JPH0466478B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なイミノチアゾリジン誘導体、そ
の調製方法並びに該イミノチアゾリジンを含有す
る医薬組成物に関する。 〔従来技術〕 ２−イミノ−１−（ｏ−ニトロフエニル）−イミ
ダゾリジンは、ハンガリー特許明細書164034に開
示されている。このハンガリー特許明細書164035
は２−イミノ−１−（ｏ−アミノフエニル）−イミ
ダゾリジン誘導体の合成を言及している。２−イ
ミノ−３−（未置換フエニル）−チアゾリジン並び
に後者の化合物の光保護作用が、フノ．Ｔ等によ
り説明されている（ケミカル アンド フアーマ
シイテイカル ブリジン（Chem.Pharm.Bull.）
（東京）14（11）、1201〜〜1209（1966））。 〔発明の構成、作用および効果〕 特に、本発明は次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
シ、アミノ又は低級アルコキシカルボニル基を表
わし、更に ｎは０、１又は２である） で表わされる新規なイミノチアゾリジン誘導体お
よびその医薬として許容され得る酸付加塩に関す
る。 本明細書中、低級アルキル基は、１〜４個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソブチル
等である。ハロゲンはフツ素、塩素、臭素又はヨ
ウ素原子を表わす。ハロアルキルは、モノ−、ジ
−又はトリハロアルキル基、例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロメチ
ル及び特にトリフルオロメチルを含む。低級アル
コキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖のアルコキシ、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソブトキシ等であ
る。低級アルコキシカルボニル基は、例えばメト
キシ−もしくはエトキシカルボニルであり更にア
ルコキシ鎖中に１〜４個の炭素原子を有すること
が出来る。 式のイミノチアゾリジン誘導体の医薬として
許容され得る酸付加塩は、無機又は有機の酸付加
塩、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸塩、硝酸
塩、酢酸塩、酪酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスル
ホン酸塩等である。 更に本発明のサブクラスの化合物は、式ｂ： （式中、R¹、R²、Ｒ及びｎは先に定義した意味
である） で表わされるアミノ化合物並びにその医薬として
許容され得る酸付加塩から成る。 式ｂのアミノ化合物の好ましい代表例は、ア
ミノ基がチアゾリジン核に結合したフエニル炭素
原子に関し２位にあるような誘導体である。 特に好ましい本発明のイミノチアゾリジン誘導
体は以下の如きものである： ３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２−
イミノチアゾリジン、 ３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２−
イミノ−５−メチルチアゾリジン、 ３−（２−アミノ−４−メチルフエニル）−２−
イミノチアゾリジン、 並びにその医薬として許容され得る酸付加塩であ
る。 本発明の新規なイミノチアゾリジン誘導体は価
値ある抗うつ作用、抗パーキン作用、抗癲癇作用
及び鎭痙作用を有する。 本発明は式の化合物の総てのエナンチオマ
ー、ジアステレオマー及びラセミ体から成る。 更に本発明は前記式で表わされるイミノチア
ゾリジン誘導体およびその医薬として許容され得
る塩の調製方法に関し、この方法においては、式
ｂ： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義した意
味と同じである） の化合物を得るため、 (b₁) 式ａ： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義し
た意味と同じである）の化合物を還元するか、
又は (b₂) 次式： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義し
た意味と同じである）のイソチオシアナートを
還元し、次いで得られた反応生成物の酸の存在
化で環化するか、又は (b₃) 次式： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義し
た意味と同じであり、Ｚは除去イオンである）
のイソチウロニウム塩を還元し次いで得られた
反応生成物を環化するか、又は (b₄) 次式： （式中、Ｒおよびｎは先に定義した意味と同
じである）の化合物のアミノ基を保護し、得ら
れた式： （式中、Ｒおよびｎは先に定義した意味と同じ
であり、Ｗは保護基である） の化合物を還元し、得られた反応生成物を式
（式中、R¹およびR²は先に定義した意味と同じ
であり、Ｚは除去基である）のイソチオシアナ
ートと反応させ、次いで保護基Ｗを除去し；更
