JPH0469147B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な置換フエニルアルキル（ピペラ
ジニルまたはホモピペラジニル）プロピル−（尿
素およびチオ尿素）およびその非毒性酸付加塩、
これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれ
らの化合物を含有する医薬組成物並びにこれらを
免疫学的障害、炎症性障害およびアレルギー性障
害の処置に使用する方法に関する。 西ドイツ国公開特許第2727469号（1978年）
〔Chem.Abs.、90、186989r（1979年）〕は中でも３
−置換−１−フエニルピペラジニルプロピル−尿
素を記載しており、これらの化合物はセラトニン
拮抗剤および血小板凝集阻止剤として有用である
１−フエニル−ピペラジニルプロピルヘキサヒド
ロピリミジン−ジオンの合成における中間体とし
て有用である。 さらに特に、本発明は次式で示される新規な１
群のフエニルアルキル（ピペラジニルまたはホモ
ピペラジニル）プロピル−（（尿素またはチオ尿
素）化合物またはその非毒性で薬理学的に許容さ
れうる酸付加塩に関する： 〔式中R₁、R₂およびR₃はそれぞれ個別に、水素、
低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカルボ
ニル、ジ（低級アルキル）アミノ、トリハロメチ
ルまたは低級アルキルチオを表わし； R₄は水素、１〜12個の炭素原子を有するアル
ルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアル
キル、アリル、フエニルまたは置換基として低級
アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキ
シル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキ
シエトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級ア
ルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエトキシ
カルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
キルスルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、
スルフアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイ
ル基を有するフエニルであり； ｎは１、２、３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２、３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕。 本明細書において単独でまたは組合せて用いら
れている「低級アルキル」なる用語は１〜４個の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化
水素基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチルまたは第３ブチ
ルを意味するものとする。「ハロゲン」なる用語
はフツ素、塩素、臭素およびヨー素を意味する。
「低級アルコキシ」なる用語は１〜４個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族エー
テル基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シおよびブトキシを意味する。「低級アルカノイ
ル」なる用語は１〜４個の炭素原子を含有する直
鎖状または分枝鎖状飽和脂肪族カルボン酸から誘
導されるアシル残基、たとえばホルミル、アセチ
ルまたはプロピオニルを意味する。「低級アルカ
ノイルオキシ」なる用語は酸素官能基に結合して
いる、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイル
残基、たとえばアセトキシおよびプロピオニルオ
キシを意味する。「低級アルコキシカルボニル」
は式R₅−OCO−（式中R₅は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基である）
を有するエステル化カルボキシ基、たとえばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニルを意味する。
「低級アルコキシエトキシカルボニル」は式R₅−
OCH₂CH₂OCO−（式中R₅はメチルまたはエチル
である）の基を意味する。「ジ（低級アルキル）
アミノエチル」は式（R₇）₂NCH₂CH₂−（式中R₇
はメチルまたはエチルである）の基を意味する。
「低級アルキルチオ」、「低級アルキルスルホニル」
および「低級アルキルスルフイニル」はそれぞ
れ、式R₈S−、R₈SO₂およびR₈SO（各式中R₈は１
〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状ア
ルキル基である）の基を意味する。 式中のR₁、R₂およびR₃により示される基が
相互に同一であることができ、またはこれらの基
が相互に異なることもできることは当業者にとつ
て理解されるだろう。R₁、R₂およびR₃で示され
る基はフエニル環のいずれか利用できる位置に置
換することができる。しかしながら、R₁、R₂お
よびR₃で示される基の１つがパラ位置に存在す
る化合物が好ましい。また、R₂が水素であり、
R₃が水素以外の基であり、そしてR₁がパラ位置
に置換されている水素以外の基である化合物も好
ましい。最も好ましい化合物はR₂およびR₃がそ
れぞれ水素であり、そしてR₁がパラ位置に置換
されている水素以外の基である化合物である。
R₂およびR₃が水素であり、そしてR₁が塩素、好
ましくはパラ位置に置換されている塩素である化
合物が最も好ましい。式中のR₄が置換フエニ
ル基である場合に、フエニル環はフエニル環のい
ずれか利用できる位置に存在する１個または２個
の置換基を含有できる、但しR₄が低級アルコキ
シカルボニルまたはカルボキシルで置換されてい
るフエニルである場合に、これらの置換基はフエ
ニル環のオルト位置に存在することはできないと
いう条件を有する。 式中のｍが０である場合に、この式の化合
物は次式のピペラジン化合物である： （式中R₁、R₂、R₃、R₄、Ｘ、ｎおよびｐは前記
定義の意味を有する）。式中のｍが１である場
合に、この式の化合物は次式のホモピペラジン
化合物である： （式中R₁、R₂、R₃、R₄、Ｘ、ｎおよびｐは前記
定義の意味を有する）。式ａのピペラジン化合
物が好ましい。 狭い態様において、本発明は次群の化合物また
はその非毒性の医薬として許容されうる塩を包含
する。 (a) R₁、R₂およびR₃がそれぞれ個別に、水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカ
ルボニル、ジ（低級アルキル）アミノまたはト
リハロメチルであり；R₄が水素、１〜12個の
炭素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原
子を有するシクロアルキル、フエニルまたは置
換基として低級アルキル、ハロゲン、低級アル
コキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニル、シアノまたはニトロを有するフエニルで
あり；ｎが１、２、３または４であり；ｐが３
であり；そしてＸが酸素または硫黄である式
ａまたはｂの化合物； (b) R₁が塩素であり；R₂およびR₃がそれぞれ水
素であり；R₄が水素、１〜12個の炭素原子を
有するアルキル、３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキル、アリル、フエニルまたは置換
基として低級アルキル、ハロゲン、低級アルコ
キシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルコキシゲトキシカルボニル、シア
ノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ジ（低級アル
キル）アミノエトキシカルボニル、低級アルキ
ルスルホニル、低級アルキルスルフイニル、カ
ルバミル、テトラゾリル、スルフアミル、ヒド
ロキシまたは低級アルカノイル基を有するフエ
ニルであり；ｎが１であり；ｐが３であり；そ
してＸが酸素または硫黄である式ａまたは
ｂの化合物； (c) 次式の化合物： または 〔式中R₁およびR₂はそれぞれ個別に、水素、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカ
ルボニル、ジ（低級アルキル）アミノまたは低
級アルキルチオであり；R₄が水素、１〜12個
の炭素原子を有するアルキル、アリル、３〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル、フエニ
ルまたは置換基として低級アルキル、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルコキシエトキシカル
ボニル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
ジ（低級アルキル）アミノエトキシカルボニ
ル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルス
ルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、スル
フアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
基を有するフエニルであり；ｎが１、２、３ま
たは４であり；ｐが２、３または４であり；そ
してＸが酸素または硫黄である〕； (d) R₁およびR₂がそれぞれ個別に、水素、低級
アルキ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカルボ
ニル、ジ（低級アルキル）アミノまたはトリハ
ロメチルであり；R₄が水素、１〜12個の炭素
原子を有するアルキル、３〜18個の炭素原子を
有するシクロアルキル、フエニルまたは置換基
として低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキ
シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニ
ル、シアノまたはニトロを有するフエニルであ
り；ｎは１、２、３または４であり；ｐが３で
あり；そしてＸが酸素または硫黄である式ａ
またはｂの化合物。 (e) R₁が塩素であり；R₂が水素であり；R₄が水
素、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、３
〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、ア
リル、フエニルまたは置換基として低級アルキ
ル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキ
シエトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級
アルキルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエト
キシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低
級アルキルスルフイニル、カルバミル、テトラ
ゾリル、スルフアミル、ヒドロキシまたは低級
アルカノイル基を有するフエニルであり；ｎが
１であり；ｐが３であり；そしてＸが酸素また
は硫黄である式ａまたはｂの化合物。 (f) R₁が塩素であり；R₂が水素であり；R₄が置
換基としてハロゲン、低級アルコキシ、カルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、
ニトロ、低級アルカノイル、低級アルコキシエ
トキシカルボニル、ジ（低級アルキル）アミノ
エトキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級
アルキルスルホニル、低級アルキルスルフイニ
ル、カルバミル、テトラゾリル、スルフアミ
ル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有
するフエニルであり；ｎが１であり；ｐが３で
あり；そしてＸが酸素である式ａまたはｂ
の化合物。 (g) R₂が水素であり；R₃が塩素であり；R₄が置
換基としてカルボキシルまたは低級アルコキシ
カルボニル基を有するフエニルであり；ｎが１
であり；ｐが３であり；そしてＸが酸素である
式ａまたはｂの化合物。 前記化合物において、Ｘが酸素である化合物が
好ましい。ｎが１でありおよび（または）ｐが３
である化合物が好ましい。前記化合物のR₄が低
級アルキル基である場合に、好適なアルキル基の
鎖長は１〜６個の炭素原子の長さである。 式に含まれる化合物は次の方法により製造で
きる。 方法Ａ 式（） （式中R₁、R₂、R₃、ｐ、ｎおよびｍは前記定義
の意味を有する）の化合物を式（） R₄−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ （） （式中R₄およびＸは前記定義の意味を有する）
の化合物と反応させる。 方法Ｂ 式（） （式中R₁、R₂、R₃、ｎおよびｍは前記定義の意
味を有する）の化合物を式（） （式中R₄、ｐおよびＸは前記定義の意味を有し、
そしてＹはアミンと反応して炭素−窒素結合を生
成する反応性置換基、たとえばハロゲン、活性化
エステル、ヒドロキシル、硫酸エステルまたはス
ルホン酸エステル等を表わす）の化合物と反応さ
せる。 方法Ｃ 式（） （式中R₁、R₂、R₃およびｎは前記定義の意味を
有する）の化合物を式（） （式中R₄、Ｘ、ｐおよびｍは前記定義の意味を
有する）の化合物と反応させる。 方法Ａの反応は溶媒の存在または不存在下に実
施できる。トルエンまたはその他の炭化水素溶
剤、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホル
ムアミドのようなアプロチツク有機溶剤を使用で
きる。反応温度は反応に使用する原料物質および
溶剤により変わり、通常室温から混合物の還流温
度までである。反応時間は温度依存し、数分から
数時間であることができる。反応はトリエチルア
ミンまたはアルカリ金属炭酸塩のような酸結合剤
の存在で行なうと必須ではないが好ましい。 方法ＢおよびＣの反応は溶媒の存在または不存
在下に実施できる。反応剤の性質によつて、水性
または有機不活性溶剤を使用できる。このような
溶剤としては、炭化水素溶剤、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、エトキシエタノールおよび５個
までの炭素原子を有する低級アルカノールを包含
し、水を加えてまたは加えることなく使用する。
反応はトリエチルアミンまたはアルカリ金属炭酸
塩のような酸結合剤の存在で行なうと必須ではな
いが好ましい。 式に包含される化合物は塩基性であり、従つ
て無機または有機酸と付加塩を形成する。非毒性
で薬理学的に許容されうる産付加塩の例として
は、ハロゲン化水素酸、特に塩酸または臭化水素
酸、硝酸、硫酸、ｏ−リン酸、クエン酸、マレイ
ン酸、フマール酸、プロピオン酸、酪酸、酢酸、
コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を用いて形成され
た塩がある。 方法Ａ〜Ｃのための原料化合物は既知化合物で
あるか、または既知方法により製造できる。 R₄が７〜12個の炭素原子を有する低級アルキ
ル基である化合物を除いて、式の化合物はイン
ビトロで単離されたモルモツトの回腸のヒスタミ
ン誘発収縮を阻止し、温血動物でヒスタミン
（H₁）レセプターにおけるヒスタミンの作用に拮
抗させるために有用である。従つて、式の化合
物はアレルギー性障害、たとえばアレルギー性鼻
炎、血管運動性鼻炎、アレルギー性結膜炎、枯草
熱病、じんま疹、および食品アレルギーの処置用
の抗ヒスタミン剤として使用できる。式の化合
物の或る１群は通常、抗ヒスタミン治療に付随す
る鎮静のようなCNS副作用を示さない。特に、
１−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カルボキシ
フエニル）尿素および１−｛３−〔４−（４−クロ
ルベンジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル｝
−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）尿素
は標準マウス神経薬理学的プロフイールで試験し
て、有意のCNS副作用を示さないことが見い出
された。 R₄がカルボキシル基で置換されているフエニ
ルである化合物を除いて、式の化合物はまたイ
ンビトロでヒト末梢血液白血球（好塩基体）から
の、およびラツト腹膜マスト細胞からのヒスタミ
ンのIgE仲介放出を阻止し、ヒスタミンおよび
（または）アレルギー反応のその他の仲介物質の
細胞からの抗原誘発性放出を抑止するために温血
動物で有用である。好塩基体およびマスト細胞か
らの仲介物質が多くのアレルギー性および炎症性
障害、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性
鼻炎、アレルギー性結膜炎、枯草熱病、じんま
疹、食品アレルギー等に関与している。 医薬として、本発明の化合物は温血動物に対
し、局所、経口、非経口または呼吸経路により、
慣用の医薬組成物中の活性成分として投与され、
このような組成物は不活性製剤用担体および有効
量の活性成分を含有する。局所および経口投与が
好適である。 本発明の化合物を経口投与する場合には、シロ
ツプ、錠剤、カプセル、ピル等の形に調剤するこ
とができる。組成物は単位投与量形、または患者
が自分自身で単次投与量を投与できる形であると
好ましい。組成物が錠剤、粉末またはトローチ剤
の形である場合に、固形組成物の調製に適するい
ずれかの製剤用担体を使用できる。このような担
体の例としては各種デンプン、乳糖、グルコー
ス、シヨ糖、セルロース、リン酸２カルシウムお
よびチヨークがある。組成物はまた本発明の化合
物を含有する消化性カプセル（たとえばゼラチン
カプセル）の形で、またはシロツプ、液状溶液ま
たは懸濁液の形であることもできる。適当な液体
製剤用担体としてはエチルアルコール、グリセリ
ン、塩類溶液、水、プロピレングリコールまたは
ソルビトール溶液を包含する。これらは風味剤ま
たは着色剤と配合してシロツプを形成することも
できる。 本発明の化合物はまた、経口経路以外により投
与することもできる。慣用の医薬用途に従い、組
成物は、たとえば坐薬として直腸投与用に、医薬
上で許容されうる液体、たとえば無菌の発熱性物
質を含有しない水または胃腸管内で許容されうる
油または液体の混合物中の水性または非水性溶
液、懸濁液あるいはエマルジヨンとして注射可能
な形で提供するために製剤化でき、これらは静菌
剤、酸化防止剤、保存剤、緩衝剤またはその他の
