JPH0257066B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0257066B2 JPH0257066B2 JP58100857A JP10085783A JPH0257066B2 JP H0257066 B2 JPH0257066 B2 JP H0257066B2 JP 58100857 A JP58100857 A JP 58100857A JP 10085783 A JP10085783 A JP 10085783A JP H0257066 B2 JPH0257066 B2 JP H0257066B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- acid
- dicarboxylic acid
- formula
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血圧
降下作用，血管拡張作用等の優れた薬理作用を有
し、かつそれらの作用持続時間が長い新規な１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４−（ｏ−ニトロフエニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエジ
ピンと略す）が知られている。ニフエジピンは血
圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物で
あるが、その持続時間が短時間であるという難点
を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56−6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステルに変換された４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下ニ
カルジピンと略す）が報告されている。 更に特開昭57−171968号公報，特開昭57−
62257号公報等にはニカルジピンの５位エステル
側鎖のエチレン残基を分枝にすることにより、す
なわちＮ−ベンジル−２−ビペリジニルメチルエ
ステル基、あるいは２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−フエニルエチルエステル基等
に変換することにより持続性が延長されることが
報告されている。 ところが、これらの化合物は２つ又はそれ以上
の不斉炭素を含むため理論的には４種又はその２
乗倍の光学異性体を含む。これらの光学異性体は
通常混合物として得られるが、晶析条件により混
合比が変化するため、一定の混合比又は単一物質
を得ることは難かしい。これらの１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘
導体は、光学異性体により生物活性に著しい差が
あるため、医薬品として供給するためには、一定
の品質を保持するため多大の労力を必要とし且
つ、経済効率は低い。 発明の目的 本発明の目的は、血圧降下作用等の優れた薬理
作用を有し、かつ、その持続時間の長い新規な化
合物であつて、光学的には一つの不斉炭素のみを
含有する１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体又はその酸化加塩の
製造法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される新規な１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
は下記式〔〕 〔式中、R1はメチル基、R2は非置換のベンジ
ル基、R3はメチル基、ｎ，ｍは１を表わす。〕 で表わされる。該１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
５位に不斉炭素原子を含まない分枝状のアミノア
ルキルエステル基を有するものであり、従来、文
献に具体的に開示されていない新規化合物であつ
て、持続時間が長く、かつ作用の強い血圧降下作
用等の薬理作用を有するものである。 本発明の提供する新規化合物は、光学的には１
つの不斉炭素のみを含有する１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
であり、理論的には、通常の方法では光学異性体
を分離し得ない。すなわち、ラセミ体であり、一
定の品質ならびに一定の薬理活性を発現するもの
であり、且つ経済的効率も高い。 上記式〔〕の１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体におい
て、フエニル基のNO2基は2′又は3′位に結合して
いるのが好ましい。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であつ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸，臭化
水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸；酢酸，プロ
ピオン酸，クエン酸，コハク酸，マレイン酸など
の有機カルボン酸；メタンスルホン酸，エタンス
ルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−ジメ
チル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕エステル， ２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−ジメ
チル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕エステル。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式 で表わされるアルデヒド化合物と下記式〔〕 〔式中、ｎ，ｍ，R2，R3は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式〔〕 〔式中、R1は上記定義に同じである。〕 で表わされる３−アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて製造される。 上記式〔〕のアセト酢酸エステル化合物、上
記式〔〕の２−アミノクロトン酸エステル化合
物は、公知の方法で容易に製造することができる
〔M.IWANAMIら，chem.pharm.Bull.27巻
1426（1979年）〕。 上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物，３−アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば、無溶
媒であるいはエタノール，プロパノール，イソプ
ロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノール等
の低級アルコール類；クロロホルム，ジクロルエ
タン，トルクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素；ベンゼン，ピリジン等の芳香族化合物などの
有機溶媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃
で、通常２〜24時間加熱反応を行う。 アルデヒド化合物，アセト酢酸エステル化合
物，３−アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステル誘導体は、優れた血圧降下
作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も長
く、例えば、狭心症，脳血流，循環障害改善、高
血圧症，虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療剤
として有効である。また本発明の化合物は水に易
溶性であるため注射剤として使用することがで
き、他方、経口投与した場合には腸粘膜より徐々
に吸収される傾向を示す。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステル誘導体は経口的に、あるい
は皮下，筋肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経