に所望により得られた式の化合物を医薬とし
て許容され得る酸付加塩に変換することを特徴
とする。 本発明の方法b₁によれば、式ａの化合物を、
適当には接触水素添加により還元する。水素化は
適当な溶剤、例えば低級アルカノール例えばメタ
ノールもしくはエタノール中、貴金属触媒、好ま
しくはパラジウムの存在下で行う。担体に適用す
る触媒が使用出来る。水素化反応は好ましくは１
〜５気圧のもとでかつ高温又は室温で進行する。
式ａの化合物を室温でかつ大気圧で水素化する
のが好ましい。生成物を常法で分離する。適当に
は、触媒を濾過法により除去し、濾液を蒸発させ
るか又は過剰の酸を低温、例えば約０℃で添加し
酸付加塩を得る。かくして、生成物を遊離塩基又
は結晶性酸付加塩の形態で単離する。 本発明の方法b₂によれば、式の出発化合物
を、好ましくは接触水素添加により還元する。好
ましい触媒はパラジウムの如き貴金属触媒であ
り、適当にはこれらを担体、例えば木炭に適用す
る。一般に、水素添加は適当な有機溶剤中、好ま
しくは低級アルカノール、例えばメタノール及び
エタノール中で、１〜５気圧のもとに更に室温又
は幾分高温下で行う。室温でかつ大気圧下で水素
化を行うのが好ましい。反応終了後、触媒を濾過
法により除去し、濾液を過剰の酸、好ましくは塩
酸又はエタンスルホン酸を用いて処理する。環化
は、低温適当には、約０℃で行う。一般に、反応
時間は数時間に達する。得られた生成物は結晶性
酸付加塩の形態で分離出来る。又式の化合物の
水素化及び還元生成物の環化を一工程で行うこと
も可能である。 本発明方法b₃によれば式のイソチウロニウム
塩を、触媒、例えば貴金属触媒、好ましくはパラ
ジウムの存在下で接触水素添加により好ましく還
元され、該触媒は担体、例えば木炭に適用出来
る。水素添加は適当な溶剤中、例えば低級アルカ
ノール、例えばメタノールもしくはエタノール、
又は水中、１〜５気圧でかつ室温又は加熱下で行
うことが出来る。室温でかつ大気圧下で水素化を
行うのが好ましい。反応終了後、触媒を濾過法に
より除去し、次いで濾液を溶剤の沸点下で加熱す
る。還元及び環化は一工程でも行うことが出来
る。 本発明方法b₄によれば、式のニトロ化合物の
アミノ基を、適当な保護基、例えば低級アルコキ
シカルボニル、好ましくは第三ブトキシカルボニ
ル基により保護する。例えば、第三ブトキシカル
ボニル基を中性溶剤、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン中、塩基、例えばトリエチルアミ
ンの存在中室温で、式の化合物を第三ブチルア
ジドホルミエート（formiate）と反応させるこ
とにより導入する。次いで、式の化合物のニト
ロ基を、貴金属触媒、例えばパラジウムの存在中
接触水素添加により好ましく還元し、該触媒は例
えば木炭の如き担体に適用出来る。水素添加は好
ましくは約１〜５気圧でかつ室温あるいは幾分高
温で好ましく行われる。水素化を室温でかつ大気
圧で行うのが好ましい。還元終了後、触媒を濾過
法により除去し、濾液を蒸発させ、次いで残留生
成物を式の化合物と反応させる。後者の反応は
高温で例えば約100〜150℃で溶剤中あるい溶剤を
用いずに行うことが出来る。この目的に対する適
当な溶剤は、高沸点を有する有機溶剤、例えばブ
タノールである。反応は数時間で進行する。次い
で、保護基Ｗを常法により除去する。例えば、ア
ルコキシカルボニル保護基は、塩酸、塩化水素の
アルコール溶液又はトリフルオロ酢酸を用い室温
あるいは加熱下で処理することにより脱離させ
る。上記反応は、一工程でも行うことが出来る。 得られた式の化合物を、無機又は有機酸と反
応させ対応する酸付加塩を得る。同様に、遊離塩
基は、酸付加塩を塩基と反応させることにより酸
付加塩から遊離せしめることが出来る。これ等の
反応は常法により行うことが出来る。例えば式
の化合物を、適当な不活性溶剤中化学量論的ある
いは幾分過剰の酸と反応させその酸付加塩を得
る。 本発明のプロセスで用いる出発化合物は公知で
あるか、あるいはそれ自身公知の方法により調製
出来る。出発物質の調製は実施例に詳しく説明す
る。 式XIの出発化合物は、式： （式中、R¹及びR²は先に定義した意味である） の化合物を、式XII： （式中、Ｒ及びｎは先に定義した意味であり、
はハロゲン、好ましくは塩素を表わす） のニトロ誘導体と反応させるか、あるいは又式
の化合物をアルカリ金属アルコキシドと反応させ
ることにより調製出来る。 式の新規化合物は、適度な鎭痛作用を伴う、
価値ある抗うつ、抗パーキン、抗癲癇及び鎭痙作
用を有する。本発明の化合物の活性を次の試験に
より説明する。 試験方法 (1) マウスに対する急性毒性 雌雄のマウス（CFLP系、体重18〜22ｇ）に
ついて急性毒性を測定する。各用量について、
６匹の動物を用いる。試験化合物を、体重１Kg
当り20mlの容量で経口投与する。投与後、動物
を７日間観察する。この期間中動物に、標準の
マウス飼料及び水を任意に与える。毒性値は、
リツチフイールド−ウイルコクソン法に従い測
定する。 (2) マウスに関するテトラベナジン下垂拮抗作用
一群が10匹から成る数群のマウスについて、化
合物のテトラベナジン下垂拮抗を試験する。動
