JPH0469150B2

JPH0469150B2 -

Info

Publication number: JPH0469150B2
Application number: JP59203624A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; Atsuhiko Shinozaki; Masaru Sato; Naoya Morifuji; Koichi Hashimoto; Toshiro Kamishiro
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1984-09-28
Filing date: 1984-09-28
Publication date: 1992-11-05
Also published as: AU4469785A; NL193191B; JPS6183170A; NZ212143A; IN162060B; AT392069B; GB8513685D0; PH20852A; SE8502525L; AU566419B2; FR2571052A1; NL193191C; ES8802152A1; NL8501579A; MY102081A; ZA854001B; CH663207A5; DK230185A; SE8502525D0; CS273606B2

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規な１，３−オキサゾリジン−２−
オン誘導体、更に詳細には、次の一般式（）、（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩並びにその製造法に関す
る。〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点〕グルタミン酸は、高等動物中枢神経系や下等動
物の神経筋接合部において、興奮性神経伝達物質
として働いていることが強く示唆されており
〔“Glutamate as ａ Neurotransmitter”、ed.
by G.D.Chiara＆G.L.Gessa、Raven Press、
New York、1981；H.M.Gerschenfeld、
Physiol.Rev.、53、１−119（1973）〕、高等動物の
グルタミン酸の極めて強力なアゴニストであるカ
イニン酸、ドーモイ酸、キスカル酸、イボテン酸
等を投与すると、異常行動、固縮、振戦、痙攣等
が誘発されることが報告されている〔Olneyら：
Brain Res.、77、507−512（1974）〕。一方、老化と共に中枢ならびに末梢神経系は機
能低下をおこし、パーキンソン氏病、運動ニユー
ロン疾患、痴呆、振戦、脊髄小脳変性症等が生ず
ることも知られており、これらはある特定部位の
神経細胞の欠落あるいは神経系全般の機能低下に
基づく興奮性および抑制性神経の平衡関係（たと
えばグルタミン酸とGABAの平衡関係）の破綻
に起因するものと考えられている（平井俊栄；
「神経研究の進歩」17、69、（1973））。以上のことから、グルタミン酸を選択的に遮断
する薬物は、老人に大い神経疾患すなわち神経系
のバランスの崩れや筋パルスの異常亢進などによ
り起るめまい、肩こり、けいれんやふるえ等の疾
患の治療薬として有用である。一方グルタミン酸は昆虫の神経筋接合部の興奮
性伝達物質として働いており、これを遮断する薬
物は昆虫の活動を減弱させることから農薬として
も利用できる〔江藤守総化学と生物、21、725
（1983）〕。斯かる実情において、本発明者は鋭意研究を行
つた結果、前記一般式（）で表わされる新規な
１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体が優れ
たグルタミン酸遮断作用を有し、しかも中枢性筋
弛緩作用、すなわち貧血性除脳固縮標本に対する
固縮緩解作用を有することを見出した。以上の結果から、本発明化合物は痙性麻痺や固
縮を有する各種疾患の治療に使用でき、また例え
ばパーキンソン病、舞踏病やてんかんなどの神経
疾患でみられる不随意運動、アテトーゼ、間代性
筋痙攣、痙攣、振戦、筋緊張異常および振戦麻痺
などの抑制または緩解に利用できる。本発明化合物と構造的に類似する化合物として
は、すでに４−メチル−５−フエニル−３−（２
−ピペリジノエチル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya（Safia）、
14、16−21（1964）及びNikolova：Izv.Inst.
Fiziol.、Bulg.Akad.Nauk.、12、217−226
（1969）〕、及び４−メチル−５−フエニル−３−
（２−ピロリジノエチル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン〔Zikolovaら：Farmatsiya
（Safia）、14、16−21（1964）〕が知られている。しかしながら、Zikolovaらはこれらの化合物
の薬理作用については全く報告しておらず、また
Nikolovaは、４−メチル−５−フエニル−３−
（２−ピペリジノエチル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オンは鎮痛作用を有するが、抗痙攣作用
及び中枢性筋弛緩作用はないと報告している。そ
して、後述するように、本発明者の実験において
も、上記公知化合物の中枢性筋弛緩作用は極めて
弱いものである。〔問題点を解決するための手段〕従つて、本発明は、優れたグルタミン酸遮断作
用及び固縮緩解作用を有し、医薬品及び農薬とし
て有用な、上記一般式（）で表わされる新規な
１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体を提供
するものである。また、本発明は、１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体を製造するための新規な製造法を提
供するものである。更にまた、本発明は１，３−オキサゾリジン−
２−オン誘導体を含有する中枢性筋弛緩剤および
グルタミン酸遮断剤を提供するものである。本発明化合物において、Ｘで表わされる基のう
ち、低級アルキル基としてはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げら
れ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロピルオキシ基等が挙げられ、ま
たハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フ
ツ素原子が挙げられる。また、（）式の化合物には、シス体（4RS，
5SR）、トランス体（4RS，5RS）の立体異性体
及び（4R，5S）、（4S，5R）、（4R，5R）、（4S，
5S）の光学異性体があるが、これらの異性体は
何れも本発明に含まれるものである。本発明化合物は、例えば次に示す何れかの方法
によつて製造される。方法１：化合物（）に化合物（）を反応せしめて本
発明化合物（）を製造する。（式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチル
オキシ基を示し、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ）反応は水酸化ナトリウム等のアルカリの存在
下、エーテル、クロロホルム等の有機溶媒と水と
の不均一溶媒中で−10〜10℃の温度で行われる。方法２：化合物（）に化合物（）を反応せしめて化
合物（）となし、次いでこれを塩基の存在下加
熱して環化せしめて本発明化合物（）を製造す
る。（式中、R₁は低級アルキル基を示し、Ｒ、Ｘ及
びｎは前記と同じ）化合物（）と（）との反応は、水酸化ナト
リウム等のアルカリの存在下、エーテル、クロロ
ホルム等の有機溶媒と水との不均一溶媒中で−５
〜15℃の温度で行われる。化合物（）の環化は
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
アルミニウムイソプロポキシド等の塩基の存在
下、トルエン、キシレン等の溶媒中で100〜140℃
で加熱することにより行われる。原料の（）式の化合物は例えば次の反応式に
よつて示される方法によつて製造される。斯くして得られる１，３−オキサゾリジン−２
−オン誘導体は、常法により酸との付加塩とする
ことができる。酸付加塩としては、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸、シユウ酸などの塩が
挙げられる。本発明化合物（）の代表的な化合物を挙げれ
ば次のとおりである。化合物１（4RS，5SR）−４−（１−メチルエチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物２（4RS，5RS）−４−（１−メチルエチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物３（4RS，5SR）−４−（２−メチルプロ
ピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物４（4RS，5RS）−４−（２−メチルプロ
ピル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物５（4S，5R）−４−（２−メチルプロピ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物６（4R，5S）−４−（２−メチルプロピ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物７（4S，5S）−４−（２−メチルプロピ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物８（4R，5R）−４−（２−メチルプロピ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物９（4RS，5SR）−４−（１−メチルエチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物10 （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチ
ル）−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロ
ピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物11 （4RS，5SR）−４−（１−メチルエチ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物12 （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物13 （4RS，5SR）−４−（２−メチルプロ
ピル）−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物14 （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロ
ピル）−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプ
ロピル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン化合物15 （4RS，5SR）−４−（２−メチルプロ
ピル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−
イル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン化合物16 （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロ
ピル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−
イル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン化合物17 （4S，5R）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物18 （4R，5S）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物19 （4S，5S）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物20 （4R，5R）−４−（２−メチルプロピ
ル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イ
ル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン化合物21 （4RS，5SR）−５−（２−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物22 （4RS，5RS）−５−（２−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物23 （4RS，5SR）−５−（３−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物24 （4RS，5RS）−５−（３−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物25 （4RS，5SR）−５−（４−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物26 （4RS，5RS）−５−（４−メチルフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物27 （4RS，5SR）−５−（４−メトキシフ
エニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３
−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン化合物28 （4RS，5RS）−５−（４−メトキシフ
エニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３
−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン化合物29 （4RS，5SR）−５−（４−フルオロフ
エニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３
−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン化合物30 （4RS，5RS）−５−（４−フルオロフ
エニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３
−ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン化合物31 （4RS，5SR）−５−（４−クロロフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン化合物32 （4RS，5RS）−５−（４−クロロフエ
ニル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−
ピペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン〔作用〕本発明化合物（）のグルタミン酸遮断作用、
中枢性筋弛緩作用（貧血性除脳固縮標本に対する
固縮緩解作用）及び毒性試験の結果は次のとおり
である。尚試験には本発明化合物のフマル酸塩を
用い、比較化合物としては、次の化合物を用い
た。比較化合物１塩酸トルペリゾン比較化合物２（4RS，5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩比較化合物３（4RS，5RS）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピペリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩比較化合物４（4RS，5SR）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩比較化合物５（4RS，5RS）−４−メチル−５
−フエニル−３−（２−ピロリジノエチル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン塩酸塩実験１貧血性除脳固縮に対する作用貧血性除脳固縮標本は福田ら（Japan J.
Pharmacol.、24、810（1974））の手法を原法とし
て作成した。すなわち、Wistar系雄性ラツト
（体重270〜350ｇ）をエーテル麻酔下背位に固定
し頚部切開後、気管カニユーレを挿入し気管、食
道および両側総頚動脈を二重結紮し切断した。次
に後頭骨を露出し、円孔をあけて中央に走る基底
動脈を二重結紮した。ラツトが麻酔から回復する
に従い前肢に固縮状態を呈した。測定は、固縮状
態にあるラツトの前肢上腕、三頭筋より筋パルス
を導出し、これを10秒毎の積算値に変換しヒスト
グラムとしてレコーダーに記録した。被験物質の
作用は、被験物質の生理食塩水溶液を大腿静脈よ
り投与（３mg／Kg）後10分間の抑制率（面積比）
として求めた。抑制率（％）＝ａ／Ａ×100 ａ：被験物質投与によるヒストグラム減少部分の
面積Ａ：被験物質未投与時のヒストグラム部の面積その結果を表１に示す。【表】実験２ザリガニ神経筋接合部におけるグルタミン酸遮断
作用： Ishidaら〔J.Physiol.、298、301−319（1980）〕
及びShinozakiら〔Comp.Biochem.Physiol.、
70c、49−58（1981）〕の方法に従つて行つた。すなわち、ザリガニ第一歩脚の開鋏筋を実験材
料として用いた。神経筋標本を、液槽中に固定
し、一定流速のザリガニ用生理溶液（組成（ｍ
Ｍ）：NaCl（195）、CaCl₂（18）、KCl（5.4）、Tris
−maleate buffer（PH7.5）(10)、glucose（11））で
室温下に潅流し、3M−KCl溶液を満たしたガラ
ス微小電極を筋線維中央に挿入し、筋細胞膜電位
の変化を細胞内記録した。被験物質のグルタミン
酸遮断作用はＬ−グルタミン酸（10^-4M）を潅流
適用して誘発される脱分極に対する被験物質薬液
（２×10^-4M）の５分間前処理によるＬ−グルタ
ミン酸誘発脱分極の抑制率として求めた。その結
果を表２に示す。【表】実験３ラツトの大脳皮質ニユーロンにおけるグルタミン
酸遮断作用：多管ガラス微小ピペツトにグルタミン酸（1M）
と本発明化合物〔（4S，5R）−４−（２−メチルプ
ロピル）−３−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−
イル）プロピル〕−５−フエニル−１，３−オキ
サゾリジン−２−オン〕（0.05M）の溶液を充填
し、本発明化合物薬液には、陽電流を、グルタミ
ン酸薬液には陰電流を与えて、これらの薬物をラ
ツトの大脳皮質ニユーロンに電気泳動的に適用し
た（桜井正樹、生体の科学、36(4)、416−418、
1985；T.W.Stone、Microiontophoresis and
Pressure ejection、IBRO Handbook series
Vol8、Wiley、1985）。多管ガラス微小ピペツトを電気生理用マニピユ
レーターに装着し、まずグルタミン酸だけを周期
的（５〜10秒間隔）に与えながら、適用したグル
タミン酸に応答する大脳皮質ニユーロンを探し、
最も大きい反応（活動電位の細胞外記録）を示す
部位に固定する。第１図は、定常的にグルタミン酸を適用してい
る間に、本発明化合物を断続的に適用した場合の
大脳皮質ニユーロンの活動電位の発生頻度をタコ
グラフ（積分計）に示したものである。図中、た
て軸は活動電位の頻度（Hz）、横軸は時間を示す。
本発明化合物の適用により、グルタミン酸によつ
て誘発されるニユーロン活動（活動電位の数）
は、用量依存的に抑制される。第２図は第１図とは異なるニユーロンでグルタ