口的に投与される。 経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，
顆粒剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが
挙げられる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプ
ン，結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース，メチルセルロース，ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤，懸濁液は、例えばトリカプリリン，トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤，散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに楔填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤，懸濁剤などの形態にあ
る注射剤がある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコ
ール，オリーブ油，オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤，安定剤など
が添加される。注射剤はバクテリア保留フイルタ
ーをとおす過，殺菌剤の配合等の処理を適宜行
うことによつて無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール，ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者
の年令，性別，疾患の程度，剤型などによつて異
なるが、通常0.01〜10／mg／Kg／日、好ましくは
0.05〜５／mg／Kg／日である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）−アミノ−プロピルアルコール2.07ｇを
ベンゼン１mlに溶解し、70℃に加温した。この混
液にジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間
撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出画
分を濃縮し、目的とするアセト酢酸−〔２，２−
ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−プロピル〕エステル（油状物質）2.8ｇを
得た。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.35（ｓ，5H），3.95
（Ｓ，2H）， 3.57（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H） 2.28（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H） 2.15（ｓ，3H），0.89（ｓ，6H）。 同様にして他のアセト酢酸エステル化合物も得
られる。 実施例 １ ２−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸，２，２
−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−プロピルエステル292mgとをイソプロパノ
ール１mlに溶解し、暗所で12時間加熱還流した。
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトに付し、
目的とする２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２，
２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル〕エステルを精取した。 物性値 IR（CHCl3）Ｖcm+1 max：3440，2940，1690，
1528，1466，1350，1204，1112，1094 NMR（CDCl3）δppm：7.7〜7.2（ｍ，9H）， 5.87（brS，1H），5.24（ｓ，1H）， 3.91（ｓ，2H），3.54（ｓ，3H）， 3.39（ｓ，2H），2.25（ｓ，6H）， 2.23（ｓ，2H）2.02（ｓ，3H）， 0.80（ｓ，6H）。 塩酸塩IR（KBr）Ｖcm+1 max：1690，1530，1492，
1356，1212，1112，1092 実施例 ２ ３−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノ−クロトン酸メチル118mgとアセト酢酸２，２
−ジメチル−３−（Ｎ−ベンゾル−Ｎ−メチル）
アミノ−プロピルエステル229mgとをイソプロパ
ノール１mlに溶解し８時間加熱還流した。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトに付し、目的と
する２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−
ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕エステルを精取した。 物性値 IR（CHCl3）Ｖcm+1 max；3438，2952，1692，
1528，1468，1351，1121，1101 NMR（CDCl3）δppm：8.1〜7.2（ｍ，9H）， 6.18（brS，1H），5.13（ｓ，1H）， 3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H）， 3.40（ｓ，2H），2.38（ｓ，3H）， 2.26（ｓ，3H），2.18（ｓ，2H）， 2.02（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H）， 0.80（ｓ，3H） 塩酸塩IR（KBr）Ｖcm+1 max：1684，1526，1484，
1344，1208，1112，1088 実施例３ 血圧降下作用の測定 体重約250ｇの雄性wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα−クロラロースをi.p.して麻酔し、頸動
脈圧およびその脈波より心拍数を測定した。化合
物（被検物質）を静脈内投与した時の降圧活性を
経時的に測定した。 降圧活性は、以下の式で求められた値を以下の
ように表示した。 降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合
物投与後の平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×10
0（％） 活性表示 降圧活性： ５％以下 ：± ５〜10％ ：＋ 10〜15％：＋＋ 結果は第１表に示した通りである。
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血圧
降下作用，血管拡張作用等の優れた薬理作用を有
し、かつそれらの作用持続時間が長い新規な１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４−（ｏ−ニトロフエニル）−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエジ
ピンと略す）が知られている。ニフエジピンは血
圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物で
あるが、その持続時間が短時間であるという難点
を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56−6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステルに変換された４−
（ｍ−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下ニ
カルジピンと略す）が報告されている。 更に特開昭57−171968号公報，特開昭57−
62257号公報等にはニカルジピンの５位エステル
側鎖のエチレン残基を分枝にすることにより、す
なわちＮ−ベンジル−２−ビペリジニルメチルエ
ステル基、あるいは２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−１−フエニルエチルエステル基等