物を、種々の用量の試験化合物を経口投与し、
一方有効成分を含有しない対応する賦形剤を対
照群の動物に投与する。有効成分又は賦形剤の
導入後30分目に、50mg／Kgのテトラベナジン
（３−イソブチル９，10−ジメチル−１，２，
３，４，６，７−ヘキサヒドロベンゾ〔α〕キ
ノリジン−２−オン）を腹腔内投与し、次いで
下垂を有する動物をテトラベナジン投与後30
分、60分、90分及び120分目に数える。 評価：平均下垂値を各群について計算し、次
いで対照群に対し得られた平均からの偏差（抑
制）を％で示す。得られた結果からED₅₀値を
計算する。 (3) マウスに対するレセルピン下垂拮抗 ６mg／Kgのレセルピンを、一群が10匹のマウ
スから成る各群に皮下投与する。60分後、試験
化合物を動物に投与し、一方対照群の動物に、
有効成分を含有しない対応する賦形剤を投与す
る。下垂を有する動物を、試験すべき化合物を
投与後60分及び120分目に数える。上記項目(2)
に示した如く評価を行う。 (4) マウスに対するヨヒンビン毒性 キニトン法に従い試験を行う。一群が10匹の
マウスから成る動物の各群に、試験すべき化合
物及び有効成分を含有しない賦形剤をそれぞれ
投与する。一時間後、体重１Kg当り20mlの容量
に溶解したヨヒンビンの致死量以下の用量を、
試験群に腹腔内投与する。死亡動物の数を、ヨ
ヒンビン投与後１時間及び24時間目に記録す
る。 (5) ニコチン痙縮の抑制 ストーンに従いマウスについて試験を行う。
経口投与後１時間目に、ニコチン1.4mg／Kgの
用量を静脈内に注射し、次いで生じた痙縮並び
に死亡率を、試験群及び対照群の双方について
記録する。 (6) ペンタテトラゾール痙縮の抑制 バンジゲル及びハーネの修正方法に従い、マ
ウスについて試験を行う。一群が６匹のマウス
から成る動物の各群に、試験すべき化合物及び
有効成分を有しない賦形剤をそれぞれ経口投与
する。投与後１時間目に、ペンタテトラゾール
125mg／Kgの用量を各動物に腹腔内投与し、次
いで後肢伸筋の強直性痙縮を記録する。 (7) 電気刺激の最大抑制 スウンヤードに従い、体重20〜25ｇのマウス
について試験を行う。50Hz、45ｍＡ及び0.4秒
のパラメーターを有する電気刺激を、角膜電極
を用いて算用する。後肢伸筋の強直性痙縮の完
全な抑制を、高痙攣作用の基準とみなす。電気
刺激を与える一時間前に、動物に試験すべき化
合物及び有効成分を有しない賦形剤をそれぞれ
経口投与する。 (8) マウスに対する抗ぜん動性作用 ステツキニイ及び共同研究者の方法に従い、
体重20〜25ｇのマウスについて化合物の抗ぜん
動性作用を測定する。試験すべき化合物の各用
量を、10％の炭素懸濁液の投与前60分目に経口
投与する。対照群の動物を、食塩水又は他の賦
形剤を用いて同時にかつ同様の方法で試験す
る。炭素懸濁液を投与後20分目に動物を屠殺
し、次いで小腸の全体の長さ及び炭素が満たさ
れた小腸の長さを測定する。対照に対しての抑
制をパーセンテイジで計算する。炭素懸濁液が
満たされた腸管部分が小腸の全体の長さの50％
を超えない場合、抗ぜん動性作用は陽性とみな
す。この様に変換された値から、ED₅₀値を計
算する。 (9) マウスに対する鎭痛作用（ライスング試験） ニユーボウルドの修正方法に従いマウスにつ
いて試験を行う。0.75％の酢酸を、20ml／Kgの
容量で動物に腹腔内投与し、次いで特徴的な
「ライスング（苦闘）反応」を、チヤレンジ後
５分から始めて、５分間にわたり数える。ライ
スングの数を、試験動物及び対照動物の双方に
ついて測定する。対照群に関する抑制をパーセ
ンテイジで評価する。 式の次の化合物について試験した。 １＝３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２
−イミノチアゾリジン二塩酸塩 ２＝３−（２−アミノ−５−クロロフエニル）−２
−イミノチアゾリジン二塩酸塩 ３＝３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２
−イミノ−４−メチルチアゾリジン二塩酸塩 ４＝３−（２−アミノ−４−トリフルオロメチル
フエニル）−２−イミノチアゾリジン塩酸塩 ５＝３−（４−クロロ−２−ニトロフエニル）−２
−イミノチアゾリジン塩酸塩 ６＝３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル
フエニル）−２−イミノチアゾリジン塩酸塩 ７＝３（２−アミノ−４−メトキシフエニル）−２
−イミノチアゾリジン二塩酸塩 ８＝３（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２−
イミノチアゾリジン二（エタンスルホネート） ９＝３−（５−クロロ−２−ニトロフエニル）−２
−イミノチアゾリジン 10＝３−（２−ニトロフエニル）−２−イミノチア
ゾリジン 11＝３−（４−メトキシ−２−ニトロフエニル）−
２−イミノチアゾリジン臭化水素塩 12＝３（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２−
イミノ−５−メチルチアゾリシンエタンスルホ
ネート 13＝３−（２−アミノ−４−メチルフエニル）−２
