JPH0465073B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム拮抗剤として特徴づけられる薬物は
種々の治療上有用な薬理効果特に心臓脈管効果を
生ずることが知られている。このような薬物は動
脈高血圧、狭心症、及び不整脈及び或る種の左心
室不全、急性心筋梗塞症、心臓保存、心筋胸筋
病、大脳血管痙攣、及び他の血管痙攣症候群など
の多様な心臓病又は病状の治療に臨床的に使用さ
れてきた〔ピーヘンリー、ザ アメリカン ジヤ
ーナル オブ カーデイオロジー46，1047（1980）
を参照。〕。カルシウム拮抗剤の例は、ニフエジピ
ン、ニモジピン、ニカルジピン、ジルタゼム、パ
パベリン、プレニラミン、ベラパミル、フエンジ
リン、シンナリジン、フルナリジン、及びPY
108068（サンドズ）である。 カルシウム拮抗剤の重要な種類は４−アリール
ジヒドロピリジン類でそのうちニフエジピン、４
−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−
３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロピ
リジンが英国及び或る他の国でアダラツトとして
市販されている（TMバイエル）。ニフエジピン
は1628〜1629頁“マーチングデール、ザ エクス
トラ フアーマコポエイア”、ジエー レーノル
ズ編、カウンシル オブ ザ フアーマスーテイ
カル ソサエテイー オブ グレート ブリテ
ン、ザ フアーマスーテイカル プレス ロンド
ン 1982、及び米国特許第3485847及び3644627号
に記載されている。ニフエジピンの薬理学的及び
生理学的効果に関する科学文献は数多くある〔例
えば上記ピー ヘンリー；エイチ ミユラー等、
Pharmacotherapy １巻、No2.9月／10月1981；
スペデイング、エム Journal of
Cardiovascular Pharmacology ４，973
（1982）；エム スペデイング、Naunyn−
Schmiedeberg's Arch.Pharmacology，318，
234（1982）；及びCalcium Blockers、フライム及
びゼリス編、アーバン アンド シユバルツエン
バーグ、 パブリツシヤーズ、バルチモア、
1982を参照〕。 本発明は新規な一般式の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体に関する。 式中Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイ
ソプロピルである。 本発明で好ましいと考えられる一般式の化合
物は ３−（２−フロイル）−５−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン及び、 ３−（２−フロイル）−５−エトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジンである。 一般式の化合物はカルシウム拮抗剤であつ
て、或る種の心臓血管病及び症状の治療に有用で
ある。一般に、式の化合物はニフエジピンでの
治療に感受性の心臓血管病又は症状の処置に治療
的に使用出来、式の化合物はニフエジピンと似
た方法でその様な病気又は症状に於て使用出来
る。好ましくは、一般式の化合物は狭心症及び
動脈高血圧症の処置に使用出来る。 心臓血管病又は症状の治療に於ける一般式の
化合物の使用はニフエジピン及び他の関連する４
−アリールジヒドロピペリジンを使用するより
も、一般式の化合物がより大きな直接的な除脈
を生じ、等しい効力の治療投与量に於ける反射頻
脈の減少を生ずるという点でかなりのそして予期
されない利点を与えるものである。 一般式の化合物のカルシウム拮抗性は標準的
な薬理学的試験手順に於てインビトロで実証出来
る。たとえばカルシウム拮抗はエム スペデイン
グ、Naunyn−Schmiederberg's Arch.