に変換することにより持続性が延長されることが
報告されている。 ところが、これらの化合物は２つ又はそれ以上
の不斉炭素を含むため理論的には４種又はその２
乗倍の光学異性体を含む。これらの光学異性体は
通常混合物として得られるが、晶析条件により混
合比が変化するため、一定の混合比又は単一物質
を得ることは難かしい。これらの１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘
導体は、光学異性体により生物活性に著しい差が
あるため、医薬品として供給するためには、一定
の品質を保持するため多大の労力を必要とし且
つ、経済効率は低い。 発明の目的 本発明の目的は、血圧降下作用等の優れた薬理
作用を有し、かつ、その持続時間の長い新規な化
合物であつて、光学的には一つの不斉炭素のみを
含有する１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエステル誘導体又はその酸化加塩の
製造法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明で提供される新規な１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
は下記式〔〕 〔式中、R1はメチル基、R2は非置換のベンジ
ル基、R3はメチル基、ｎ，ｍは１を表わす。〕 で表わされる。該１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体は、その
５位に不斉炭素原子を含まない分枝状のアミノア
ルキルエステル基を有するものであり、従来、文
献に具体的に開示されていない新規化合物であつ
て、持続時間が長く、かつ作用の強い血圧降下作
用等の薬理作用を有するものである。 本発明の提供する新規化合物は、光学的には１
つの不斉炭素のみを含有する１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
であり、理論的には、通常の方法では光学異性体
を分離し得ない。すなわち、ラセミ体であり、一
定の品質ならびに一定の薬理活性を発現するもの
であり、且つ経済的効率も高い。 上記式〔〕の１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体におい
て、フエニル基のNO2基は2′又は3′位に結合して
いるのが好ましい。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は酸付加塩であつ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸，臭化
水素酸，硫酸，リン酸などの無機酸；酢酸，プロ
ピオン酸，クエン酸，コハク酸，マレイン酸など
の有機カルボン酸；メタンスルホン酸，エタンス
ルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸などの有機スルホン酸が挙げられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 ２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−ジメ
チル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕エステル， ２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−ジメ
チル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
プロピル〕エステル。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体は、下記式 で表わされるアルデヒド化合物と下記式〔〕 〔式中、ｎ，ｍ，R2，R3は上記定義に同じで
ある。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式〔〕 〔式中、R1は上記定義に同じである。〕 で表わされる３−アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて製造される。 上記式〔〕のアセト酢酸エステル化合物、上
記式〔〕の２−アミノクロトン酸エステル化合
物は、公知の方法で容易に製造することができる
〔M.IWANAMIら，chem.pharm.Bull.27巻
1426（1979年）〕。 上記のアルデヒド化合物、アセト酢酸エステル
化合物，３−アミノクロトン酸エステル化合物を
反応せしめるに際しては、これらを例えば、無溶
媒であるいはエタノール，プロパノール，イソプ
ロパノール，ｎ−ブタノール，ｔ−ブタノール等
の低級アルコール類；クロロホルム，ジクロルエ
タン，トルクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素；ベンゼン，ピリジン等の芳香族化合物などの
有機溶媒中で、30〜180℃、好ましくは50〜150℃
で、通常２〜24時間加熱反応を行う。 アルデヒド化合物，アセト酢酸エステル化合
物，３−アミノクロトン酸エステル化合物の使用
量は、アルデヒド化合物１当量に対して、それぞ
れ0.8〜1.5および0.8〜1.5当量用いることができ
る。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステル誘導体は、優れた血圧降下
作用等の薬理作用を有し、かつその持続時間も長
く、例えば、狭心症，脳血流，循環障害改善、高
血圧症，虚血性心疾患等の循環器系疾患の治療剤
として有効である。また本発明の化合物は水に易
溶性であるため注射剤として使用することがで
き、他方、経口投与した場合には腸粘膜より徐々
に吸収される傾向を示す。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸エステル誘導体は経口的に、あるい
は皮下，筋肉内，静脈内，経皮，直腸内等の非経
口的に投与される。 経口投与の剤型としては、例えば錠剤，丸剤，
顆粒剤，散剤，液剤，懸濁剤，カプセル剤などが
挙げられる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖，デンプ
ン，結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース，メチルセルロース，ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤，散剤，顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤，懸濁液は、例えばトリカプリリン，トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤，散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに楔填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内，静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤，懸濁剤などの形態にあ
る注射剤がある。非水溶性溶液剤、懸濁剤は、例
えばプロピレングリコール，ポリエチレングリコ
ール，オリーブ油，オレイン酸エチルなどが用い
られ、これらに必要に応じて防腐剤，安定剤など
が添加される。注射剤はバクテリア保留フイルタ
ーをとおす過，殺菌剤の配合等の処理を適宜行
うことによつて無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤，クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油，オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール，ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体の投与量は、患者
の年令，性別，疾患の程度，剤型などによつて異
なるが、通常0.01〜10／mg／Kg／日、好ましくは
0.05〜５／mg／Kg／日である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ ２，２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチル）−アミノ−プロピルアルコール2.07ｇを