−イミノチアゾリシン 14＝３−（４−アミノフエニル）−２−イミノ−
１，３−チアゾリジン 15＝３−（４−アミノ−２−ニトロフエニル）−２
−イミノチアゾリシン 得られた結果を第１表〜第に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 ル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
   級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
   シ、低級アルコキシカルボニル又はアミノ基を表
   わし、更に ｎは０、１又は２である） で表わされるイミノチアゾリジン誘導体およびそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩。 ２ 前記R³が、チアゾリジン核に結合したフエ
   ニル炭素原子に関し２位にある、特許請求の範囲
   第１項記載のイミノチアゾリジン誘導体。 ３ 前記R³がアミノであり、R¹及びR²が水素又
   はメチルを表わし、Ｒが塩素、トリフルオロメチ
   ル、ロトキシ又はメチルを表わし、ｎが０又は１
   である、特許請求の範囲第１項記載のイミノチア
   ゾリジン誘導体。 ４ ３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２
   −イミノチアゾリジン及びその医薬として許容さ
   れ得る酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記
   載のイミノチアゾリジン誘導体。 ５ ３−（２−アミノ−４−クロロフエニル）−２
   −イミノ−５−メチル−チアゾリジン、３−（２
   −アミノ−４−メチルフエニル）−２−イミノチ
   アゾリジン及びその医薬として許容され得る酸付
   加塩である、特許請求の範囲第１項記載のイミノ
   チアゾリジン誘導体。 ６ ２−イミノ−３−（2′−アミノ−4′−クロロ
   フエニル）−チアゾリジンエタンスルホネートで
   ある、特許請求の範囲第１項記載のイミノチアゾ
   リジン誘導体。 ７ 次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
   級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
   シ又はアミノ低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、更に ｎは０、１又は２である） で表わされるイミノチアゾリジン誘導体およびそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩の調製方法で
   あつて、 式ａ： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義した意
   味と同じである） で表わされる化合物を還元し、更に所望により
   得られた式の化合物を医薬として許容され得る
   酸付加塩に変換する、前記方法。 ８ 前記方法において、還元を接触水素添加によ
   り行う、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ パラジウム触媒を用いる、特許請求の範囲第
   ８項記載の方法。 １０ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノチアゾリジン及
   びその医薬として許容され得る酸付加塩を得る
   為、適当に置換した出発化合物を用いる、特許請
   求の範囲第７項記載の方法。 １１ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノ−５−メチルチ
   アゾリジン、３−（２−アミノ−４−メチルフエ
   ニル）−２−イミノチアゾリジン及びその医薬と
   して許容され得る酸付加塩を得る為、適当に置換
   された出発化合物を用いる、特許請求の範囲第７
   項記載の方法。 １２ 次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
   級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
   シ又はアミノ低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、更に ｎは０、１又は２である） で表わされるイミノチアゾリジン誘導体およびそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩の調製方法で
   あつて、 次式： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義した意
   味と同じである）のイソチオシアナートを還元
   し、次いで得られた反応生成物を酸の存在下で環
   化し、更に所望により得られた式の化合物を医
   薬として許容され得る酸付加塩に変換する、前記