Pharmacol.38，234（1982）の方法を使用するモ
ルモツト盲腸からのK⁺−脱極性化紐調製物中で
実証出来る。この試験で３−（２−フロイル）−５
−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン及び３−（２−フロイル）−５−エトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジンはCa⁺⁺に対す
る濃度応答曲線の右への濃度に依存する移動を生
じた。３−（２−フロイル）−５−メトキシカルボ
ニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン及び３−（２−
フロイル）−５−エトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジンに対する計算されたpA₂値は
夫々8.75±0.10及び8.34±0.09である。ニフエジ
ピンに対する出版されているpA₂は9.8±0.1であ
る〔エム スペデイング、Naunyn−
Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.，318，234
（1982）〕。 カルシウム拮抗はモルモツト盲腸からのK⁺−
脱極性化紐調製物中の45Ca⁺⁺消費の抑制によつ
ても実証出来る。この手順で紐の細長い小片を
Ca⁺⁺のない緩衝液（組成物、mM：Nacl97；
KCl40；グルコース5.5；HEPES緩衝液10；PH
7.0）中で35℃で培養し、酸素ガスを通す。この
ように調製した調製物を次に試験化合物と20分培
養し、その後に45Ca⁺⁺／Ca⁺⁺を加える（1mM10
分間）。細胞外Ca⁺⁺を０〜４℃でランタン
（50mM）と置き換える。上の手順で試験したと
き、0.1及び1μMに於ける３−（２−フロイル）−
５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４
−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジンは組織中への45Ca⁺⁺の取り入れを減少した。 一般式の化合物の抗高血圧効果は実験動物中
の標準生体内薬理試験を使用して実証出来る。例
えば一般式の化合物の抗高血圧症活性はエム
スペデイング、J.Cardiovascular Pharmacol.，
４，973（1982）の方法を使用して髄を取り除いた
ラツト中で実証出来る。この試験で活性化合物は
アンギオテンシンの注入によつて上昇した血圧
を減少する。動物の心搏数も決定される。 ３−（２−フロイル）−５−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン（化合物Ａ）、３−
（２−フロイル）−５−エトキシカルボニル−２，
６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，
４−ジヒドロピリジン（化合物Ｂ）、及びニフエ
ジピンの試験の結果は下に示される。 【表】 上で与えられた結果は３−（２−フロイル）−５
−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン、３−（２−フロイル）−５−エトキシカルボニ
ル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン及びニフエジピ
ンがアンギオテンシンの注入によつて上昇した
拡張期血圧を投与量依存形で減少させたことを示
している。更に、３−（２−フロイル）−５−メト
キシカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン及
び３−（２−フロイル）−５−エトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジンは投与量に依存する
除脈を生じ、これはニフエジピンでは顕著ではな
い。３−（２−フロイル）−５−メトキシカルボニ
ル−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン及びニフエジピ
ンの間の違いは異なる組織の選択性を反映するか
もしれないが、このことは幾つかの方法で臨床的
に明らかに出来、例えば頻脈の減少を通じて又は
他の組織中での効果の増強で血管拡強又は利尿を
つながることを通じて明らかに出来る。 一般式の化合物の抗高血圧効果はペントバル
ビトンで麻酔したラツト中でも実証出来る。この
試験で、ナトリウムヘントバルビトン45〜60mg／
Kg投与量（腹腔内）で麻酔させたラツトは大腿の
動脈中の内在カニユーレによつて注入される試験
化合物を受ける。拡張期の血圧を大腿部動脈中の
内在カテーテルにより測定する。３−（２−フロ
イル）−５−メトキシ−カルボニル−２，６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン（化合物Ａ）及びニフエジピン
の試験の結果を下に与える。 【表】 上の結果は、３−（２−フロイル）−５−メトキ
シカルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン及び
ニフエジピンが投与量に依存した方法で麻酔され
たラツトの血圧を減少することを示す。しかし、
心搏数の変化の比較はニフエジピンが３−（２−
フロイル）−５−メトキシカルボニル−２，６−
ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジンよりもかなりより反射頻搏を生
じることを示している。 一般式の化合物の抗高血圧症効果は意識ある
自然高血圧のラツト（卒中を起こしやすい系統）
中でも実証出来る。この試験では試験化合物を大
腿部の動脈中の内在カヌーレ中に注射し、収縮期
血圧を大腿部動脈中の内在カテーテルで測定す
る。心搏数も測定する。３−（２−フロイル）−５
−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４−
（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン（化合物Ａ）及びニフエジピンの試験結果を下
に示す。 【表】 上の結果は３−（２−フロイル）−５−メトキシ
カルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン及びニ
フエジピンが投与量に依存して血圧をかなり減少
させることを示している。しかし、心搏数の変化
の比較は両方の化合物が反射頻搏を生じことを示
している。この結果は必ずしも他の種例えば人と
は関係しないかもしれない。なぜなら、自然高血
圧ラツトでは交換神経系が活動過剰であることが
知らされているからである〔ジエー フオザード
等、Journal of Cardiovascular
Pharmacology，３，1038（1981）〕。 前記の心臓血管病又は症状の処置に於て、一般
式の化合物の温血動物に対する適量は処置する
種、使用する特定の化合物、処置する病気又は症
状の性質とひどさ、及び投与方法に依存する。一
般に、生理学的に有用な心臓血管の効果を与える
ことの出来る有効投与量は、経口又は非経口で１
日当たり約0.1mg／Kgから約40mg／Kg（体重）の
温血動物投与量で達成される。大きな動物（約70
Kg）に対しては１日当たり約0.1mg／Kgないし約
20mg／Kg（好ましくは0.2mg／Kgないし10mg／Kg）
を使用出来る。治療は低投与で始め、投与量をそ
の後望む効果が達成されるまで小間隔で増加す
る。 一般式の化合物は望む効果を達成するために
種々の方法で投与出来る。化合物は単独で投与す
ることも製薬上受け入れられる担体又は希釈剤と
組み合わせて投与することが出来、その割合と性
質は選ばれる化合物の溶解度及び科学的性質、選
ばれた投与経路、及び一般の製薬手順によつてき
まる。好ましくは、式の化合物は慣用の賦形薬
を含みうる固体投与形例えば錠剤又はカプセル剤
型として経口又は舌下により投与される。遅延放
出投与形も使用出来る。 投与される活性化合物の量は変化し、任意の有
効量でよい。これらの化合物の単位投与物は例え
ば１mg〜100mgの化合物を含み得、例えば必要に
応じて毎日１又はそれ以上の回数投与出来る。 ここで使用する「単位投与形」とは希釈剤又は
担体と混合又は混合以外の方法で組み合わされて
いるある量の活性成分を含有する単一又は複数投
与形を意味し、上記の量は単一の治療的投与に一
又はそれ以上の予定された単位が必要とされるよ
うなものである。複数投与形、例えば刻み目付き
の錠剤では、上記の予定された単位は複数投与形
の刻み目付の錠剤の半分又は四分の一などの一断
片である。 本発明の組成物の面では、本発明の活性化合物
が通常使用される製薬処方剤が提供される。その
様な処方剤は製薬技術でそれ自体良く知られてい
る方法で調製され、普通は製薬上受け入れられる
担体又は希釈剤と混合その他の方法で組み合わさ
れた少なくとも１つの本発明の活性化合物を含ん
でいる。担体又は希釈剤は固体、半固体、又は液
体材料であつて、これらは活性成分の賦形薬（ビ
ヒクル、エクシピエンツ）又は媒体として役立
つ。適当な希釈剤又は担体はそれ自体良く知られ
ている。好ましい製薬処方剤は錠剤又はカプセル
剤などの形で患者に投与出来る経口又は舌下使用
のために適合されている。 一般式の化合物は２−（２−フロイル）−１−
（２−ニトロフエニル）−３−オキソブト−１−エ
ンを一般式 （式中Ｒはエチル、メチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル又はメトキシエチルである）の化合物
と不活性有機溶媒中で約60ないし約120℃の範囲
で反応時間約４ないし約48時間の範囲で反応させ
ることによつてそれ自体は知られている方法で製
造することが出来る。好ましい溶媒はエタノール
などの低級アルカノールである。好ましい反応温
度は約80℃である。エタノールを使用するときは
反応を還流温度で、反応時間約16時間で行なうの
が都合よい。 一般式の化合物は光に対し感受性があるの
で、すべての調製操作は化合物を光から保護する
ような方法でなされなくてはならない。一般式
の化合物も貯蔵及び取り扱いの間光から保護され
るべきである。 ２−（２−フロイル）−１−（２−ニトロフエニ
ル）−３−オキソブト−１−エンの製造は本明細
書で実施例１及び２に説明されている。 一般式の化合物は既知の化合物であるか、又
は既知化合物から既知方法によつて製造出来る。 この技術の熟達者は一般式の化合物が不斉中
心を有しており、従つて一般式の化合物が個々
のエナンチオマー又はラセミ化合物などのエナン