ベンゼン１mlに溶解し、70℃に加温した。この混
液にジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間
撹拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出画
分を濃縮し、目的とするアセト酢酸−〔２，２−
ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−プロピル〕エステル（油状物質）2.8ｇを
得た。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.35（ｓ，5H），3.95
（Ｓ，2H）， 3.57（ｓ，2H），3.38（ｓ，2H） 2.28（ｓ，2H），2.18（ｓ，3H） 2.15（ｓ，3H），0.89（ｓ，6H）。 同様にして他のアセト酢酸エステル化合物も得
られる。 実施例 １ ２−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸，２，２
−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−プロピルエステル292mgとをイソプロパノ
ール１mlに溶解し、暗所で12時間加熱還流した。
溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトに付し、
目的とする２，６−ジメチル−４−（2′−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２，
２−ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）プロピル〕エステルを精取した。 物性値 IR（CHCl3）Ｖcm+1 max：3440，2940，1690，
1528，1466，1350，1204，1112，1094 NMR（CDCl3）δppm：7.7〜7.2（ｍ，9H）， 5.87（brS，1H），5.24（ｓ，1H）， 3.91（ｓ，2H），3.54（ｓ，3H）， 3.39（ｓ，2H），2.25（ｓ，6H）， 2.23（ｓ，2H）2.02（ｓ，3H）， 0.80（ｓ，6H）。 塩酸塩IR（KBr）Ｖcm+1 max：1690，1530，1492，
1356，1212，1112，1092 実施例 ２ ３−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノ−クロトン酸メチル118mgとアセト酢酸２，２
−ジメチル−３−（Ｎ−ベンゾル−Ｎ−メチル）
アミノ−プロピルエステル229mgとをイソプロパ
ノール１mlに溶解し８時間加熱還流した。溶媒を
留去し残渣をシリカゲルクロマトに付し、目的と
する２，６−ジメチル−４−（3′−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２，２−
ジメチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）プロピル〕エステルを精取した。 物性値 IR（CHCl3）Ｖcm+1 max；3438，2952，1692，
1528，1468，1351，1121，1101 NMR（CDCl3）δppm：8.1〜7.2（ｍ，9H）， 6.18（brS，1H），5.13（ｓ，1H）， 3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H）， 3.40（ｓ，2H），2.38（ｓ，3H）， 2.26（ｓ，3H），2.18（ｓ，2H）， 2.02（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H）， 0.80（ｓ，3H） 塩酸塩IR（KBr）Ｖcm+1 max：1684，1526，1484，
1344，1208，1112，1088 実施例３ 血圧降下作用の測定 体重約250ｇの雄性wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα−クロラロースをi.p.して麻酔し、頸動
脈圧およびその脈波より心拍数を測定した。化合
物（被検物質）を静脈内投与した時の降圧活性を
経時的に測定した。 降圧活性は、以下の式で求められた値を以下の
ように表示した。 降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合
物投与後の平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×10
0（％） 活性表示 降圧活性： ５％以下 ：± ５〜10％ ：＋ 10〜15％：＋＋ 結果は第１表に示した通りである。
【表】
実施例 ５
錠剤を下記の処方で製造した。
実施例１の化合物（主薬） 20ｇ
ポリピニルピロリドン（分子量４万−５万）
300ｇ エタノール 1.5 溶解後噴霧乾燥した粉末に カルボキシメチルセルロースカルシウム
190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 混合撹拌したのち打錠し、一錠当り主薬20mgを
含有する錠剤を製造した。 実施例 ６ カプセルを下記の処方により製造した。 実施例２の化合物（主薬） 10ｇ 乳 糖 148ｇ アビセル 100ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 混合撹拌し、常法により硬カプセルに充填し、
主薬10mgを含有するカプセルを製造した。
300ｇ エタノール 1.5 溶解後噴霧乾燥した粉末に カルボキシメチルセルロースカルシウム
190ｇ ステアリン酸マグネシウム 10ｇ 混合撹拌したのち打錠し、一錠当り主薬20mgを
含有する錠剤を製造した。 実施例 ６ カプセルを下記の処方により製造した。 実施例２の化合物（主薬） 10ｇ 乳 糖 148ｇ アビセル 100ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 混合撹拌し、常法により硬カプセルに充填し、
主薬10mgを含有するカプセルを製造した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 で表わされるアルデヒド化合物と下記式〔〕 〔式中、R2は非置換のベンジル基、R3はメチ
ル基、ｎ，ｍは１を表わす。〕 で表わされるアセト酢酸エステル化合物及び下記
式〔〕 〔式中、R1はメチル基を表わす。〕 で表わされる３−アミノクロトン酸エステル化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，ｎ，ｍは上記定義に同
じである。〕で表わされる１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体又
はその酸付加塩の製造法。 ２ 上記式〔〕及び〔〕において、ニトロ基
がフエニル基の2′−位又は3′−位に置換している
特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体
又はその酸付加塩の製造法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10085783A JPS59227859A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
| AU28482/84A AU561213B2 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-22 | 1, 4-dihydropyridine derivative |
| EP84303653A EP0128010B1 (en) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivative, process for production thereof and pharmaceutical use thereof |
| KR1019840003018A KR890004144B1 (ko) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4 - 디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