溶液を血液と等張にするための溶質、増粘剤、懸
濁化剤またはその他の医薬上で許容されうる添加
剤を含有できる。このような製剤形はアンプルま
たは使い捨て注射器のような投与単位形で、また
は適当投与量を取り出すことができるビンのよう
な多回投与バイアルの形で、あるいは注射製剤の
製造に使用できる濃縮物または固体の形で提供で
きる。 本発明の化合物はまた噴霧器用の溶液またはエ
アゾールとして、または吸入用の微細粉末とし
て、単独であるいは乳糖のような不活性担体と組
合せて、呼吸器管に投与するに適する形で提供で
きる。このような場合に、活性化合物の粒子は20
ミクロンより小さい、好ましくは10ミクロンより
小さい直径を有すると適当である。場合により、
少量のその他の抗アレルギー性および抗喘息性気
管支拡張剤、たとえばイソプレナリン、イソエタ
リン、メタプロテレノール、サルブタモール、フ
エニルエフエリン、フエノテロールおよびエフエ
ドリンのような交感神経作用性アミン化合物；テ
オフイリンおよびアミノフイリンのようなキサン
チン誘導体；およびプレドニゾロンのようなコル
チコステロイド並びにACTHのようなアドレナ
リン刺戟剤を包含させることができる。 本発明の化合物はまた、皮膚、鼻または眼に局
所投与するための軟膏、ローシヨン、ゲル、エア
ゾールまたは溶液として提供することもできる。 鼻および眼用の局所用溶液は、本発明の化合物
に加えて、適当な緩衝剤、張度調整剤、微生物保
存剤、酸化防止剤および増粘剤を水性媒質中に含
有できる。粘度増加に使用する助剤の例としては
ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリ
ビニルピロリドン、ポリソルベートまたはグリセ
リンがある。添加できる微生物保存剤としてはベ
ンザルコニウムクロリド、チメロザル、クロルブ
タノールまたはフエニルエチルアルコールを包含
する。眼用の局所製剤はまた鉱油、パラフイン
類、ポリエチレングリコールまたはラノリン誘導
体よりなる適当な不活性基材に微生物保存剤とと
もに含有されている軟膏として提供できる。 全身用製剤のいずれかにおいて、適当な投与単
位は活性成分を１〜500mgの量で含有する。１〜
200mgの投与単位が好ましい。本発明の化合物の
有効投与量は使用する特定の化合物、処置を受け
る症状の性質およびその重篤度、患者の状態、並
びに投与の頻度および経路に依存して変わる。一
般に、全身用投与量は体重約70〜80Kgを有する患
者に対して１日当り約１〜約200mgの範囲である。
１日当り約１〜約100mgの投与量範囲が好ましい。 局所投与用では、製剤は活性成分を0.001〜1.0
％、好ましくは0.01〜0.1％の量で含有すると好
ましい。 医薬組成物を製造する場合に、本発明の化合物
を慣用の方法で、適当な担体物質並びに芳香剤、
風味剤および着色剤と混合し、たとえば錠剤また
はカプセルに形成するか、または適当な助剤を添
加して、水中またはトウモロコシ油のような油中
に懸濁または溶解する。 本発明の化合物は液体または固体形で経口およ
び非経口投与できる。注射媒質としては、注射用
溶液に慣用の安定化剤、可溶化剤および（また
は）緩衝剤を含有する水を使用すると好適であ
る。この種の添加剤としては、たとえば酒石酸
塩、クエン酸塩および酢酸塩緩衝剤、エタノー
ル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、錯体形成剤（たとえばEDTA）、酸化防止
剤（たとえば重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸
ナトリウムおよびアスコルビン酸）、粘度調節用
の高分子量重合体（たとえば液体ポリエチレンオ
キシド）および無水ソルビトールのポリエチレン
誘導体を包含する。 必要に応じて、保存剤、たとえば安息香酸、メ
チルまたはプロピルパラベン、ベンザルコニウム
クロリドおよびその他の４級アンモニウム化合物
を添加できる。 使用できる固体担体物質としては、たとえばデ
ンプン、乳糖、マニトール、メチルセルロース、
微結晶セルロース、タルク、シリカ、２塩基性リ
ン酸カルシウムおよび高分子量重合体（たとえば
ポリエチレングリコール）を包含する。 経口投与に適する組成物は所望により、風味剤
および（または）甘味剤を含有できる。局所投与
する場合に、本発明による化合物はまた粉末また
は軟膏の形で使用でき、この場合にはこれらの化
合物を、たとえば粉末化した生理学的に適合でき
る希釈剤または慣用の軟膏基材と混合する。 方法Ａ〜Ｃ用の原料化合物は既知化合物である
か、または既知の方法により製造できる。 次例は本発明を説明するものであつて、その他
の当業者に本発明をさらに完全に理解させうるも
のである。しかしながら、本発明が以下の特定の
例にだけ制限されるものでないことを理解すべき
である。 例 １ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘキ
シル尿素２塩酸塩 テトラヒドロフラン（５ml）中の１−（３−ア
ミノプロピル）−４−（４−クロルベンジル）−ピ
ペラジン（2.0ｇ；7.5ミリモル）およびシクロヘ
キシルイソシアネート（1.6ｇ；12.8ミリモル）
の溶液を室温で30分間撹拌する。反応混合物を減
圧下に蒸発させ、残留する油状物をエタノール
（10ml）に溶解する。水を添加することにより粗
組成物を白色固体として沈殿させ、濾取し、シク
ロヘキサンから２回再結晶させ、１−｛３−〔４−
（４−クロルベンジル）ピペラジン−１−イル〕−
プロピル｝−３−シクロヘキシル尿素（1.62ｇ；
収率56％）を白色結晶固体として得る；融点：
109〜112℃。この生成物を塩化メチレン（20ml）
に溶解し、過剰量の無水塩化水素を加えて、２塩
酸塩として沈殿させる。水から再結晶させ、標記
化合物を無色結晶として得る；融点：184〜187
℃。 例 ２ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−メチル尿素
２塩酸塩 塩化メチレン（10ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン
（2.68ｇ；10ミリモル）およびメチルイソシアネ
ート（0.57ｇ；10ミリモル）の溶液を室温で一夜
にわたり撹拌する。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルカラム（１インチ×24イ
ンチ）上で溶出液として塩化メチレンを含有する
メタノール−水酸化アンモニウム勾配（３〜６
％）を使用してクロマトグラフイ処理する。生成
物（1.0ｇ；収率31％）を塩化メチレン／エーテ
ル（１：１；20ml）に溶解し、溶液を無水塩化水
素で処理し、標記化合物を無色結晶として沈殿さ
せる；融点：193〜207℃（分解）。 例 ３ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ブチル
尿素２塩酸塩半水和物 塩化メチレン（50ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（４−クロルベンジル）−ピペリジ
ン（2.67ｇ；10ミリモル）の溶液をｎ−ブチルイ
ソシアネート（1.09ｇ；11ミリモル）と２時間還
流する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をエ
ーテル性塩化水素で処理する。沈殿を塩化メチレ
ン／メタノールから再結晶させ、標記化合物を無
色結晶として得る（3.2ｇ；収率71％）；融点：
222〜223℃。 例 ４ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキシ
ル尿素２塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミリ
モル）、テトラヒドロフラン（50ml）、トリエチル
アミン（4.2ml；30ミリモル）およびｎ−ヘキシ
ルイソシアネート（1.41ｇ；10ミリモル）を使用
して、例３に記載の方法に従う。エタノールから
再結晶させ、標記化合物（4.00ｇ；収率83％）を
無色結晶として得る；融点：214〜215℃。 例 ５ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−オクチ
ル尿素２塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミリ
モル）、テトラヒドロフラン（50ml）、トリエチル
アミン（4.2ml；30ミリモル）およびｎ−オクチ
ルイソシアネート（1.55ｇ；10ミリモル）を使用
して例３に記載の方法に従う。メタノール／エタ
ノール／水から再結晶させ、標記化合物（3.1
ｇ；収率62％）を無色結晶として得る；融点：
229〜230℃。 例 ６ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘ
キシル尿素２塩酸塩１水和物 塩化メチレン（20ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジ
ン（2.0ｇ；８ミリモル）およびシクロヘキシル
イソシアネート（1.0ｇ；８ミリモル）の溶液を
室温で一夜にわたり撹拌する。反応混合物を蒸発
させ、残留物をエーテル（20ml）と混合する。エ
ーテル溶液を濾過し、濾液をシリカゲルカラム
（300ｇ）に適用し、同一溶剤で展開させる。生成
物を含有する留分を塩化メチレン／メタノール／
水酸化アンモニウム（45：５：１）で溶出し、蒸
発させ、１−｛３−〔４−（４−フルオロベンジル）
ピペリジン−１−イル〕ピロピル｝−３−シクロ
ヘキシル尿素を淡黄色油状物として得る（2.6