ミン酸を５秒おきに、２秒間ずつ矩形波電流で適
用した場合の応答を示したものであり、本発明化
合物により同様に抑制されている。又、本発明化合物は、同様な実験においてグル
タミン酸アゴニストであるカイニン酸、キスカル
酸、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸によつて誘
発される大脳皮質ニユーロンの活動電位の発生頻
度も用量依存的に抑制した。従つて、本発明化合物は、全てのタイプのグル
タミン酸レセプターの反応を抑制する。実験４急性毒性 ddN系雄性マウスを用いて、up and down法
により求めた。被験物質は生理食塩水に溶解し尾
静脈より投与した。結果を表３に示す。【表】〔実施例〕次に実施例を挙げて説明する。実施例１ (1) （4RS，5SR）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2SR）−３−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ブタ
ン−１−オール二塩酸塩（755mg、2.00ｍmol）
を10％水酸化ナトリウム水溶液（12ml）に懸濁
させ、エーテル（28ml）を加えて撹拌混合し、
澄明になつたところで氷冷し、20％トリクロロ
メチルクロロフオルメート（以下TCFと略す）
−トルエン溶液（4.0ml）を１時間かけて滴下
した。滴下終了後、室温にて30分間撹拌した
後、有機層を分取し、飽和食塩水で１回洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
留去して得た粗体を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル７ｇ、溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝20／１）にて精製し、標
題の化合物を淡黄白色結晶として613mg（収率
93％）得た。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2930、2860、2760、1730、
1605、1440、1415、1125、1030、755、695. NMR（CDCl₃） δ 0.68（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 0.89（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ）1.20〜
2.01（9H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.12〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.92〜3.30（1H、ｍ、【式】） 3.54〜4.00（2H、ｍ、【式】） 5.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CH−０）7.48
（5H、ｍ、芳族属水素） (2) （4RS，5SR）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル
酸塩：上記化合物（430mg、1.30ｍmol）をエタノ
ール（４ml）に溶解し、これにフマル酸（151
mg、1.30ｍmol）の熱エタノール（５ml）溶液
を加えた。溶媒を減圧下留去し、残渣をアセト
ンに溶解させて一晩放置した。氷冷後、析出し
た結晶を濾取し、アセトンで洗浄後（３回）、
乾燥して標題の化合物を白色結晶として491mg
（収率85％）得た。 mp 142−144℃（分解） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3440、2940、2880、1740、
1700、1640、1560、1420、1250、1200、980、
750、700. NMR（CDCl₃：CD₃OD＝６：１） δ 0.65（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 0.86（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.35〜2.35（9H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.70〜3.88（8H、ｍ、
【式】） 4.04（1H、dd、Ｊ＝８Hz、２Hz、
【式】） 5.75（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.78（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.16〜7.44（5H、ｍ、芳香族水素）実施例２ (1) （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2RS）−３−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ブタ
ン−１−オール二塩酸塩（566mg、1.5ｍmol）
を10％水酸化ナトリウム水溶液（９ml）に懸濁
させ、エーテル（21ml）を加え撹拌混合し澄明
になつたところで氷冷し20％TCF−トルエン
溶液（2.9ml）を40分間かけて滴下した。滴下
終了後、室温にて30分間撹拌した後エーテル
（21ml）を加える。有機層を分取し飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、減圧
下溶媒を留去し粗体を得た。シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル５ｇ、溶媒：
クロロホルム、クロロホルム／メタノール＝50
〜20／１）にて精製し、標題の化合物を淡黄色
油状物として495mg（収率100％）得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2940、2860、2780、1755、
1605、1440、1425、1230、1125、1035、
1025、750、695. NMR（CDCl₃） δ 0.98（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.02（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.20〜2.46（15H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.80〜3.80（3H、ｍ、【式】） 5.13（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル
酸塩：上記化合物（495mg、1.5ｍmol）及びフマル
酸（174mg、1.5ｍmol）をエタノール（６ml）
に加熱溶解させ、減圧下溶媒を留去した。残留
物をアセトンで処理して結晶化させ、エタノー
ル（４ml）で再結晶して標題の化合物を白色結
晶として470mg（収率70％）得た。 mp 157−158℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460、2960、2880、1740、
1720、1660、1570、1440、1300、1180、
1020、760、700. NMR（CDCl₃：CD₃OD＝６：１） δ 0.96（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.01（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.34〜2.40（9H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.50〜3.70（9H、ｍ、【式】） 5.20（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.70（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.35（5H、ｍ、芳香族水素）実施例３ (1) （4RS，5SR）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペン
タン−１−オール二塩酸塩（31.3ｇ、80.0ｍ
mol）を10％水酸化ナトリウム水溶液（480ml）
に懸濁し、エーテル（1120ml）を加えてメカニ
カルスターラーで撹拌した。得られた清澄混合
液を氷冷し、20％TCF−トルエン溶液（160
ml）を２時間かけて滴下した。滴下終了後、室
温にて30分間撹拌した後、有機層を水、飽和食
塩水で各１回ずつ洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下溶媒留去して橙色固体を得た。こ
のものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル300ｇ、溶媒：クロロホルム、クロ
ロホルム／メタノール＝50／１、クロロホル
ム／メタノール＝20／１）にて精製し、標題の
化合物を淡黄色結晶として25.3ｇ（収率92％）
得た。 NMM（CDCl₃） δ 0.44〜0.68（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.68〜0.92（3H、ｍ、CHCH₃ ） 1.00〜1.26（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.30〜1.92（8H、ｍ、
【式】） 2.16〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.88〜3.24（1H、ｍ、【式】） 3.32〜3.72（1H、ｍ、【式】） 3.84〜4.12（1H、ｍ、【式】） 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−４−（１−メチルプロピ）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル
酸塩：上記化合物（24.1ｇ、70.0ｍmol）及びフマ
ル酸（8.12ｇ、70.0ｍmol）をエタノール（140
ml）に加熱溶解し、エーテル（520ml）を加え
て空冷後種晶を接種して撹拌した。一晩放置し
た後析出晶を濾取し、エタノール／エーテル＝
１／３（240ml）で洗浄、さらにヘキサンにて洗
浄後乾燥して、標題の化合物を白色結晶として
28.7ｇ（収率89％）得た。 mp 150.5−151.5℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3540、3430、2940、2870、
2660、2540、1730、1420、1360、1300、
1240、1175、1160、1130、1040、995、980、
760、690. NMR（CDCl₃） δ 0.34〜0.58（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.58〜0.88（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.88〜1.24（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.36〜2.34（8H、ｍ、
【式】） 2.72〜3.74（8H、ｍ、
【式】） 3.84〜4.20（1H、ｍ、【式】） 5.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.80（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ）7.31（5H、ｍ、
芳香族水素） 12.07（2H、broad ｓ、COOＨ）実施例４ (1) （1RS，2SR）−２−〔Ｎ−エトキシカルボニ
ル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アミノ〕−
４−メチル−１−フエニルペンタン−１−オー
ル：（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペン
タン−１−オール（637mg、2.00ｍmol）のク
ロロホルム（６ml）溶液に、氷冷、撹拌下、ク
ロロ炭酸エチル（543mg、5.00ｍmol）のクロ
ロホルム（４ml）溶液の約半分量を内温が15℃
以上にならないように滴下した。続いて、残り
のクロロ炭酸エチル及び水酸化ナトリウム
（200mg、5.00ｍmol）水溶液（８ml）を、内温
15℃以下を保ちながら、両液が同時に滴下終了
するように滴下した。滴下後、５℃で１時間撹
拌を行い、クロロホルム層を分取した。無水硫
酸ナトリウム乾燥、減圧下溶媒留去後、粘稠な
淡黄色油状物として標題化合物781mg（収率100
％）得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：3400、2940、2870、2800、
1680、1465、1450、1420、1310、1250、
1230、1100、750、700. NMR（CDCl₃） δ 0.67（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.80（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ）0.96〜
2.72（18H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、【式】） 2.88〜3.64（2H、ｍ、【式】） 3.90〜4.48（1H、ｍ、【式】） 4.16（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、【式】） 4.76〜5.00（1H、ｍ、ＣＨ−Ｏ） 7.10〜7.56（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS.5SR）−４−（２−メチルプロピル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オン：上記化合物633mg（1.62ｍmol）のトルエン
（12ml）溶液を油浴上で約130℃に熱し、系中に
含まれる水分を完全に除いた。浴温を100℃に
戻し、アルミニウムイソプロポキシド16mg
（0.08ｍmol）を加え、浴温を130〜140℃とし、
エタノール−トルエンの共沸混合物（９ml）を
留去した（約１時間かかる）。空冷後、残渣に
酢酸エチルを加え、飽和芒硝水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥、減圧下溶媒
留去して、淡黄色結晶として標題化合物558mg
（収率100％）得た。実施例５ (1) （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキソゾリジン−２−オン：（1RS，2RS）−４−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペン
タン−１−オール二塩酸塩（19.57ｇ、50.0ｍ
mol）を10％水酸化ナトリウム水溶液（300ml）
に懸濁し、エーテル（700ml）を加えて撹拌し
た。得られた清澄混合物を氷冷し、20％TCF
−トルエン溶液（100ml）を２時間かけて滴下
した。滴下終了後室温にて30分間撹拌した後、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧下溶媒留去して油状物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル170ｇ、溶媒：クロロホル
ム、クロロホルム／メタノール＝50／１、クロ
ロホルム／メタノール＝20／１）にて精製し、
標題の化合物を淡黄色油状物として17.24ｇ
（収率100％）得た。 NMR（CDCl₃） δ 0.81（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.06〜1.94（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.02〜2.44（6H、ｍ、【式】） 2.86〜3.26（1H、ｍ、【式】） 3.30〜3.80（2H、ｍ、【式】） 5.04（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.34（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンフ
マル酸塩：上記化合物（17.24ｇ、50.0ｍmol）及びフマ
ル酸（5.80ｇ、50ｍmol）をエタノール（100
ml）に加熱溶解し、エーテル（300ml）を加え
て接種し、室温にて撹拌した。析出晶を濾取
し、エタノール／エーテル＝１／３で洗浄後ヘ
キサンで洗浄し、乾燥して標題の化合物を白色
結晶として20.0ｇ（収率87％）得た。 mp 137−140℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460、2950、2620、2520、
1750、1410、1320、1175、1155、1005、980、
760、710. NMR（CDCl₃：CD₃OD＝３：１） δ 0.75（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.34〜2.22（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.72〜3.54（8H、ｍ、
【式】） 3.54〜3.90（1H、ｍ、【式】） 5.11（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.72（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.38（5H、ｍ、芳香族水素）実施例６ (1) （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1R，2S）−４−メチル−１−フエニル−２
−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン
−１−オール二塩酸塩を用い実施例３−(1)と同
様にして淡黄色結晶として得た。〔α〕²³ _D−9.7°（c1.14、CHCl₃） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2920、2860、2790、2760、
1750、1460、1440、1405、1360、1245、
1200、1160、1110、1030、1000、755、740、
690. (2) （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル酸
塩：上記化合物を用い実施例３−(2)と同様にして
白色結晶として得た。 mp 174−175℃（分解）〔α〕²³ _D＋12.0°（c1.00、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3560、3450、2950、2640、
2530、1740、1725、1690、1635、1540、
1450、1405、1240、1200、995、975、765、
745、695. 実施例７ (1) （4R，5S）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1S，2R）−４−メチル−１−フエニル−２
−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン
−１−オール二塩酸塩を用い実施例３−(1)と同
様にして淡黄色結晶として得た。 mp 47−49℃ 〔α〕²³ _D＋9.7°（c1.12、CHCl₃） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2920、2860、2790、2760、
1750、1460、1440、1405、1360、1245、
1200、1160、1110、1030、1000、755、740、
690. (2) （4R，5S）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル酸
塩：上記化合物を用い実施例３−(2)と同様にして
白色結晶として得た。 mp 174−176℃（分解）〔α〕²³ _D−12.0°（c1.00、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3560、3450、2950、2640、
2530、1740、1725、1690、1635、1540、
1450、1405、1240、1200、995、975、765、
745、695. 実施例８ (1) （4S，5S）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1S，2S）−４−メチル−１−フエニル−２
−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン
−１−オール二塩酸塩を用い実施例５−(1)と同
様にして淡黄色油状物として得た。〔α〕²³ _D＋10.3°（c1.13、CHCl₃） IR ν^heat _nax（cm^-1）：2930、2760、1750、1460、
1440、1410、1370、1340、1310、1245、
1210、1165、1130、1115、1055、1030、
1005、750、690. (2) （4S，5S）−４−（２−メチルプロピル）−５
−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）−
１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル酸
塩：上記化合物を用い実施例５−(2)と同様にして
白色結晶として得た。 mp 160−161℃ 〔α〕²³ _D−9.9°（c1.00、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460、2960、2630、2520、
1750、1700、1640、1425、1390、1255、
1205、1040、1000、980、760、700. 実施例９ (1) （4R，5R）−４−（２−メチルプロピル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキソゾリジン−２−オン：（1R，2R）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩を用い実施例５−(1)と
同様にして淡黄色油状物として得た。〔α〕²³ _D−10.3°（c1.13、CHCl₃） IR ν^neat _nax（cm^-1）：2930、2760、1750、1460、
1440、1410、1370、1340、1310、1245、
1210、1165、1130、1115、1055、1030、
1005、750、690. (2) （4R，5R）−４−（２−メチルプロピル）−
５−フエニル−３−（３−ピペリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル
酸塩：上記化合物を用い実施例５−(2)と同様にして
得た。 mp 160−162℃ 〔α〕²³ _D＋9.9°（c1.00、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460、2960、2630、2520、
1750、1700、1640、1425、1390、1255、
1205、1040、1000、980、760、700. 実施例 10 (1) （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2RS）−３−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピロリジノプロピルアミノ）ブタ
ン−１−オール二塩酸塩（436mg、1.20ｍmol）
を10％水酸化ナトリウム水溶液（7.2ml）に懸
濁させ、エーテル（17ml）を加えて撹拌混合し
た。溶液が澄明になつたら氷冷し、20％TCF
−トルエン溶液（2.4ml）を45分間かけて滴下
した。滴下終了後、室温で30分間撹拌し、エー
テル層を分取した。飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、減圧下溶媒留去して粗体を得た。シリカゲ
ルシヨートカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル５ｇ、溶媒：クロロホルム、クロロホル
ム／メタノール＝20／１）にて精製し、標題の
化合物を淡黄色油状物として351mg（収率92％）
得た。 IR ν^nea _nax（cm^-1）：2960、2880、2790、1750、
1445、1420、1230、1030、755、700. NMR（CDCl₃） δ 0.98（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.01（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ）1.30〜
2.62（13H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 3.04（1H、dt、Ｊ＝14Hz、７Hz、
【式】） 3.38〜3.80（2H、ｍ、【式】） 5.13（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5RS）−４−（１−メチルエチル）−
５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピル）
−１，３−オキサゾリジン−２−オンフマル
酸塩：上記化合物（351mg、1.11ｍmol）をエタノ
ール（２ml）に溶解し、これにフマル酸（129
mg、1.11ｍmol）の熱エタノール（４ml）を加
えた後溶媒を減圧下留去し、アセトンを加えて
結晶化させ、エタノール−アセトンから再結晶
して標題の化合物を白色結晶として354mg（収
率74％）得た。 mp 145−147℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3450、2965、1745、1620、
1450、1430、1280、1235、1030、990、765、
705. NMR（CDCl₃：CD₃OD＝５：１） δ 0.98（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.04（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、CHCH₃ ） 1.50〜2.40（7H、ｍ、ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.62〜3.84（9H、ｍ、【式】） 5.23（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.69（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.08〜7.62（5H、ｍ、芳香族水素）実施例 11 (1) （4RS，5SR）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピロリジノプロピルアミノ）ペン
タン−１−オール二塩酸塩（0.56ｇ、1.5ｍ
mol）を10％水酸化ナトリウム水溶液（９ml）
に懸濁させ、エーテル（21ml）を加えて撹拌混
合し澄明になつたところで氷冷し20％TCF−
トルエン溶液（2.9ml）を1.5時間かけて滴下し
た。滴下終了後、室温にて30分間撹拌した後エ
ーテル（21ml）を加えた。有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し粗体を得た。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル５
ｇ、溶媒：クロロホルム、クロロホルム／メタ
ノール＝50〜20／１）にて精製し標題の化合物
を淡黄色油状物として349mg（収率70％）得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2960、2880、2790、1750、
1605、1450、1410、1145、1030、1010、755、
770. NMR（CDCl₃） δ 0.44〜1.30（9H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（ＣH₃ ）₂） 1.57〜2.00（6H、ｍ、
【式】） 2.25〜2.82（6H、ｍ、【式】） 2.90〜4.16（3H、ｍ、【式】 5.54（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンフ
マル酸塩：上記化合物（349mg、1.06ｍmol）及びフマ
ル酸（122mg、1.05ｍmol）をエタノール（６
ml）に加熱溶解させ減圧下溶媒を留去した。残
留物をアセトンで処理して結晶化させた。これ
をエタノール（３ml）に溶解させエーテル（９
ml）を加えて室温で撹拌した。析出した結晶を
濾取し、ヘキサンで洗浄、乾燥して標第の化合
物を白色結晶として400mg（収率81％）得た。 mp 169−170℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3450、2955、2875、1730、
1710、1660、1575、1420、1300、1170、
1020、760、700. NMR（CDCl₃：CD₃OD） δ 0.40〜1.30（9H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（ＣH₃ ）₂） 1.76〜2.30（6H、ｍ、
【式】） 2.76〜3.80（8H、ｍ、