| DE8484303653T DE3480704D1 (de) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung in der pharmazie. |
| AT84303653T ATE48597T1 (de) | 1983-06-02 | 1984-05-31 | 1,4-dihydropyridine derivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung in der pharmazie. |
| CA000455678A CA1271196A (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive |
| US06/616,515 US4578395A (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Certain aralkylaminoalkyl esters of 1,4 dihydropyridines as antihypertensive |
| HU842145A HU192406B (en) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| DK272784A DK162886C (da) | 1983-06-02 | 1984-06-01 | 1,4-dihydropyridin-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne |
| MYPI87000100A MY101142A (en) | 1983-06-02 | 1987-02-05 | 1, 4-dihydropyridine derivative, process for production thereof, and pharmaceutical use thereof. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10085783A JPS59227859A (ja) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59227859A JPS59227859A (ja) | 1984-12-21 |
| JPH0257066B2 true JPH0257066B2 (ja) | 1990-12-03 |
Family
ID=14284974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10085783A Granted JPS59227859A (ja) | 1983-06-02 | 1983-06-08 | １，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59227859A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH062738B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1994-01-12 | 帝人株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5930704B2 (ja) * | 1973-02-20 | 1984-07-28 | 山之内製薬株式会社 | 新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS5011778A (ja) * | 1973-06-04 | 1975-02-06 | ||
| JPS5585563A (en) * | 1979-12-06 | 1980-06-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Preparation of novel 1,4-dihydropridine-3,5-dicarboxylic acid aminoalkyl ester derivative |
| JPS5919938B2 (ja) * | 1981-04-08 | 1984-05-09 | 山之内製薬株式会社 | 新規な１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸アミノアルキルエステル誘導体の製法 |
-
1983
- 1983-06-08 JP JP10085783A patent/JPS59227859A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59227859A (ja) | 1984-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0542431B2 (ja) | ||
| JPS63290874A (ja) | １，４−ジヒドロピリジンカルボン酸化合物の製造方法 | |
| JPH07600B2 (ja) | 新規な光学的活性の１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 | |
| JPH0588226B2 (ja) | ||
| JPH09504542A (ja) | 短時間作用型ジヒドロピリジン類 | |
| JPH01294675A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、これらの製造法およびこれらの薬剤としての適用 | |
| KR20170061615A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| JPS6016934B2 (ja) | フッ素含有１，４−ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法 | |
| JPH0688973B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPH036151B2 (ja) | ||
| JPH0257066B2 (ja) | ||
| CS200499B2 (en) | Process for preparing isobutylestere of 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-/2-nitrophenyl/1,4-dihydropyridin-5-carboxylic acid | |
| JPS6326749B2 (ja) | ||
| KR100355973B1 (ko) | 페닐-치환1,4-디히드로피리딘 | |
| SK281124B6 (sk) | (s)-(-)-2-trifluórmetyl-4-(3-kyanofenyl)-4,6,7,8-tetrahydro- -5(1h)-chinolón, spôsoby jeho prípravy, farmaceutické prostriedky, ktoré ho obsahujú a jeho použitie | |
| JPH0155269B2 (ja) | ||
| JPS6317068B2 (ja) | ||
| JPH0160467B2 (ja) | ||
| JP3342475B2 (ja) | ナトリウム−水素交換１型阻害物質を調製する方法 | |
| JPS6092266A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体，その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 | |
| US4678796A (en) | 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders | |
| HU197304B (en) | Process for producing fluor-containing 1,4-dihydro-pyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH062748B2 (ja) | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物 | |
| JPH0437833B2 (ja) | ||
| JP2528899B2 (ja) | ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸エステル誘導体 |