アルカリ1.1ｇ
（0.02モル）を加えた。このときチツ素ガスがは
げしく発生した。チツ素ガスがほほとんど発生し
なくなるまでさらに120℃附近で約１時間加熱し
た。冷却後反応液を水中に注いで分解し、ついで
希塩酸で酸性にすると沈殿が析出した。沈殿を濾
取、乾燥し、ついで20％含水エタノールから再結
晶して融点154〜155℃の黄土色りん片状のビス
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）メタン
0.2ｇをえた。 実施例 14 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノールの製造〕 実施例１でえたビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン1.2ｇ（0.004モル）をメタ
ノール20mlに懸濁させ、これに水酸化ナトリウム
0.32ｇ（0.008モル）を水20mlに溶解した溶液を
加えるとただちに赤色になつて原料の大部分が溶
解したのち再び少量の沈殿が析出した。反応液を
氷水浴中で５℃に冷却しながら水素化ホウ素ナト
リウム0.14ｇ（0.04モル）を加え、徐々に室温ま
で昇温したのち室温で約２時間攪拌した。反応終
点では沈殿はほとんど消失し赤黄色の溶液となつ
た。反応終了後反応液を水中に注ぎ希塩酸で酸性
にして析出した沈殿を濾取、乾燥し、20％含水メ
タノールから再結晶して融点270℃以上の灰白色
粉末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）メタノール0.6ｇをえた。 実施例 15 〔ビス（４−−クロロ−７−ヒドロキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例11でえたビス（４−クロロ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン４ｇ（0.01モ
ル）をクロロベンゼン50mlに溶解し、これに室
温、攪拌下に無水塩化アルミニウム４ｇ（0.03モ
ル）を加え、75〜80℃で30分間加熱した。反応終
了後反応物を冷却し、氷水中に注いで分解したの
ち析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノー
ルから再結晶して融点295℃以上の橙黄色結晶状
のビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン３ｇをえた。 元素分析値：C17H8O5Cl2として 計算値：C56.23 H2.22 Cl19.52 実測値：C56.06 H2.42 Cl19.21 前記ビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン1.0ｇを実施例１と同様
に処理して融点280℃以上のあずき色粉末状のジ
ナトリウム0.9ｇをえた。 実施例 16 〔ビス（４，５−ジクロロ−７−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例12でえたビス（４，５−ジク
ロロ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ンを用いたほかは実施例１と同様にして融点295
℃以上の橙黄色針状晶のビス（４，５−ジクロロ
−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
をえた。 元素分析値：C17H6O5Cl4として 計算値：C47.26 H1.40 CL32.82 実測値：C47.47 H1.43 Cl32.59 実施例 17 〔鶏胎児線維芽細胞における抗ウイルス試験〕 10〜11日令の発育鶏卵の胎児を常法により組識
培養し、20〜24時間培養の初代鶏胎児線維芽細胞
に、メタノールまたは水に溶解したビスベンゾフ
ラン化合物の各種濃度溶液と培養液で希釈したイ
ンフルエンザＡ−PR8をほぼ同時にチヤレンジし
た（最後チヤレンジｍ・ｏ・ｉ＝0.1〜0.2）。そ
の後37℃にてインキユベートし、48時間後培養液
中のウイルス量をHA（赤血球凝集反応）テスト
によつて、また細胞内ウイルス量をヘムアドソー
プシヨンによつて定量して被検化合物の抗ウイル
ス活性発現最小濃度を求めた。被検化合物の細胞
毒性はウイルスチヤレンジしていない前記と同じ
ような実験系で検討し、有効係数は次式より求め
た。 有効係数＝細胞毒性発現最小濃度／抗ウイルス活性発
現最小濃度 比較のために抗ウイルス剤として従来より使用
されているアマンタジン（Amantadine）につい
て前記と同様な試験をした。 これらの結果を第１表に示す。
詳しくは一般式（） （式中、R1は水素またはハロゲン、Ｘは−CO
−、−CH2−または−CHOH−、ｍおよびｎは独
立に１または２の整数を表わし、OH基およびR1
基はベンゾフラン環の４、５、６または７位の任
意の位置に置換している）で示されるビスベンゾ
フラン誘導体（）およびそのアルカリ塩、それ
らの製法に関する。 前記ビスベンゾフラン誘導体（）における
R1基のうち、ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨ
ウ素などがあげられる。 本発明の化合物はそれ自身抗ウイルス作用を有
し、医薬として有用であり、またインターフエロ
インデユーサー、抗腫瘍剤あるいは酵素阻害剤な
どの医薬中間体としても有用である。すぐれた抗
ウイルス作用を有する点で、ビス（６−ヒドロキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス（７−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、ビス
（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン、
ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン、ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン、ビス（４−クロロ−７−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンなどの、一
般式（）においてR1が水素または塩素、Ｘが
−CO−、ｍが１であるビスベンゾフラン誘導体
およびそれらのアルカリ塩が好ましい。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）は一般
式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、R1、
ｍおよびｎは前記と同じものを意味し、RO基お
よびR1基はベンゾフラン環の４、５、６または
７位の任意の位置に置換している）で示されるビ
スベンゾフラン誘導体（）を脱アルキル化する
ことにより容易に製造される。 前記脱アルキル化反応は、ビスベンゾフラン誘
導体（）をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン、酢酸、メタノール、エタノールなど
の適当な溶媒中で酸触媒の存在下に室温ないし還
流下に数時間加熱することによつて好適に実施さ
れる。用いる酸触媒としては、無水塩化アルミニ
ウム、無水塩化スズ（）、三フツ化ホウ素など
のルイス酸、塩酸、臭化水素酸などの鉱酸、ピリ
ジン塩酸塩などが好ましいものとしてあげられ
る。 出発物質であるビスベンゾフラン誘導体（）
において、Ｒで示される低級アルキル基としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチルまたはイソブチルなどのごとき炭素数
１〜４個を有する直鎖または分岐鎖アルキル基が
あげられ、そのなかでもメチル基がとくに好まし
い。またR1で示されるもののうちハロゲンとし
ては塩素、臭素またはヨウ素などが適当である。
なお、R1基が臭素またはヨウ素のばあいには酸
触媒の種類によつては脱臭素化または脱ヨウ素化
反応がおこるばあいもあるが、かかるばあいにも
えられる生成物は本発明のビスベンゾフラン誘導
体（）に含まれるものである（生成物はビスベ
ンゾフラン誘導体（）においてR1が水素のも
のである）。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）のう
ち、一般式（） （式中、X1は−CH2−または−CHOH−を表
わし、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを意味
し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の４、
５、６または７位の任意の位置に置換している）
で示されるビスベンゾフラニルメタン誘導体
（）（X1＝−CH2−）またはビスベゾフラニル
メタノール誘導体（）（X1＝−CHOH−）は一
般式（） （式中、Ｒ、R1、ｍおよびｎは前記と同じも
のを意味し、RO基およびR1基はベンゾフラン環
の４、５、６または７位の任意の位置に置換して
いる）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導
体（）を脱アルキル化して、ビスベンゾフラン
誘導体（）のうち、一般式（） （式中、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを
意味し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の
４、５、６または７位の任意の位置に置換してい
る）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体
（）をえ、ついでこれを還元することによつて
もうることができる。すなわちビスベンゾフラニ
ルケトン誘導体（）をヒドラジンヒドラートの
ような還元剤を用いて還元するか、またはパラジ
ウム炭素、ラネーニツケル触媒などを用いて接触
還元するとビスベンゾフラニルメタン誘導体
（）（X1＝−CH2−）が与えられ、あるいは水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化リチウムアルミニウムなどのような還元剤
を用いて還元するとビスベンゾフラニルメタノー
ル誘導体（）（X1＝−CHOH−）がえられる。
前記還元反応における溶媒としては水、メタノー
ル、ジエチレングリコールあるいはこれらの混合
溶媒などが好適に用いられる。反応温度としては
０〜120℃の範囲の温度が、反応時間としては数
分〜数時間の範囲の時間が適宜採用される。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）のアル
カリ塩としてはナトリウム塩、カリウム塩などの
無機塩類があげられ、これらは常法にしたがつ
て、たとえばビスベンゾフラン誘導体（）に要
すれば適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノ
ールなどの溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ水溶液を作用させることに
よつて容易にえられる。 本発明における出発物質であるビスベンゾフラ
ン誘導体（）はいずれも新規な化合物であるが
そのうちＸが−CO−であるもの（ビスベンゾフ
ラニルケトン誘導体（））はたとえば一般式
（） （式中、Ｒ、R1、ｍおよびｎは前記に同じ）
で示されるサリチルアルデヒド（）と１，３−
ジクロロアセトンとを適当な溶媒、たとえばジオ
キサン、アセトン、水などの溶媒中で適当な脱酸
剤、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウムなどの存在下で反応させること