【式】） 3.91〜4.23（1H、ｍ、【式】） 5.73（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.74（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.35（5H、ｍ、芳香族水素）実施例 12 (1) （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン：（1RS，2RS）−４−メチル−１−フエニル
−２−（３−ピロリジノプロピルアミノ）ペン
タン−１−オール二塩酸塩（0.65ｇ、1.7ｍ
mol）を10％水酸化ナトリウム水溶液（10.3
ml）に懸濁させ、エーテル（24ml）を加えて撹
拌混合し澄明になつたところで氷冷し20％
TCF−トルエン溶液（3.3ml）を１時間かけて
滴下した。滴下終了後、室温にて30分間撹拌し
た後、エーテル（24ml）を加えた。有機層を分
取し飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を留去し粗体を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル５ｇ、溶媒：クロロホルム、クロロホルム／
メタノール＝50〜20／１）にて精製し、標題の
化合物を淡黄色油状物として476mg（収率84％）
得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2960、2880、2790、1750、
1605、1450、1415、1245、1145、1040、
1010、760、695. NMR（CDCl₃） δ 0.79（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.96（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.44〜1.94（9H、ｍ、CH₂CＨ（ＣH₃ ）₂、【式】） 2.14〜2.58（6H、ｍ、【式】） 2.90〜3.80（3H、ｍ、【式】） 5.04（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.34（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5RS）−４−（２−メチルプロピル）
−５−フエニル−３−（３−ピロリジノプロピ
ル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンフ
マル酸塩：上記化合物（476mg、1.44ｍmol）及びフマ
ル酸（167mg、1.44ｍmol）をエタノール（６
ml）に加熱溶解させ、減圧下溶媒を留去した。
残留物をアセトンで処理して結晶化させた。こ
れをエタノール（３ml）に溶解させ、エーテル
（15ml）を加えて室温で撹拌した。析出した結
晶を濾取し、ヘキサンで洗浄、乾燥して標題の
化合物を白色結晶として580mg（収率90％）得
た。 mp 147−148℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3480、3420、2960、2880、
1760、1720、1660、1580、1420、1300、
1170、990、765、705. NMR（CDCl₃：CD₃OD＝６：１） δ 0.76（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.36〜2.24（9H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.66〜3.86（9H、ｍ、【式】） 5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.70（2H、ｓ、ＣＨ＝ＣＨ） 7.38（5H、ｍ、芳香族水素）実施例 13 (1) （4RS，5SR）−５−（２−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2SR）−４−メチル−１−（２−メチ
ルフエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用いて
実施例３−(1)と同様にして淡黄色油状物として
得た。収率71％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2950、2880、2820、2780、
1760、1445、1420、1235、1220、1130、
1040、1010、755. NMR（CDCl₃） δ 0.44〜0.64（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.64〜0.86（3H、ｍ、CHCH₃ ） 1.30〜2.00（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.08〜2.62（6H、ｍ、【式】） 2.28（3H、ｓ、【式】） 2.86〜3.26（1H、ｍ、【式】） 3.40〜3.82（1H、ｍ、【式】） 3.82〜4.16（1H、ｍ、【式】） 5.72（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.96〜7.60（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−５−（２−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オンフマル酸塩：上記化合物を用い、実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。収率52％。 mp 152−153℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3440、2950、1740、1445、
1420、1240、985、750. 実施例 14 (1) （4RS，5SR）−５−（３−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2SR）−４−メチル−１−（３−メチ
ルフエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用い
て、実施例３−(1)と同様にして淡黄色油状物と
して得た。収率80％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2930、2860、2760、1750、
1605、1440、1405、1120、1075、750. NMR（CDCl₃） δ 0.46〜0.68（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.68〜0.88（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.96〜1.28（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.28〜2.00（8H、ｍ、
【式】） 2.08〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.35（3H、ｓ、【式】） 2.88〜3.24（1H、ｍ、【式】） 3.32〜3.72（1H、ｍ、【式】） 3.80〜4.12（1H、ｍ、【式】） 5.49（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.88〜7.32（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−５−（３−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オンフマル酸塩：上記化合物を用い、実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。収率63％。 mp 142−145℃（分解） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3530、3440、2940、2660、
2550、1730、1450、1420、1225、1015、985、
770. 実施例 15 (1) （4RS，5RS）−５−（３−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2RS）−４−メチル−１−（３−メチ
ルフエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用い
て、実施例５−(1)と同様にして淡黄色油状物と
して得た。収率100％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2920、2860、2760、1750、
1435、1405、1370、1240、1115、1030、775、
750、690. NMR（CDCl₃） δ 0.83（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.98（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ）1.12〜
1.96（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 1.96〜2.48（6H、ｍ、【式】） 2.35（3H、ｓ、【式】） 2.84〜3.76（3H、ｍ、【式】） 5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.84〜7.35（4H、ｍ、芳香族水素）実施例 16 (1) （4RS，5SR）−５−（４−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2SR）−４−メチル−１−（４−メチ
ルフエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用い
て、実施例３−(1)と同様にして黄色油状物とし
て得た。収率83％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2940、2880、2780、1760、