ｇ；収率65％）。生成物をエーテルに溶解し、エ
ーテル性塩化水素で沈殿させ、エタノールから再
結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（2.96ｇ；収率80％）；融点：203〜206℃。 例 ７ １−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロピル〕−３−シクロヘキシル尿素２塩
酸塩 塩化メチレン（50ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−ベンジルピペラジン（２ｇ；12.9
ミリモル）およびシクロヘキシルイソシアネート
（1.6ｇ；12.9ミリモル）の溶液を室温で一夜にわ
たり撹拌する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を
例６に記載の方法でエーテルから２塩酸塩として
沈殿させる。エタノールから再結晶させ、標記化
合物を無色結晶として得る（3.62ｇ；収率65
％）；融点：202〜213℃。 例 ８ １−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）プロピル〕−３−フエニル尿素 塩化メチレン（20ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−ベンジルピペラジン（3.0ｇ；12.9
ミリモル）およびフエニルイソシアネート（1.54
ｇ；12.9ミリモル）の溶液を室温で一夜にわたり
撹拌する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物を
水性アセトンから結晶化させ、標記化合物を無色
結晶として得る（2.77ｇ；収率61％）；融点：45
〜47℃。 例 ９ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエニル尿
素 テトラヒドロフラン（５ml）中の１−（３−ア
ミノプロピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン（2.0ｇ；7.5ミリモル）およびフエニルイ
ソシアネート（1.6ｇ；13.4ミリモル）の溶液を
室温で30分間撹拌する。エタノール（５ml）を加
え、反応混合物を３時間撹拌し、次いで減圧で濃
縮する。残留物を水性エタノールから結晶化さ
せ、粗生成物（2.7ｇ）を得る。同一溶剤から再
結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（0.62ｇ；収率21％）；融点：135〜137℃。 例 10 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−クロル
フエニル）尿素塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン（2.67ｇ；10ミリモル）、
塩化メチレン（50ml）および４−クロルフエニル
イソシアネート（1.54ｇ；10ミリモル）を使用し
て、例３に記載の方法に従う。メタノールから再
結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（1.1ｇ；収率25％）；融点：241℃。 例 11 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−メチル
フエニル）尿素２塩酸塩１水和物 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン（2.67ｇ；10ミリモル）、
塩化メチレン（50ml）および４−トリルイソシア
ネート（1.33ｇ；10ミリモル）を使用して、例３
に記載の方法に従う。メタノール／塩化メチレン
から再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得
る（0.81ｇ；収率17％）；融点：131〜132℃。 例 12 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−メトキ
シフエニル）尿素塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン（5.09ｇ；19ミリモル）、
塩化メチレン（50ml）および４−メトキシフエニ
ルイソシアネート（2.83ｇ；19ミリモル）を使用
して、例３に記載の方法に従う。メタノール／塩
化メチレンから再結晶させ、標記化合物（3.57
ｇ；収率45％）をオレンジ−白色結晶として得
る；融点：237〜238℃。 例 13 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕ピロピル｝−３−（４−エトキ
シカルボニルフエニル）尿素塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン３塩酸塩（7.54ｇ；20ミリ
モル）、塩化メチレン（50ml）、テトラヒドロフラ
ン（50ml）、トリエチルアミン（8.4ml；60ミリモ
ル）および４−エトキシカルボニルフエニルイソ
シアネート（3.8ｇ；20ミリモル）を使用して、
例３に記載の方法に従う。メタノールから再結晶
させ、標記化合物（3.11ｇ；収率34％）を無色結
晶として得る；融点：233〜234℃。 例 14 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カルボ
キシフエニル）尿素塩酸塩 メタノール（75ml）中の１−｛３−〔４−（４−
クロルベンジル）ピペラジン−１−イル〕ピロピ
ル｝−３−（４−エトキシカルボニルフエニル）尿
素塩酸塩（2.59ｇ；5.6ミリモル）の溶液を水性
水酸化ナトリウム（1N；10ml）とともに８時間
還流させる。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物
を水に溶解する。濾過後に、溶液を塩酸で酸性に
し、沈殿した固形物を採取し、メタノールで洗浄
し、標記化合物を無色結晶として得る（1.92ｇ；
収率80％）；融点：244〜246℃。 例 15 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−フルオ
ロフエニル）尿素２塩酸塩１水和物 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミリ
モル）、塩化メチレン（50ml）、テトラヒドロフラ
ン（10ml）、トリエチルアミン（4.2ml；30ミリモ
ル）および４−フルオロフエニルイソシアネート
（1.37ｇ；10ミリモル）を使用して、例３に記載
の方法に従う。メタノル／塩化メチレンから再結
晶させ、標記化合物を無色結晶として得る（3.75
ｇ；収率76％）；融点：225〜228℃。 例 16 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−ニトロ
フエニル）尿素２塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミリ
モル）、テトラヒドロフラン（50ml）、トリエチル
アミン（4.2ml；30ミリモル）および４−ニトロ
フエニルイソシアネート（1.64ｇ；10ミリモル）
を使用して、例３に記載の方法に従う。メタノー
ル／水から再結晶させ、標記化合物を黄白色結晶
として得る（2.79ｇ；収率55％）；融点：230〜
231℃（分解）。 例 17 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ホモピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロ
ヘキシル尿素２塩酸塩 塩化メチレン（30ml）中の１−（３−アミノプ
ロピル）−４−（４−クロルベンジル）ホモピペラ
ジン（2.16ｇ；7.7ミリモル）の溶液をシクロヘ
キシルイソシアネート（1.05ｇ；8.5ミリモル）
とともに室温で１時間撹拌する。反応混合物を減
圧下に濃縮し、得られた油状物をシリカゲル上で
クロマトグラフイ処理し（塩化メチレン／メタノ
ール／水酸化アンモニウム：97／2.5／0.5）、１
−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ホモピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘキシ
ル尿素を無色油状物として得る。この油状物をエ
ーテルに溶解し、次いでエーテル性塩化水素で沈
澱させ、標記化合物を白色結晶固体として得る
（2.25ｇ；収率61％）；融点：167〜175℃（分解）。 例 18 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ホモピ
ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエニ
ル尿素２塩酸塩 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ホモピペラジン（1.03ｇ；3.7ミリモ
ル）をフエニルイソシアネート（0.55ｇ；4.6ミ
リモル）と塩化メチレン（15ml）中で２時間、例
17に記載の方法で反応させる。粗生成物を単離
し、シリカゲル上で精製し、次いで類似の方法で
塩酸塩に変換する。標記化合物を無色結晶として
得る（1.23ｇ；収率83％）；融点：125〜135℃。 例 19 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘキ
シルチオ尿素 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン（5.36ｇ；20ミリモル）を
シクロヘキシルイソチオシアネート（2.82ｇ；20
ミリモル）と塩化メチレン（35ml）中で２時間、
例17に記載の方法で反応させる。粗生成物を単離
し、同様の方法でシリカゲル上でクロマトグラフ
イ処理する。生成物をエタノールから再結晶さ
せ、標記化合物を無色結晶として得る（2.98ｇ；
収率36％）；融点：127〜128℃。 例 20 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエニルチ
オ尿素 １−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロル
ベンジル）ピペラジン（5.36ｇ；20ミリモル）を
フエニルイソシアネート（2.82ｇ；21ミリモル）
と塩化メチレン（35ml）中で例17に記載の方法で
反応させる。粗生成物を単離し、同様の方法でシ
リカゲル上でクロマトグラフイ処理する。生成物
をエタノールから再結晶させ、標記化合物をオフ
−白色結晶固体として得る（2.39ｇ；収率30
％）；融点：155〜156℃。 例 21 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキシ
ルチオ尿素２塩酸塩半水和物 塩化メチレン（100ml）中のｎ−ヘキシルイソ
チオシアネート（1.57ｇ；10ミリモル）の溶液を
塩化メチレン（100ml）およびトリエチルアミン
（4.3ml；31ミリモル）中の１−（３−アミノプロ
ピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン３
塩酸塩（3.77ｇ；10ミリモル）の溶液中にゆつく
り加える。生成する混合物を２時間還流させ、水
性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、濾過し、エーテル性塩酸により塩を
沈殿させる。エタノールから再結晶させ、標記化
合物をオフ−白色粉末として得る（0.80ｇ；収率
16％）；融点：182〜186℃。 例 22 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−ベンジル尿
素２塩酸塩 ベンジルイソシアネート（1.33ｇ；10ミリモ
ル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロ
ルベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミ
リモル）、塩化メチレン（250ml）およびトリエチ
ルアミン（4.3ml；31ミリモル）を使用して、例
21に記載の方法により標記化合物を無色結晶とし
て得る（3.65ｇ；収率77％）；融点：203〜206℃。 例 23 １−｛３−〔４−（４−クロルフエネチル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキ
シル尿素２塩酸塩 ｎ−ヘキシルイソシアネート（1.27ｇ；10ミリ
モル）の塩化メチレン（25ml）溶液を塩化メチレ
ン（50ml）中の１−（３−アミノプロピル）−４−
（４−クロルル）ピペラジン（2.82ｇ；10ミリモ
ル）の溶液に加える。生成する混合物を６時間還
流させ、減圧で蒸発させ得られた黄色油状物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイ処理する（塩化メ
チレン／メタノール／水酸化アンモニウム：45／
５／１）。２塩酸塩として沈殿させ、エタノール
から再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得
る（0.91ｇ；収率：19％）；融点：230〜233℃。 例 24 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−シアノ
フエニル）尿素２塩酸塩１水和物 ４−シアノフエニルイソシアネート（1.44ｇ；
10ミリモル）、１−（３−アミノプロピル）−４−
（４−クロルベンジル）ピペラジン３塩酸塩
（3.77ｇ；10ミリモル）、塩化メチレン（75ml）お
よびトリエチルアミン（4.3ml；31ミリモル）を
使用し、例21に記載の方法に従う。メタノール／
メタノールから再結晶させ、標記化合物を無色結
晶として得る（3.87ｇ；収率：77％）；融点：236
〜238℃。 例 25 １−｛３−〔４−〔３−（４−クロルフエニル）プ
ロピル〕ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−
３−ｎ−ヘキシル尿素２塩酸塩 (a) クロルプロピルアミン塩酸塩（39ｇ；0.3モ
ル）、ｎ−ヘキシルイソシアネート（38.2ｇ；
0.3モル）および塩化メチレン（500ml）の混合
物に、トリエチルアミン（35ｇ；35ミリモル）
をゆつくり加える。生成する溶液を１時間撹拌
し、次いで溶剤を減圧で除去する。残留物をエ
ーテルで処理し、無色結晶を濾去する。エーテ
ル溶液を次いで水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、次いで濃縮して、純粋な１−（３
−クロルプロピル）−３−ｎ−ヘキシル尿素を
無色結晶として得る（57.0ｇ；収率86％）；融
点：48〜50℃。 (b) １−（３−クロルプロピル）−３−ｎ−ヘキシ
ル尿素（2.21ｇ；10ミリモル）、１−〔３−４−
クロルフエニル）プロピル〕ピペラジン（2.39
ｇ；10ミリモル）、トリエチルアミン（1.01
ｇ；10ミリモル）およびアルコール（25mlの混
合物を18時間還流させる。冷却した反応混合物
をエーテルで稀釈し、水で洗浄し、乾燥させ、
次いで減圧で濃縮する。生成する黄色粘性油状
物をシリカゲルカラム上で精製し（塩化メチレ
ン／メタノール：93：７）、エーテル性塩酸で
沈殿させ、標記化合物を無色結晶として得る
（1.6ｇ；収率38％）；融点：213〜216℃。 例 26 １−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチル−４
−クロルベンジル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル｝−３−ｎ−ヘキシル尿素２塩酸塩 (a) １−（３−クロルプロピル）−３−ｎ−ヘキシ
ル尿素（11.0ｇ；50ミリモル）、ピペラジン
（43.0ｇ；50ミリモル）および試薬級エタノー
ル（250ml）の混合物を２時間還流させる。溶
剤を減圧で除去し、固体残留物を水に溶解し、
生成する溶液を塩化メチレンで抽出し、減圧で
濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フイ処理し、１−（３−ピペラジニルプロピル）
−３−ｎ−ヘキシル尿素を淡黄色油状物とて得
る（6.7ｇ；収率39％）。 (b) １−（３−ピペラジニルプロピル）−３−ｎ−
ヘキシル尿素（2.7ｇ；10ミリモル）、３−トリ
フルオロメチル−４−クロルベンジルクロリド
（2.29ｇ；10ミリモル）、トリエチルアミン
（1.01ｇ；10ミリモル）およびエタノール（30
ml）の混合物を３時間還流させる。溶剤を減圧
で蒸発させ、残留物に水を加える。生成物をエ
ーテルで抽出し、抽出液を乾燥させ（硫酸ナト
リウム）、次いで濃縮する。油状残留物をエー
テル性塩酸で沈殿させ、次いでアルコールから
再結晶させて、標記化合物を無色結晶として得
る（3.1ｇ；収率58％）；融点：216〜219℃。 例 27 １−｛３−｛４−〔３−（４−クロルフエニル）プ
ロピル〕ピペラジン−１−イル｝プロピル｝−
３−（４−シアノフエニル）尿素２塩酸塩１水
和物 (a) トリエチルアミン（13.8ｇ；137ミリモル）
を３−クロルプロピルアミン塩酸塩（17.8ｇ；
137ミリモル）、４−シアノフエニルイソシアネ
ート（19.7ｇ；137ミリモル）および塩化メチ
レン（200ml）の混合物にゆつくり加える。生
成する溶液を温和な発熱反応が止むまで撹拌
し、次いで溶剤を減圧で除去する。生成物をエ
ーテルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、次い
でエーテルの１部分を除去する。沈殿した無色
結晶を濾取し、乾燥させ、１−（３−クロルプ
ロピル）−３−（４−シアノフエニル）尿素
（17.5ｇ；収率54％）を得る。生成物の１部分
の少量を水／アセトンから再結晶させ、純粋生
成物を得る；融点：95〜97℃。 (b) １−（３−クロルプロピル）−３−（４−シア
ノフエニル）尿素（3.57ｇ；15ミリモル）、１
−〔３−（４−クロルフエニル）プロピル〕ピペ
ラジン（3.58ｇ；15ミリモル）、トリエチルア
ミン（1.52ｇ；15ミリモル）およびエタノール
（100ml）の混合物を35時間還流する。溶剤で減
圧で除去し、残留物に水を加える。生成物をエ
ーテルで抽出し、乾燥させ、次いで減圧で濃縮
する。生成する帯赤黄色油状物をシリカゲルカ
ラム上で精製し（塩化メチレン／メタノール
９：１）、生成物を遊離塩基として得る（2.8
ｇ；収率42％）。生成物をエーテルに溶解し、
エーテル性塩酸で沈殿させ、水から再結晶後
に、標記化合物を無色結晶として得る；融点：
219〜221℃。 例 28 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−アリル尿素
２塩酸塩 塩化メチレン中のトリエチルアミン（2.0ｇ；
20ミリモル）の溶液を塩化メチレン中の１−（３
−アミノ−プロピル）−４−（４−クロルベンジ
ル）ピペラジン３塩酸塩（7.54ｇ；20ミリモル）
およびアリルイソシアネート（1.66ｇ；20ミリモ