チオマーの混合物であることを認識するであろ
う。他に示さなければ本発明の一般式で表わさ
れる化合物又は化学名称で記される化合物は生物
学的に活性な独立のエナンチオマー又はエナンチ
オマー混合物、特にラセミ混合物であることが理
解される。一般式の化合物の独立のエナンチオ
マーはそれ自体既知の方法で得ることが出来る。
例えば対応する遊離酸をキラール塩基例えばブル
シン又はストリキニーネで分割することによつて
得ることが出来る。次の非限定的実施例は本発明
を更に説明する。 実施例１ １−（２−フリル）−１，３−ジオキソ
ブタン メチル２−フロエート（23ｇ、0.18モル）及び
アセトン（10.6ｇ、0.18モル）の混合物を０℃の
無水トルエン（300ml）中のカリウム第３ブトキ
シド（41ｇ、0.36モル）の攪拌懸濁液にゆつくり
と加えた。室温で一夜放置後、氷酢酸（22ml、
0.36ミリモル）そして次に水（100ml）を加えた。
有機層を分離し、水相のエーテル抽出物と一緒に
し、水洗し、乾燥して蒸留し、１−（２−フリル）
−１，３−ジオキソブタン沸点66〜70℃／0.1mm
（18.5ｇ）を得た。 実施例２ ２−（２−フロイル）−１−（２−ニト
ロフエニル）−３−オキソブト−１−エン 実施例１で得た１−（２−フリル）−１，３−ジ
オキソブタン（7.6ｇ、0.05モル）、２−ニトロベ
ンズアルデヒド（7.5ｇ、0.05モル）、ピペリジン
アセテーント（0.2ｇ）及びベンゼン（150ml）の
混合物を２時間デイーンスターク装置中で還流さ
せた。溶液を蒸発させ、残留物をシリカカラムを
使用して精製し、溶離液は酢酸エチル−ヘキサン
（30：70）混合物からなつていた。精製した物質
は酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶さ
れ、２−（２−フロイル）−１−（２−ニトロフエ
ニル）−３−オキソブト−１−エン（７ｇ）を与
えた。 実施例３ ３−（２−フロイル）−５−メトキシカ
ルボニル−２，６−ジメチル４−（２−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン 下記のすべての操作は光から保護された装置中
で暗所で実施された。 実施例２で得た２−（２−フロイル）−１−（２
−ニトロフエニル）−３−オキソブト−１−エン
（6.53ｇ、0.023モル）、メチル３−アミノクロト
ネート（2.66ｇ。0.0023モル）、及びエタノール
（100ml）の混合物を分子篩（3Aタイプ）を含む
ソツクスレー装置中で一夜還流し、溶媒抽出し
た。酢酸エチル及びヘキサンの混合物からの残留
物の結晶化は結晶化の酢酸エチルを含有する要求
されるジヒドロピリジン誘導体の結晶を与えた。
これらを110℃で乾燥して純粋な３−（２−フロイ
ル）−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン（5.6ｇ）、融点90〜92℃を与えた。 H′NMR 60 MHZ（CDCl₃）：δ1.92（3H，ｓ）；
2.3（3H，ｅ）；3.5（3H，ｓ）；5.7（1H，
ｓ）；6.32（1H，ｍ）；6.55（1H，ｍ）；及び
7.0〜7.6（6H，ｍ） C₂₀H₁₈N₂O₆に対する分析 実測値 C62.47；H4.83；N7.17％ 要求値 C62.83；H4.75；N7.32％ 実施例４ ３−（２−フロイル）−５−エトキシカ
ルボニル−２，６−ジメチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン 実施例３の手順を使いメチル３−アミノクロト
ネートのかわりにエチル３−アミノクロトネート
から出発して表題化合物を製造した。融点133〜
134℃。 H′NMR 60 MHZ（CDCl₃）：δ1.08（3H，ｓ）；
1.9（3H，ｓ）；2.38（3H，ｓ）；4.0（2H，
ｇ）；5.8（1H，ｓ）；5.95（1H，ｍ）；6.5
（1H，ｍ）；及び7.0〜7.7（6H，ｍ） C₂₁H₂₀N₂O₆に対する分析値 実測値 C63.52；H5.15；N6.92％ 要求値 C63.64；H5.09；N7.07％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有する３−（２−フロイル）−５−アルコキシ−
   ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−
   １，４−ジヒドロピリジン（式中Ｒはメチル、エ
   チル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである）。 ２ ２−（２−フロイル）−１−（２−ニトロフエ
   ニル）−３−オキソブト−１−エンを式 （式中Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル又は
   イソプロピルである）を有する化合物と、不活性
   又は有機溶媒中で60℃から120℃の範囲の温度で、
   ４乃至48時間反応させることからなる式 （式中Ｒは上に定義の通り）を有する３−（２
   −フロイル）−５−アルコキシ−２，６−ジメチ
   ル−４−（２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
   ロピリジンを製造する方法。