により容易にえられる。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちＸが
−CH2−であるものは前記ビスベンゾフラニルケ
トン誘導体をヒドラジンヒドラートなどの還元剤
で還元するかまたはパラジウム炭素、ラネーニツ
ケルなどの触媒を用いて接触還元することにより
容易にえられる。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちＸが
−CHOH−であるものは前記ビスベンゾフラニ
ルケトン誘導体を水素化ホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム
などの還元剤で還元することにより容易にえられ
る。 またビスベンゾフラン誘導体（）のうちR1
基がハロゲンであるものは、ビスベンゾフラン誘
導体（）のうちR1基が水素であるものを適当
なハロゲン剤、たとえば塩素、塩化スルフリル、
臭素、Ｎ−ブロムコハク酸イミドなどでハロゲン
化することによつてもうることができる。 本発明のビスベンゾフラン誘導体（）および
そのアルカリ塩はすべて新規化合物であつてそれ
自身すぐれた抗ウイルス作用を有し、医薬として
も有用であり、またインターフエロインデユーサ
ー、抗腫瘍剤あるいは酵素阻害剤などの医薬中間
体としても有用である。たとえばビスベンゾフラ
ン誘導体（）およびそのアルカリ塩は各種ウイ
ルスによつてひきおこされる感冒、咽頭炎、プー
ル熱、インフルエンザ、肺炎などの呼吸器感染
症、帯状包疹、角膜炎などの各種疾患の予防およ
び治療に有効である。またビスベンゾフラン誘導
体（）に置換アミノアルキルハライドを作用さ
せてえられる塩基性アルコキシ置換ビスベンゾフ
ラン誘導体も同様な薬理作用を示す。 本発明の化合物は公知の抗ウイルス剤にくらべ
て毒性が低く、たとえばビス（６−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンはマウスを用いた急
性毒性試験においてLD50が2000mg／Kg以上（経
口投与）、2000mg／Kg以上（皮下投与）、800mg／
Kg以上（腹腔内投与）である。 つぎに参考例および実施例をあげて本発明を説
明する。なお実施例中の部はとくにことわらない
かぎり重量部である。 参考例 １ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒド3.4ｇ（0.022
モル）をジオキサン15mlに溶解し、これに室温、
攪拌下に水酸化ナトリウム１ｇ（0.025モル）を
加え、徐々に加温して75℃で20〜30分間反応し、
ついで１，３−ジクロロアセトン１，３ｇ
（0.010モル）を少量づつ加えさらに80℃で30分間
反応した。反応液を冷却したのち水200mlを加え、
生じた沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノール
100mlから再結晶して融点143〜144℃の黄褐色針
状晶のビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン1.0ｇをえた。 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C71.09 H4.09 参考例 ２〜７ ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて４−
メトキシサリチルアルデヒド、５−メトキシサリ
チルアルデヒド、６−メトキシサリチルアルデヒ
ド、３−エトキシサリチルアルデヒド、４−ｎ−
ブトキシサリチルアルデヒドおよび４，６−ジメ
トキシサリチルアルデヒドを用いたほかは参考例
１と同様にしてそれぞれ 参考例 ２ ビス（６−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点 191〜193℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.89 H4.41 参考例 ３ ビス（５−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄色結晶、融点 173〜174℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.97 H4.50 参考例 ４ ビス（４−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色結晶、融点 181〜183℃ 元素分析値：C19H14O5として 計算値：C70.80 H4.38 実測値：C70.71 H4.28 参考例 ５ ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トン 黄褐色針状晶、融点 135〜137℃ 元素分析値：C21H18O5として 計算値：C71.99 H5.18 実測値：C71.76 H5.33 参考例 ６ ビス（６−ｎ−ブトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン 黄褐色結晶、融点 121〜123℃ 元素分析値：C25H26O5として 計算値：C73.87 H6.45 実測値：C73.99 H6.20 参考例 ７ ビス（４，６−ジメトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン 黄色結晶、融点 201〜203℃ 元素分析値：C21H18O7として 計算値：C65.97 H4.74 実測値：C66.25 H4.91 をえた。 参考例 ８ 〔ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタンの製造〕 参考例５でえられたビス（７−エトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン2.5ｇ（0.007モル）、ジ
エチレングリコール50mlおよび80％ヒドラジンヒ