ル）の混合物に滴下して加える。添加完了後に、
混合物を水で洗浄し、次いで溶剤を除去する。生
成するオレンジ色油状物をシリカゲルカラム上で
精製させ（塩化メチレン／メタノール９：１）、
エーテル性塩酸で沈殿させ、エタノール／水から
再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（2.1ｇ；収率25％）；融点：232〜234℃。 例 29 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−アセチ
ルフエニル）尿素２塩酸塩１水和物 塩化メチレン（100ml）中の４−アセチルフエ
ニルイソシアネート（1.61ｇ；10ミリモル）の溶
液を１−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロ
ルベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10ミ
リモル）、塩化メチレン（50ml）およびトリエチ
ルアミン（4.3ml；31ミリモル）の溶液に加える。
生成する混合物を３時間還流させ、水性重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、
次いで生成物をエーテル性塩酸で沈殿させる。エ
タノールから再結晶させ、標記化合物を白色粉末
として得る（4.13ｇ；収率82％）；融点：＞197℃
（ゆつくり分解）。 例 30 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−エトキ
シフエニル）尿素２塩酸塩 ４−エトキシフエニルイソシアネート（1.63
ｇ；10ミリモル）、１−（３−アミノプロピル）−
４−（４−クロルベンジル）ピペラジン３塩酸塩
（3.77ｇ；10ミリモル）、塩化メチレン（16ml）お
よびトリエチルアミン（4.3ml；31ミリモル）を
使用して、例29に記載の方法に従う。エタノール
から再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得
る（3.42ｇ；収率68％）；融点：225〜227℃。 例 31 １−｛３−〔４−クロルベンジル）ピペラジン−
１−イル〕プロピル｝−３−〔４−（メチルチオ）
フエニル〕尿素２塩酸塩１水和物 ４−（メチルチオ）フエニルイソシアネート
（10.0ｇ；60.5ミリモル）、１−（３−アミノプロ
ピル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン３
塩酸塩（22.8ｇ；60.5ミリモル）、塩化メチレン
（400ml）およびトリエチルアミン（25.8ml；185
ミリモル）を使用して、例29に記載の方法に従
う。メタノール／水から再結晶させ、標記化合物
を無色結晶として得る（27.3ｇ；収率89％）；融
点：212〜214℃。 例 32 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝− ３−（２−クロ
ルフエニル）尿素２塩酸塩１水和物 ２−クロルフエニルイソシアネート（1.54ｇ；10
ミリモル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（４
−クロルベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77
ｇ；10ミリモル）、塩化メチレン（50ml）および
トリエチルアミン（4.3ml；31ミリモル）を使用
して、例29に記載の方法に従う。メタノールから
再結晶させ、標記化合物を無色結晶として得る
（2.63ｇ；収率53％）；融点：222〜224℃。 例 33 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（２，６−ジ
クロルフエニル）尿素２塩酸塩 ２，６−ジクロルフエニルイソシアネート
（1.88ｇ；10ミリモル）、１−（３−アミノプロピ
ル）−４−（４−クロルベンジル）ピペラジン３塩
酸塩（3.77ｇ；10ミリモル）、塩化メチレン（50
ml）およびトリエチルアミン（4.3ml；31ミリモ
ル）を使用して、例29に記載の方法に従う。メタ
ノールから再結晶させ、標記化合物を無色結晶と
して得る（2.75ｇ；収率52％）；融点：246〜248
℃。 例 34 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（ｎ−ドデシ
ル）尿素２塩酸塩 ｎ−ドデシルイソシアネート（2.11ｇ；10ミリ
モル）、１−（３−アミノプロピル）−４−（４−ク
ロルベンジル）ピペラジン３塩酸塩（3.77ｇ；10
ミリモル）、塩化メチレン（100ml）およびトリエ
チルアミン（3.03ｇ；30ミリモル）を使用して、
例29に記載の方法に従う。水から再結晶させ、標
記化合物を無色結晶として得る（3.21ｇ；収率58
％）；融点：215〜222℃。 例 35 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カルバ
ミルフエニル）尿素２塩酸塩 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−シアノフ
エニル）尿素２塩酸塩１水和物（10.0ｇ；19.9ミ
リモル）、氷酢酸（120ml）および濃塩酸（80ml）
の溶液を80℃で30分間加熱する。混合物を次いで
水上に注ぎ入れ、次いで水性水酸化カリウムで塩
基性にする。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、次いでエーテル性塩
酸で沈殿させる。エタノールから数回再結晶させ
標記化合物を無色結晶として得る（3.54ｇ；収率
38％）；融点：224〜226℃。 例 36 １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラ
ジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−ｔ−ブ
チルフエニル）尿素２塩酸塩 エーテル（25ml）中の３−ヨードプロピルイソ
シアネート（4.22ｇ；20ミリモル）の溶液をエー
テル（25ml）中の４−ｔ−ブチルアニリン（2.98
ｇ；20ミリモル）の溶液に加え、生成する溶液を
３時間還流させる。溶剤を除去した後に、エタノ
ール（50ml）中の４−クロルベンジルピペラジン
（4.18ｇ；20ミリモル）を加え、生成する溶液を
24時間還流する。混合物に水性重炭酸ナトリウム
を加え、生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥さ
せ（硫酸ナトリウム）、次いでエーテル性塩酸で
塩を沈殿させる。エタノールから数回再結晶さ
せ、標記化合物を無色結晶として得る（3.73ｇ；
収率33％）；融点：240〜241℃。 例 37 等モル量の３−ヨードプロピルイソシアネー
ト、相当する置換アニリンおよび４−クロルベン
ジルピペラジンから例36に記載の方法と同様の方
法で、次の化合物を製造できる： Ａ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−カル
ボキシフエニル）尿素２塩酸塩。 Ｂ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−エト
キシカルボニルフエニル）尿素２塩酸塩。 Ｃ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−カル
バミルフエニル）尿素２塩酸塩。 Ｄ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−ヒド
ロキシ−４−カルバミルフエニル）尿素２塩酸
塩。 Ｅ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−ヒド
ロキシ−４−エトキシカルボニルフエニル）尿
素２塩酸塩。 Ｆ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−ヒド
ロキシ−４−カルボキシフエニル）尿素２塩酸
塩。 Ｇ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−メト
キシ−３−エトキシカルボニルフエニル）尿素
２塩酸塩。 Ｈ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−メト
キシ−４−カルボキシフエニル）尿素２塩酸
塩。 Ｉ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−カル
ボキシ−４−ヒドロキシフエニル）尿素２塩酸
塩。 Ｊ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−エト
キシカルボニル−４−ヒドロキシフエニル）尿
素２塩酸塩。 Ｋ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−カル
ボキシ−４−メトキシフエニル）尿素２塩酸
塩。 Ｌ １−｛３−〔４−（４−クロルフエニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（３−エト
キシカルボニル−４−メトキシフエニル）尿素
２塩酸塩。 例 38 ヒト白血球（好塩基体）からおよびラツト腹膜
マスト細胞からのヒスタミン放出に対する式の
化合物によるインビトロ阻止作用は次の生化学的
試験方法により証明できる。 Ａ インビトロのヒト白血球（好塩基体）ヒスタ
ミン放出阻止作用の測定方法 １ 白血球の分離：L.LichtensteinおよびA.