   方法。 １３ 前記方法、式のイソチオシアナートを、
   好ましくはパラジウム触媒の存在下で接触水素添
   加により還元する、特許請求の範囲第１２項記載
   の方法。 １４ 式のイソチオシアナートの還元並びに環
   化を単一工程で行う、特許請求の範囲第１３項記
   載の方法。 １５ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノチアゾリジン及
   びその医薬として許容され得る酸付加塩を得る
   為、適当に置換した出発化合物を用いる、特許請
   求の範囲第１２項に記載の方法。 １６ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノ−５−メチルチ
   アゾリジン、３−（２−アミノ−４−メチルフエ
   ニル）−２−イミノチアゾリジン及びその医薬と
   して許容され得る酸付加塩を得る為、適当に置換
   された出発化合物を用いる、特許請求の範囲第１
   ２項記載の方法。 １７ 次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
   級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
   シ又はアミノ低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、更に ｎは０、１又は２である） で表わされるイミノチアゾリジン誘導体およびそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩の調製方法で
   あつて、 式： （式中、R¹、R²、Ｒおよびｎは先に定義した意
   味と同じであり、Ｚは除去イオンである）のイソ
   チオウロニウム塩を還元し次いで得られた反応生
   成物を環化し、更に所望により得られた式の化
   合物を医薬として許容され得る酸付加塩に変換す
   る、前記方法。 １８ 前記方法式のイソチウロニウム塩を、好
   ましくはパラジウム触媒の存在下で接触水素添加
   により還元する、特許請求の範囲第１７項記載の
   方法。 １９ 還元及び環化を単一工程で行う、特許請求
   の範囲第１８項記載の方法。 ２０ 前記第１９項において、還元を、好ましく
   はパラジウム触媒の存在下で接触水素添加により
   行う、特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１ 次式： （式中、R¹およびR²は互いに独立に水素又は低
   級アルキル基であり、 R³はアミノ基であり、 Ｒはハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、
   ニトロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
   シ又はアミノ低級アルコキシカルボニル基を表わ
   し、更に ｎは０、１又は２である） で表わされるイミノチアゾリジン誘導体およびそ
   の医薬として許容され得る酸付加塩の調製方法で
   あつて、 （式中、Ｒおよびｎは先に定義した意味と同じで
   ある） の化合物のアミノ基を保護し、得られた式： （式中、Ｒおよびｎは先に定義した意味と同じで
   あり、Ｗは保護基である） の化合物を還元し、得られた反応生成物を次式
   ： （式中、R¹およびR²は先に定義した意味と同じ
   であり、Ｚは脱離基である）のイソチオシアナー
   トと反応させ、 次式XI： （式中、Ｒ、R₂、Ｒ、およびｎは式で定義さ
   れた意味であり、Ｗは保護基である） で表わされる化合物を得、次いで保護基Ｗを除去
   し；更に所望により得られた式の化合物を医薬
   として許容され得る酸付加塩に変換する、前記方
   法。 ２２ 前記方法において、式の化合物のアミノ
   基を、アルコキシカルボニル、好ましくは第三ブ
   トキシカルボニル基を用いて保護する、特許請求
   の範囲第２１項記載の方法。 ２３ 前記方法において、還元を、好ましくはパ
   ラジウム触媒の存在下で触媒水素添加により行
   う、特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２４ アミノ基の保護、還元、式のイソチオシ
   アナートとの反応及び保護解除を単一工程で行
   う、特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ２５ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノチアゾリジン及
   びその医薬として許容され得る酸付加塩を得る
   為、適当に置換した出発化合物を用いる、特許請
   求の範囲第２１項に記載の方法。 ２６ 前記方法において、３−（２−アミノ−４
   −クロロフエニル）−２−イミノ−５−メチルチ
   アゾリジン、３−（２−アミノ−４−メチルフエ
   ニル）−２−イミノチアゾリジン及びその医薬と
   して許容され得る酸付加塩を得る為、適当に置換
   された出発化合物を用いる、特許請求の範囲第２
   １項記載の方法。