ドラート3.5ｇを混合し約110℃で30分間加熱し、
ついで水酸化カリウム5.5ｇを加えるとチツソ素
ガスがはげしく発生して反応した。さらに約120
℃で30分間加熱するとガスの発生がほとんど終了
した。冷却後反応液を水中に注ぎ、析出した少量
の赤色沈殿を濾過して除き濾液を酸性にすると沈
殿が生じた。沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノ
ールから再結晶して融点90〜92℃の赤褐色粉末状
のビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）メ
タン1.0ｇをえた。 元素分析値：C21H20O4として 計算値：C74.98 H5.99 実測値：C74.69 H5.93 参考例 ９ 〔ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタンの製造〕 ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例１でえられたビス（７−メト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は参考例８と同様にして融点117〜119℃の赤褐色
粉末状のビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 元素分析値：C19H16O4として 計算値：C74.01 H5.23 実測値：C73.79 H5.43 参考例 10 〔ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）
メタノールの製造〕 参考例５でえられたビス（７−エトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン2.5ｇ（0.007モル）をメ
タノール50mlに懸濁させ、これに室温、攪拌下
に、水酸化ナトリウム0.6ｇを水５mlに溶解した
溶液を加えた。反応液を氷水浴で冷却しながら攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム0.25ｇを加え、15
分間攪拌後室温でさらに１時間攪拌した。反応終
了後メタノールを除き残渣を水中に注いで析出し
た沈殿を濾取、乾燥して分解点97〜99℃の黄褐色
粉末状のビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノール2.0ｇをえた。 元素分析値：C21H20O5として 計算値：C71.58 H5.72 実測値：C71.72 H5.87 参考例 11 〔ビス（４−クロロ−７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン3.2ｇ（0.01モル）をク
ロロホルム30mlに溶解し、このものをゆるやかに
還流しながら塩化スルフリル3.0ｇ（0.022モル）
をクロロホルム６mlに溶解した溶液を徐々に約30
分間を要して滴下した。滴下後さらに２時間還流
を続けた。反応液を冷却し析出した結晶を濾取し
て融点218〜220℃の淡黄色結晶状のビス（４−ク
ロロ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ン1.3ｇをえた。このものはハロゲンの定性反応
で陽性を示し、また赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴吸収スペクトルを測定して目的とする
化合物であることを確認した。 元素分析値：C19H12O5Cl2として 計算値：C58.33 H3.09 Cl18.12 実測値：C58.16 H3.31 Cl18.31 参考例 12 〔ビス（４，５−ジクロロ−７−メトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ３−メトキシサリチルアルデヒドに代えて３−
メトキシ−５，６−ジクロロサリチルアルデヒド
を用いたほかは参考例１と同様にして、融点295
℃以上の黄色結晶状のビス（４，５−ジクロロ−
７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンをえ
た。 元素分析値：C19H10O5Cl4として 計算値：C49.60 H2.19 Cl30.82 実測値：C49.33 H2.47 Cl30.62 実施例 １ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例１でえられたビス（７−メトキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン7.5ｇ（0.023モル）とク
ロロベンゼン60mlを混合し、これに室温、攪拌下
に無水塩化アルミニウム9.3ｇ（0.069モル）を少
量づつ加えた。反応液はただちに赤色に粘稠な液
となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤褐色の沈殿が析出した。反応終了後反
応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾取、乾燥し、
ついでエタノールから再結晶すると分解点268〜
269℃の黄色結晶状のビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン5.7ｇがえられた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.89 実測値：C65.17 H3.94 元素分析値：C17H10O5として （110℃７時間乾燥） 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.51 H3.21 前記ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン3.0ｇ（0.01モル）をエタノール150ml
に熱時溶解し、これに水酸化ナトリウム0.8ｇ
（0.02モル）水20mlに溶解した溶液を加え、反応
液を少し濃縮したのち冷却すると沈殿が析出し
た。沈殿を濾取、乾燥して融点280℃以上の橙黄
色粉末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンのジナトリウム塩3.0ｇをえた。 また水酸化ナトリウムにかえて水酸化カリウム
1.1ｇ（0.02モル）を用いたほかは前記と同様に
して融点280℃以上の赤茶色粉末状のビス（７−
ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトンのジカ
リウム塩2.7ｇをえた。 実施例 ２ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例２でえたビス（６−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点256〜258℃の黄色結晶
状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・１／2H2Oとして 計算値：C67.55 H3.33 実測値：C67.36 H3.56 前記ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様に処理して融点280
℃以上の黒赤色粉末状のジナトリウム塩をえた。 実施例 ３ 〔ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例３でえたビス（５−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点277〜278℃の黄色結晶
状のビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5・H2Oとして 計算値：C65.39 H3.87 実測値：C65.39 H3.72 前記ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様にし処理して融点
280℃以上の橙赤色粉末状のジナトリウム塩をえ
た。 実施例 ４ 〔ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例４でえたビス（４−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点235〜237℃の黄色結晶
状のビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 元素分析値：C17H10O5として 計算値：C69.39 H3.43 実測値：C69.17 H3.52 前記ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンを実施例１と同様に処理して融点280
℃以上のあずき色粉末状のジナトリウム塩をえ
た。 実施例 ５ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例５でえたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほかは実
施例１と同様にして分解点268〜269℃の黄色結晶
状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンをえた。 実施例 ６ 〔ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトン製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例６でえたビス（６−ｎ−ブト
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンを用いたほか
は実施例１と同様にして分解点256〜258℃の黄色
結晶状のビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）ケトンをえた。 実施例 ７ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 参考例９でえたビス（７−メトキシ−２−ベン
ゾフラニル）メタン1.2ｇ（0.04モル）とクロロ
ベンゼン15mlを混合し、これに室温、攪拌下に無
水塩化アルミニウム1.1ｇ（0.08モル）を少量づ
つ加えた。ついで徐々に加温し100℃で１時間反
応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応後終反応
物を水中に注ぎ析出した。反応終了後反応物を水
中に注ぎ析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついで20
％含水エタノールから再結晶として融点154〜155
℃の黄土色りん片状のビス（７−ヒドロキシ−２
−ベンゾフラニル）メタン0.7ｇをえた。 元素分析値：C17H12O4として 計算値：C72.85 H4.32 実測値：C72.56 H4.41 前記ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタン0.1ｇを実施例１と同様に処理して融
点280℃以上の黄土色粉末状のジナトリウム塩
0.07ｇをえた。 実施例 ８ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）メ
タンに代えて参考例８でえたビス（７−エトキシ
−２−ベンゾフラニル）メタンを用いたほかは実
施例７と同様にして融点154〜155℃の黄土色りん
片状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 実施例 ９ 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノールの製造〕 参考例10でえたビス（７−エトキシ−２−ベン