Oslerの方法〔J.Exp.Med.、120、507（1964
年）〕の変法を使用する。ヘパリン処理した
人血（80〜100ml）を、デキストロース0.6ｇ
およびデキストラン1.2ｇを含有する塩類溶
液（0.2％）20mlと、プロピレン製遠心管中
で混合する。混合物を大気温度で60〜90分間
保持し、血小板−白血球に富んだ上澄液から
赤白球を分離する。上澄液を採取し、冷所
で、110×ｇにおいて８分間遠心分離する。
白血球ペレツトをトリス緩衝液で２回洗浄
し、次いでトリス−ACM緩衝液150〜180ml
中に１〜２×10⁶細胞／mlで懸濁する。 ２ 反応混合物：反応は12×75mmプラスチツク
製管で1.25mlの総量で行なう。反応媒質はウ
サギ抗−ヒトIgE（抗源）0.05ml、水中の10〜
1000μMの濃度範囲の被験化合物0.2mlおよび
白血球懸濁液1.0mlを含有する。反応混合物
は37℃振盪水浴中で60分間インキユベートす
る。反応が完了したならば、試験管を遠心分
離し、上澄液を採取する。タンパク質を８％
過クロル酸0.2mlで沈殿させることにより上
澄液から分離する。 ３ ヒスタミン検定：ヒスタミン放出は
American Society for Microbiology
（Washington、D.C.）から1980年に発行され
たR.RoseおよびH.Friedmanによる編集の
Manual of Clinical Immunology、第２版
第102章に記載のW.SiraagnianおよびW.
Hookの自動螢光量計測定法により測定す
る。阻止％は次式により計算する： （対照−ブランク）−（被験試料−ブランク）／（対照
−ブランク）×100 ヒスタミン放出の50％阻止を生じさせる濃度
（IC₅₀）を阻止％対薬物濃度のlog値のグラフから
検出する。 Ｂ ラツト腹膜マスト細胞ヒスタミン放出阻止の
測定方法 １ 腹膜マスト細胞の増殖：ラツトをエーテル
で犠牲にし、ヘパリン20単位／mlを含有する
最低必須メジウム（Minimum Essential
Medium＝MEM）20mlを腹膜中に注入する。
腹を１分間マツサージし、腹水を採取する。
腹膜細胞を冷所で1800rpmで８分間遠心分離
して採取する。トリスＡ緩衝液で２回洗浄し
た後に、細胞をトリス−ACM緩衝液に２〜
４×10⁶細胞／mlで懸濁する。 ２ 反応混合物：反応は12×75mmプラスチツク
製管で1.25mlの総量で行なう。反応混合物は
羊抗−ラツトIgEまたは卵白アルブミン0.5ml
（10〜1000μｇ）、水中の10〜1000μMの濃度
範囲の被験化合物、ホスフアチジル−塩類溶
液（各管に対し20〜60μｇ）および細胞懸濁
液0.5mlを含有する。 反応混合物を37℃振盪水浴中で60分間イン
キユベートする。反応が完了した時点で、管
を遠心分離し、上澄液を採取する。タンパク
質を８％過クロル酸0.2mlで沈殿させること
により上澄液から除去する。 ３ ヒスタミン検定：ヒスタミン放出は前記の
Siraganianの自動螢光量計測定法により測
定する。 ヒスタミン放出の50％阻止を生じさせる濃
度（IC₅₀）を前記Ａと同様に計算する。 前記方法Ａによるヒト白血球（好塩基体）
からのヒスタミン放出阻止作用について、式
の化合物の試験結果を次の第Ａ表に示す。

【表】 ＊Int＝試験方法の干渉を表わす。 方法Ｂによるラツト腹膜マスト細胞からのヒス
タミン放出の阻止について式の化合物の試験結
果を次の第Ｂ表に示す。 第Ｂ表 被験化合物 阻止 （例番号） IC₅₀（μM） １ 108 ４ 110 ５ 210 ９ ＞1000 24 150 例 39 単離されたモルモツトの回腸の収縮に対するヒ
スタミンの使用に拮抗する式の化合物による拮
抗作用はInt.Arch.Allergy Appl.Immunol.、49、
289（1975年）に記載されているG.Possanza、A.
BauenおよびP.Stewartの方法により測定でき
る。阻止の程度はヒスタミン（最終濃度0.2μｇ／
ml）により生じる収縮とヒスタミンおよび被験化
合物の両方の存在で見られる収縮との間の差とし
て決定できる。被験化合物の阻止活性は収縮応答
の50％減少を生じさせる化合物の濃度として表わ
す。 前記方法により試験すると、式の化合物は第
Ｃ表に示す結果を与えた。

【表】

【表】 例 40 錠 剤 次の成分から錠剤組成物を配合する： １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル｝−３−（４−エトキシカルボニルフ
エニル）尿素塩酸塩 0.010部 ステアリン酸 0.010〃 デキストロース 1.890〃 全量 1.910部 製法： 諸成分を慣用の方法で混和し、混合物を各々が
活性成分10mgを含有する経口投与量単位組成物で
ある1.91ｇ錠に圧縮する。 例 41 軟 膏 軟膏組成物を次の成分から配合する： １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−メトキシフ
エニル）尿素塩酸塩 2.000部 発煙塩酸 0.011〃 ピロ亜硫酸ナトリウム 0.050〃 セチルアルコールとステアリルアルコールとの混
合物（１：１） 20.000部 白色ワセリン 5000〃 合成ベルガモツト油 0.075〃 蒸留水 全量を100.000部にする量 製法： 諸成分を慣用の方法で軟膏に均質に混和する；
100ｇは活性成分2.0ｇを含有する。 例 42 吸入用エアゾール エアゾール組成物を次の成分から作る： １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキシル尿
素２塩酸塩 1.00部 大豆レシチン 0.20〃 推進ガス混合物〔フレオ（Freon）11、12および
14〕 全量を100.00部にする量 製 法 諸成分を慣用の方法で配合し、組成物をバルブ
１回の操作当り活性成分0.5〜2.0mgを放出する計
量バルブ付きのエアゾール容器に充填する。 例 43 皮下用溶液 皮下用溶液を次の成分から作る： １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カルボキシ
フエニル）尿素塩酸塩半水和物 5.0部 ピロ亜酢酸ナトリウム 1.0〃 EDTAのナトリウム塩 0.5部 塩化ナトリウム 8.5〃 二重蒸留水 全量を1000.0部にする量 製法： 各成分を十分量の二重蒸留水に溶解し、溶液を
追加の二重蒸留水で指示濃度に稀釈し、生成する
溶液を懸濁粒子がなくなるまで濾過し、濾液を無
菌条件下に１mlアンプルに充填し、次いで殺菌
し、密封する。各アンプルは活性成分５mgを含有
する。 例 44 局所用溶液（眼または鼻用） 溶液組成物を次の成分から配合する： １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−シアノフエ
ニル）尿素塩酸塩 0.020部 リン酸水素２ナトリウム 0.758〃 リン酸２水素ナトリウム 0.184部 塩化ナトリウム 0.356〃 ポリビニルアルコール 3.500〃 ベンザルコニウムクロリド 0.010〃 蒸留水 全量を100.000部にする量 製法： 各成分を慣用の方法で配合して、水溶液を生成
する。この溶液を適当に濾過する（眼用溶液の場
合は殺菌濾過が必要である）。この溶液の各１ml
は活性成分0.2mgを含有する。 例40〜44において、これらの特定の活性成分の
代りに、その他の式に含まれる化合物またはそ
の非毒性で医薬として許容されうる酸付加塩のい
ずれか１つを使用することができる。同様にこれ
らの具体例中の活性成分の量は前記した投与単位
範囲を達成するために変えることができ、また不
活性の調剤用担体の量および性質も特定の要求に
適合するように変えることができる。 本発明をその或る特別の具体例によつて説明し
たが、本発明がこれらの特定の態様に制限される
ものではなく、および種々の変更および修正が本
発明の精神または特許請求の範囲から逸脱するこ
となくなしうることは当業者にとつて容易に認め
られるだろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ独立して、
   水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイ
   ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ
   カルボニル、ジ（低級アルキル）アミノ、トリハ
   ロメチルまたは低級アルキルチオを表し； R₄は水素、１〜12個の炭素原子を有するアル
   キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、アリル、フエニルまたは置換基として低級ア
   ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ
   ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ
   エトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級アル
   キルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエトキシカ
   ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、ス
   ルフアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
   基を有するフエニルを表し； ｎは１、２、３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２、３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその非毒性の薬理学的に
   許容されうる酸付加塩。 ２ ｍが０である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ３ ｍが１である特許請求の範囲第１項の化合
   物。 ４ 式 〔式中R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、
   低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハ
   ロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカルボ
   ニル、ジ（低級アルキル）アミノ、トリハロメチ
   ルまたは低級アルキルチオを表し； R₄は水素、１〜12個の炭素原子を有するアル
   キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、アリル、フエニルまたは置換基として低級ア
   ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ
   ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ
   エトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級アル
   キルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエトキシカ
   ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、ス
   ルフアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
   基を有するフエニルを表し； ｎは１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 ５ R₁が塩素であり；R₂が水素であり；R₄が水
   素、１〜12個の炭素原子を有るアルキル、３〜８
   個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリル、
   フエニルまたは置換基として低級アルキル、ハロ
   ゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコ
   キシカルボニル、低級アルコキシエトキシカルボ
   ニル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、ジ
   （低級アルキル）アミノエトキシカルボニル、低
   級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフイニ
   ル、カルバミル、テトラゾリル、スルフアミル、
   ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有するフ
   エニルであり；ｎは１であり；ｐは３であり；そ
   してＸは酸素または硫黄である化合物である特許
   請求の範囲第４項の化合物。 ６ R₁が塩素であり；R₂が水素であり；R₄が水
   素、１〜12個の炭素原子を有するアルキル、３〜
   ８個の炭素原子を有するシクロアルキル、アリ
   ル、フエニルまたは置換基として低級アルキル、
   ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、低級ア
   ルコキシカルボニル、低級アルコキシエトキシカ
   ルボニル、シアノ、ニトロ、低級アルキルチオ、
   ジ（低級アルキル）アミノエトキシカルボニル、
   低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフイ
   ニル、カルバミル、テトラゾリル、スルフアミ