ゾフラニル）メタノール1.4ｇ（0.004モル）とク
ロロベンゼン15mlを混合し、これに室温、攪拌下
に無水塩化アルミニウム1.6ｇ（0.012モル）を少
量ずつ加えた。ついで徐々に加温し100℃で30分
間反応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応終了
後反応物を水中に注ぎデカンテーシヨンにより水
層を除き残つた沈殿を集め、これを20含水メタノ
ールから再結晶として融点270℃以上の灰白色粉
末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノール0.5ｇをえた。 元素分析値：C17H12O5として 計算値：C68.92 H4.08 実測値：C68.93 H3.87 実施例 10 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンの製造〕 参考例５でえたビス（７−エトキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン1.2ｇ（0.0033モル）を氷酢
酸3.5ｇに溶解し、これに攪拌、還流下に48％臭
化水素酸1.4ml（0.008モル）徐々に滴下した。滴
下終了後さらに攪拌、還流下に１時間反応した。
反応終了後反応液を希アルカリ水溶液で抽出し、
アルカリ層を希塩酸で酸性にして生じた沈殿を濾
過、乾燥し、ついでエタノールから再結晶して分
解点268〜269℃の黄色結晶状のビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトン0.45ｇをえ
た。 実施例 11 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 ビス（７−エトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例８でえたビス（７−メトキシ
−２−ベンゾフラニル）メタンを用いたほかは実
施例10と同様にして融点154〜155℃の黄土色りん
片状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンをえた。 実施例 12 〔ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンの製造〕 参考例７でえたビス（４，６−ジメトキシ−２
−ベンゾフラニル）ケトン2.0ｇ（0.005モル）と
クロロベンゼン15mlを混合物し、これに室温、攪
拌下に無水塩化アルミニウム3.3ｇ（0.025モル）
を少量ずつ加えた。反応液はただちに赤色の粘稠
な液となつた。ついで徐々に加温し100℃で１時
間反応すると赤黒色の沈殿が析出した。反応終了
後反応物を水中に注ぎ析出した沈殿を濾過、乾燥
し、ついで20％含水エタノールから再結晶して融
点280以上の橙赤色結晶状のビス（４，６−ヒド
ロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン1.4ｇをえ
た。 元素分析値：C17H10O7として 計算値：C62.58 H3.09 実測値：C62.36 H2.88 前記ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾ
フラニル）ケトン0.5ｇを実施例１と同様に処理
して融点280℃以上の黒赤色粉末状のテトラナト
リウム塩0.4ｇをえた。 実施例 13 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタンの製造〕 実施例１でえたビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン0.5ｇ（0.0016モル）、80％
ヒドラジンヒドラート0.3ｇおよびジエチレング
リコール６mlを混合物し、攪拌下に110〜120℃で
30分間加熱し、ついで水酸化アルカリ1.1ｇ
（0.02モル）を加えた。このときチツ素ガスがは
げしく発生した。チツ素ガスがほほとんど発生し
なくなるまでさらに120℃附近で約１時間加熱し
た。冷却後反応液を水中に注いで分解し、ついで
希塩酸で酸性にすると沈殿が析出した。沈殿を濾
取、乾燥し、ついで20％含水エタノールから再結
晶して融点154〜155℃の黄土色りん片状のビス
（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）メタン
0.2ｇをえた。 実施例 14 〔ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）メタノールの製造〕 実施例１でえたビス（７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトン1.2ｇ（0.004モル）をメタ
ノール20mlに懸濁させ、これに水酸化ナトリウム
0.32ｇ（0.008モル）を水20mlに溶解した溶液を
加えるとただちに赤色になつて原料の大部分が溶
解したのち再び少量の沈殿が析出した。反応液を
氷水浴中で５℃に冷却しながら水素化ホウ素ナト
リウム0.14ｇ（0.04モル）を加え、徐々に室温ま
で昇温したのち室温で約２時間攪拌した。反応終
点では沈殿はほとんど消失し赤黄色の溶液となつ
た。反応終了後反応液を水中に注ぎ希塩酸で酸性
にして析出した沈殿を濾取、乾燥し、20％含水メ
タノールから再結晶して融点270℃以上の灰白色
粉末状のビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラ
ニル）メタノール0.6ｇをえた。 実施例 15 〔ビス（４−−クロロ−７−ヒドロキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 参考例11でえたビス（４−クロロ−７−メトキ
シ−２−ベンゾフラニル）ケトン４ｇ（0.01モ
ル）をクロロベンゼン50mlに溶解し、これに室
温、攪拌下に無水塩化アルミニウム４ｇ（0.03モ
ル）を加え、75〜80℃で30分間加熱した。反応終
了後反応物を冷却し、氷水中に注いで分解したの
ち析出した沈殿を濾取、乾燥し、ついでエタノー
ルから再結晶して融点295℃以上の橙黄色結晶状
のビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベン
ゾフラニル）ケトン３ｇをえた。 元素分析値：C17H8O5Cl2として 計算値：C56.23 H2.22 Cl19.52 実測値：C56.06 H2.42 Cl19.21 前記ビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−
ベンゾフラニル）ケトン1.0ｇを実施例１と同様
に処理して融点280℃以上のあずき色粉末状のジ
ナトリウム0.9ｇをえた。 実施例 16 〔ビス（４，５−ジクロロ−７−ヒドロキシ−
２−ベンゾフラニル）ケトンの製造〕 ビス（７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケ
トンに代えて参考例12でえたビス（４，５−ジク
ロロ−７−メトキシ−２−ベンゾフラニル）ケト
ンを用いたほかは実施例１と同様にして融点295
℃以上の橙黄色針状晶のビス（４，５−ジクロロ
−７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニル）ケトン
をえた。 元素分析値：C17H6O5Cl4として 計算値：C47.26 H1.40 CL32.82 実測値：C47.47 H1.43 Cl32.59 実施例 17 〔鶏胎児線維芽細胞における抗ウイルス試験〕 10〜11日令の発育鶏卵の胎児を常法により組識
培養し、20〜24時間培養の初代鶏胎児線維芽細胞
に、メタノールまたは水に溶解したビスベンゾフ
ラン化合物の各種濃度溶液と培養液で希釈したイ
ンフルエンザＡ−PR8をほぼ同時にチヤレンジし
た（最後チヤレンジｍ・ｏ・ｉ＝0.1〜0.2）。そ
の後37℃にてインキユベートし、48時間後培養液
中のウイルス量をHA（赤血球凝集反応）テスト
によつて、また細胞内ウイルス量をヘムアドソー
プシヨンによつて定量して被検化合物の抗ウイル
ス活性発現最小濃度を求めた。被検化合物の細胞
毒性はウイルスチヤレンジしていない前記と同じ
ような実験系で検討し、有効係数は次式より求め
た。 有効係数＝細胞毒性発現最小濃度／抗ウイルス活性発
現最小濃度 比較のために抗ウイルス剤として従来より使用
されているアマンタジン（Amantadine）につい
て前記と同様な試験をした。 これらの結果を第１表に示す。
【表】
【表】
実施例 18
〔ウイルス感染マウスの死亡に対する効果〕
実施例17において最も強い抗ウイルス作用を示
したビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンのジナトリウム塩について、インフル
エンザウイルス感染マウスの死亡に対する効果を
検討した。体重25ｇのマウス90匹をそれぞれ対照
群（30匹）、試験群（）（30匹）、試験群（）
（30匹）および対照薬剤群（）（30匹）の４群に
わけたのち、全群のマウスにインフルエンザウイ
ルスＡ−PR8の致死量（3ILD50）を経鼻感染さ
せた。試験群（）および試験群（）には10％
アラビアゴム水溶液に懸濁したビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンのジナトリウ
ム塩を50mg／Kg／dayの投与量で腹腔内に投与し
た。また対照薬剤群にはタイロロン（Tilorone）
を250mg／Kg／dayの投与量で経口投与した。投
与期間は試験群（）に対してはウイルス感染の
48時間前から感染後３日目までとし、試験群
（）に対しては感染後４日目から９日目までと
し、また対照薬剤群（）にいつてはウイルス感
染の24時間に１回だけ行つた。一方対照群には10
％アラビアゴム水溶液のみを腹腔内に投与した。
４群をウイルス感染後20日間にわたつて観察した
ところ、対照群では８日目から13日目の間に50％
のマウスが死亡したが、試験群（）では30％、
試験群（）では10％のマウスが死亡したのみで
あつた。又、強力なインターフエロインデユーサ
ーとして知られているタイロロンを投与した対照
薬剤群（）のマウスの死亡率は20％であつた。
したビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンのジナトリウム塩について、インフル
エンザウイルス感染マウスの死亡に対する効果を
検討した。体重25ｇのマウス90匹をそれぞれ対照
群（30匹）、試験群（）（30匹）、試験群（）
（30匹）および対照薬剤群（）（30匹）の４群に
わけたのち、全群のマウスにインフルエンザウイ
ルスＡ−PR8の致死量（3ILD50）を経鼻感染さ
せた。試験群（）および試験群（）には10％
アラビアゴム水溶液に懸濁したビス（６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾフラニル）ケトンのジナトリウ
ム塩を50mg／Kg／dayの投与量で腹腔内に投与し
た。また対照薬剤群にはタイロロン（Tilorone）
を250mg／Kg／dayの投与量で経口投与した。投
与期間は試験群（）に対してはウイルス感染の
48時間前から感染後３日目までとし、試験群
（）に対しては感染後４日目から９日目までと
し、また対照薬剤群（）にいつてはウイルス感
染の24時間に１回だけ行つた。一方対照群には10
％アラビアゴム水溶液のみを腹腔内に投与した。
４群をウイルス感染後20日間にわたつて観察した
ところ、対照群では８日目から13日目の間に50％
のマウスが死亡したが、試験群（）では30％、
試験群（）では10％のマウスが死亡したのみで
あつた。又、強力なインターフエロインデユーサ
ーとして知られているタイロロンを投与した対照
薬剤群（）のマウスの死亡率は20％であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1は水素またはハロゲン、Ｘは−CO
−、−CH2−または−CHOH−、ｍおよびｎは独
立に１または２の整数を表わし、OH基およびR1
基はベンゾフラン環の４、５、６または７位の任
意の位置に置換している）で示されるビスベンゾ
フラン誘導体およびそのアルカリ塩。 ２ 一般式（）においてR1が水素または塩素、
Ｘが−CO−、ｍが１である特許請求の範囲第１
項記載のビスベンゾフラン誘導体およびそのアル
カリ塩。 ３ ビス（６−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第２項記載のビ
スベンゾフラン誘導体およびそのアルカリ塩。 ４ ビス（７−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第２項記載のビ
スベンゾフラン誘導体およびそのアルカリ塩。 ５ ビス（５−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第２項記載のビ
スベンゾフラン誘導体およびそのアルカリ塩。 ６ ビス（４−ヒドロキシ−２−ベンゾフラニ
ル）ケトンである特許請求の範囲第２項記載のビ
スベンゾフラン誘導体およびそのアルカリ塩。 ７ ビス（４，６−ジヒドロキシ−２−ベンゾフ
ラニル）ケトンである特許請求の範囲第２項記載
のビスベンゾフラン誘導体およびそのアルカリ
塩。 ８ ビス（４−クロロ−７−ヒドロキシ−２−ベ
ンゾフラニル）ケトンである特許請求の範囲第２
項記載のビスベンゾフラン誘導体およびそのアル
カリ塩。 ９ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、R1は水素また
はハロゲン、Ｘは−CO−、−CH2−または−
CHOH−、ｍおよびｎは独立に１または２の整
数を表わし、RO基およびR1基はベンゾフラン環
の４、５、６または７位の任意の位置に置換して
いる）で示されるビスベンゾフラン誘導体を脱ア
ルキル化することを特徴とする一般式 （式中、R1、Ｘ、ｍおよびｎは前記と同じも
のを意味し、OH基およびR1基はベンゾフラン環
の４、５、６または７位の任意の位置に置換して
いる）で示されるビスベンゾフラン誘導体および
そのアルカリ塩の製法。 １０ 一般式（）においてＲがメチル基である
特許請求の範囲第９項記載の製法。 １１ 一般式 （式中、Ｒは低級アルキル基、R1は水素また
はハロゲン、ｍおよびｎは独立に１または２の整
数を表わし、RO基およびR1基はベンゾフラン環
の４、５、６または７位の任意の位置に置換して
いる）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導
体を脱アルキル化して一般式 （式中、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを
意味し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の
４、５、６または７位の任意の位置に置換してい
る）で示されるビスベンゾフラニルケトン誘導体
をえ、ついでこのものを還元することを特徴とす
る一般式 （式中、R1、ｍおよびｎは前記と同じものを
意味し、X1は−CH2−または−CHOH−を表わ
し、OH基およびR1基はベンゾフラン環の４、
５、６または７位の任意の位置に置換している）
で示されるビスベンゾフラニルメタン誘導体また
はビスベンゾフラニルメタノール誘導体およびそ
のアルカリ塩の製法。 １２ 一般式（）においてＲがメチル基である
特許請求の範囲第１１項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6455583A JPS59190985A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | ビスベンゾフラン誘導体およびその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6455583A JPS59190985A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | ビスベンゾフラン誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59190985A JPS59190985A (ja) | 1984-10-29 |
| JPH0460113B2 true JPH0460113B2 (ja) | 1992-09-25 |
Family
ID=13261586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6455583A Granted JPS59190985A (ja) | 1983-04-14 | 1983-04-14 | ビスベンゾフラン誘導体およびその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59190985A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06288372A (ja) * | 1992-09-01 | 1994-10-11 | Zexel Corp | ベーン型圧縮機の吸入ポート |
-
1983
- 1983-04-14 JP JP6455583A patent/JPS59190985A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59190985A (ja) | 1984-10-29 |
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