   ル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル基を有す
   るフエニルであり；ｎは１であり；ｐは３であ
   り；そしてＸは酸素である化合物である特許請求
   の範囲第５項の化合物。 ７ R₁が塩素であり；R₁が水素であり；R₄が置
   換基としてカルボキシまたは低級アルコキシカル
   ボニル基を有するフエニルであり；ｎが１であ
   り；ｐが３であり；そしてＸが酸素である化合物
   である特許請求の範囲第７項の化合物。 ８ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
   ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘキ
   シル尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 ９ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピペ
   ラジン−１−イル〕プロピル｝−３−メチル尿素
   である特許請求の範囲第２項の化合物。 １０ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ブチ
   ル尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 １１ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキ
   シル尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 １２ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−オク
   チル尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 １３ １−｛３−〔４−（４−フルオロベンジル）
   ピペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロ
   ヘキシル尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 １４ １−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−
   イル）プロピル〕−３−シクロヘキシル尿素であ
   る特許請求の範囲第２項の化合物。 １５ １−〔３−（４−ベンジルピペラジン−１−
   イル）プロピル〕−３−フエニル尿素である特許
   請求の範囲第２項の化合物。 １６ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエニル
   尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 １７ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−クロ
   ルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 １８ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−メチ
   ルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 １９ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−メト
   キシフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項
   の化合物。 ２０ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−エト
   キシカルボニルフエニル）尿素である特許請求の
   範囲第２項の化合物。 ２１ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カル
   ボキシフエニル）尿素である特許請求の範囲第２
   項の化合物。 ２２ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−フル
   オロフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項
   の化合物。 ２３ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−ニト
   ロフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 ２４ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シクロヘ
   キシルチオ尿素である特許請求の範囲第２項の化
   合物。 ２５ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエニル
   チオ尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 ２６ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ｎ−ヘキ
   シルチオ尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ２７ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−ベンジル
   尿素である特許請求の範囲第２項の化合物。 ２８ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（２−クロ
   ルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 ２９ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−シア
   ノフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 ３０ １−｛３−〔４−〔３−（４−クロルフエニ
   ル）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕プロピ
   ル｝−３−ｎ−ヘキシル尿素である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ３１ １−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチル
   −４−クロルベンジル）ピペラジン−１−イル〕
   プロピル｝−３−ｎ−ヘキシル尿素である特許請
   求の範囲第２項の化合物。 ３２ １−｛３−〔４−〔３−（４−クロルフエニ
   ル）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕プロピ
   ル｝−３−（４−シアノフエニル）尿素である特許
   請求の範囲第２項の化合物。 ３３ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−アリル尿
   素である特許請求の範囲第２項の化合物。 ３４ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−アセ
   チルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項
   の化合物。 ３５ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−エト
   キシフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項
   の化合物。 ３６ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−（メ
   チルチオ）−フエニル）尿素である特許請求の範
   囲第２項の化合物。 ３７ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（２−クロ
   ルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２項の
   化合物。 ３８ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（２，６−
   ジクロルフエニル）尿素である特許請求の範囲第
   ２項の化合物。 ３９ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（ｎ−ドデ
   シル）尿素である特許請求の範囲第２項の化合
   物。 ４０ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−カル
   バミルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２
   項の化合物。 ４１ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ピ
   ペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−（４−ｔ−
   ブチルフエニル）尿素である特許請求の範囲第２
   項の化合物。 ４２ 式 〔式中R₁およびR₂はそれぞれ独立して、水素、
   低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
   級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、ハロ
   ゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシカルボニ
   ル、ジ（低級アルキル）アミノ、トリハロメチル
   または低級アルキルチオであり； R₄は水素、１〜12個の炭素原子を有するアル
   キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、アリル、フエニルまたは置換基として低級ア
   ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ
   ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ
   エトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級アル
   キルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエトキシカ
   ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、ス
   ルフアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
   基を有するフエニルであり；ｎは１、２、３また
   は４であり；ｐは２、３または４であり；そして
   Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物である特許請求の範囲第３項の
   化合物。 ４３ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ホ
   モピペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−シク
   ロヘキシル尿素である特許請求の範囲第４２項の
   化合物。 ４４ １−｛３−〔４−（４−クロルベンジル）ホ
   モピペラジン−１−イル〕プロピル｝−３−フエ
   ニル尿素である特許請求の範囲第４２項の化合
   物。 ４５ 不活性製剤用担体および抗アレルギー有効
   量の式 〔式中、R₁、R₂およびR₃はそれぞれ独立して、
   水素、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイ
   ル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルコキシ
   カルボニル、ジ（低級アルキル）アミノ、トリハ
   ロメチルまたは低級アルキルチオを表し： R₄は水素、１〜12個の炭素原子を有するアル
   キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
   ル、アリル、フエニルまたは置換基として低級ア
   ルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ
   ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ
   エトキシカルボニル、シアノ、ニトロ、低級アル
   キルチオ、ジ（低級アルキル）アミノエトキシカ
   ルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキ
   ルスルフイニル、カルバミル、テトラゾリル、ス
   ルフアミル、ヒドロキシまたは低級アルカノイル
   基を有するフエニルを表し； ｎは１、２、３または４であり； ｍは０または１であり； ｐは２、３または４であり；そして Ｘは酸素または硫黄である〕 で示される化合物またはその非毒性の薬理学的に
   許容されうる酸付加塩を含有する抗アレルギー医
   薬組成物。