1445、1415、1125、1040、1015、815、760. NMR（CDCl₃） δ 0.48〜0.70（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.70〜0.88（3H、ｍ、CHCH₃ ） 1.00〜1.28（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.32〜2.04（8H、ｍ、
【式】） 2.16〜2.60（6H、ｍ、【式】） 2.35（3H、ｓ、【式】） 2.88〜3.26（1H、ｍ、【式】） 3.30〜3.72（1H、ｍ、【式】） 3.76〜4.12（1H、ｍ、【式】） 5.48（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.16（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−５−（４−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オンフマル酸塩：上記化合物を用い、実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。収率55％。 mp 132−134℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3430、2930、2640、1730、
1445、1415、1235、980、795. 実施例 17 (1) （4RS，5RS）−５−（４−メチルフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2RS）−４−メチル−１−（４−メチ
ルフエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用いて
実施例５−(1)と同様にして黄色油状物として得
た。収率100％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2940、2870、2770、1755、
1605、1440、1410、1250、1120、1035、
1010、810、755. NMR（CDCl₃） δ 0.80（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.96（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.28〜1.88（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.08〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.35（3H、ｓ、【式】） 2.86〜3.24（1H、ｍ、【式】） 3.28〜3.78（2H、ｍ、【式】） 5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.19（4H、ｍ、芳香族水素）実施例 18 (1) （4RS，5SR）−５−（４−メトキフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2SR）−１−（４−メトキシフエニ
ル）−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピ
ルアミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用
いて実施例３−(1)と同様にして淡黄色油状物と
して得た。収率82％。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2930、2760、1750、1610、
1510、1435、1405、1250、1170、1030、825、
750. NMR（CDCl₃） δ 0.48〜0.68（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.68〜0.86（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.86〜1.28（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.28〜2.00（8H、ｍ、
【式】） 2.08〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.86〜3.24（1H、ｍ、【式】） 3.30〜4.10（2H、ｍ、【式】） 3.81（3H、ｓ、OCH₃ ） 5.47（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.72〜6.96、7.04〜7.32（4H、ｍ、芳香族水
素） (2) （4RS，5SR）−５−（４−メトキシフエニ
ル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピ
ペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンフマル酸塩：上記化合物を用いて実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。 mp 127.5−129.5℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3440、2950、2650、2540、
1740、1615、1450、1420、1250、1180、
1030、990、830、805、760. 実施例 19 (1) （4RS，5SR）−５−（４−フルオロフエニ
ル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピ
ペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オン：（1RS，2SR）−１−（４−フルオロフエニ
ル）−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピ
ルアミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用
いて実施例３−(1)と同様にして淡黄色結晶とし
て得た。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2930、2850、2750、1720、
1605、1505、1445、1410、1360、1225、
1150、1120、1030、990、845、810、755. NMR（CDCl₃） δ 0.40〜0.66（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.66〜0.97（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.97〜1.27（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.27〜1.94（8H、ｍ、
【式】） 2.04〜2.50（6H、ｍ、【式】） 2.87〜3.46（1H、ｍ、【式】） 3.50〜3.72（1H、ｍ、【式】） 3.83〜4.15（1H、ｍ、【式】） 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.82〜7.39（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−５−（４−フルオロフエニ
ル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピ
ペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンフマル酸塩：上記化合物を用いて実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。 mp 140−141℃（分解） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3420、2960、2860、2630、
2520、1750、1700、1610、1510、1420、
1350、1270、1230、1155、1130、1080、
1005、980、850、810、755. 実施例 20 (1) （4RS，5RS）−５−（４−フルオロフエニ
ル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピ
ペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オン：（1RS，2SR）−１−（４−フルオロフエニ
ル）−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピ
ルアミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用
いて実施例５−(1)と同様にして淡黄色油状物と
して得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2930、2870、2800、2770、
1750、1605、1510、1470、1445、1415、
1225、1155、1120、1030、1005、830、760. NMR（CDCl₃） δ 0.80（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.19〜2.00（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.00〜2.43（6H、ｍ、【式】） 2.87〜3.24（1H、ｍ、【式】） 3.28〜3.76（2H、ｍ、【式】） 5.02（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 6.87（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5RS）−５−（４−フルオロフエニ
ル）−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピ
ペリジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オンフマル酸塩：上記化合物を用いて実施例５−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。 mp 123−125℃ IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3440、2940、2870、2620、
2520、1740、1705、1605、1505、1440、
1415、1225、1155、1120、980、830、755. 実施例 21 (1) （4RS，5SR）−５−（４−クロロフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オン：（1RS，2SR）−１−（４−クロロフエニル）
−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用い
て実施例３−(1)と同様にして淡黄色結晶として
得た。 IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2940、2860、2820、2770、
1735、1605、1495、1450、1425、1370、
1350、1250、1235、1215、1125、1090、
1025、1010、995、945、820、770. NMR（CDCl₃） δ 0.50〜0.69（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.69〜0.95（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.95〜1.27（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.27〜1.93（8H、ｍ、
【式】） 2.14〜2.52（6H、ｍ、【式】） 2.88〜3.25（1H、ｍ、【式】） 3.31〜3.72（1H、ｍ、【式】） 3.84〜4.14（1H、ｍ、【式】） 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.05〜7.42（4H、ｍ、芳香族水素） (2) （4RS，5SR）−５−（４−クロロフエニル）
−４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペ
リジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−
２−オンフマル酸塩：上記化合物を用いて実施例３−(2)と同様にし
て白色結晶として得た。 mp 141−142℃（分解） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3440、2940、2870、2630、
2520、1740、1705、1610、1485、1410、
1360、1280、1230、1150、1130、1085、
1000、980、800、750. 実施例 22 （4RS，5RS）−５−（４−クロロフエニル）−
４−（２−メチルプロピル）−３−（３−ピペリ
ジノプロピル）−１，３−オキサゾリジン−２
−オン：（1RS，2RS）−１−（４−クロロフエニル）−
４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩を用いて実施
例５−(1)と同様にして淡黄色油状物として得た。 IR ν^neat _nax（cm^-1）：2940、2870、2850、2810、2770
、
1750、1600、1490、1465、1440、1410、1250、
1120、1090、1030、1005、820、750. NMR（CDCl₃） δ 0.82（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 0.97（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、CHCH₃ ） 1.38〜1.90（11H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂、【式】） 2.06〜2.38（6H、ｍ、【式】） 2.86〜3.23（1H、ｍ、【式】） 3.28〜3.74（2H、ｍ、【式】） 5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.01〜7.40（4H、ｍ、芳香族水素）実施例 23 (1) （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−３
−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロ
ピル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン：（1R，2S）−４−メチル−２−〔３−（ペルヒ
ドロアゼピン−１−イル）プロピル〕アミノ−
１−フエニルペンタン−１−オール二塩酸塩を
用いて、実施例３−(1)と同様にして淡黄色油状
物を得、これを減圧蒸留して標題の化合物を得
た。収率79％。 bp 205−210℃／2.5mmHg（オーブン温度）。更に、これをｎ−ヘキサンで結晶化して
mp57〜58℃の白色結晶を得た。〔α〕_D−10.7°（c1.15、CHCl₃） IR ν^neat _nax（cm^-1）：2920、2860、2810、1755、
1460、1445、1410、1360、1025、1005、760、
695. NMR（CDCl₃） δ 0.42〜0.68（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.68〜0.92（3H、ｍ、CHCH₃ ） 0.92〜1.32（3H、ｍ、ＣH₂ ＣＨ（CH₃）₂） 1.32〜1.92（10H、ｍ、
【式】） 2.28〜2.80【式】） 2.88〜3.28（1H、ｍ、【式】） 3.32〜3.76（1H、ｍ、【式】） 3.80〜4.12（1H、ｍ、【式】） 5.54（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ＣＨ−Ｏ） 7.33（5H、ｍ、芳香族水素） (2) （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−３
−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロ
ピル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オンフマル酸塩：上記化合物を用い、実施例３−(2)と同様にし
て淡褐色ないし白色の結晶として得た。収率59
％。 mp 171−173℃（分解）〔α〕_D＋11.7°（c1.00、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：3460、2930、2620、2560、
1740、1720、1685、1610、1460、1420、
1240、1165、995、980、760、745、695. (3) （4S，5R）−４−（２−メチルプロピル）−３
−〔３−（ペルヒドロアゼピン−１−イル）プロ
ピル〕−５−フエニル−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オン塩酸塩：実施例23−(1)で得た化合物をクロロホルムに
溶解し、過剰量の2N−HCl水溶液を加え30分
撹拌した。クロロホルム層を分取し、2N−
HCl水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留
去して白色結晶を得た（収率98％）。さらにイ
ソプロパノールに加熱溶解し、同量のｎ−ヘキ
サンを加えて再結晶し、白色結晶の標題化合物
を得た（収率80％）。 mp 182−184℃（分解）〔α〕_D＋14.5°（c5、MeOH） IR ν^KBr _nax（cm^-1）：2960、2930、2870、2470、
2430、1730、1465、1440、1425、1240、
1165、995、765、745、695. 参考例１２−（１，３−ジオキソ−２−アザインダン−
２−イル）−４−メチル−１−フエニルペンタ
ン−１−オン：２−（１，３−ジオキソ−２−アザインダン−
２−イル）−４−メチルペンタン酸（83.61ｇ、
320ｍmol）のベンゼン（320ml）混合液に塩化チ
オニル（34.8ml、480ｍmol）を加えて塩化カル
シウム管保護下２時間加熱還流した。減圧下溶媒
及び過剰の塩化チオニルを留去し、さらにベンゼ
ン（320ml）を加えてこれを留去した。再びベン
ゼン（480ml）を加えて溶液とし、無水塩化アル
ミニウム（106.7ｇ、800ｍmol）を一度に加えて
室温にて３時間撹拌した。氷−水（700ml）にあ
け水層をベンゼン（200ml）で抽出し、両有機層
を水、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣を
エタノール処理して結晶を得た。エタノール（80
ml）を加えて加熱溶解し、ヘキサン（160ml）を
加えて空冷、さらに氷冷し析出する結晶を濾取、
エタノール／ヘキサン＝１／２（240ml）で洗浄、
さらにヘキサンで洗浄して風乾し標題の化合物を
白色結晶として74.6ｇ得た（収率73％）。参考例２（1RS，2SR）−２−（１，３−ジオキソ−２−
アザインダン−２−イル）−４−メチル−１−
フエニルペンタン−１−オールおよび（1RS，
2RS）−２−（１，３−ジオキソ−２−アザイン
ダン−２−イル）−４−メチル−１−フエニル
ペンタン−１−オール：上記化合物（141.4ｇ、440ｍmol）のクロロホ
ルム（660ml）、酢酸（440ml）の混合溶液に水素
化シアノホウ素ナトリウム（177ｇ、2.82mol）
を内温を30℃以下に保持しつつ、３時間かけて加
えて、室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物
にクロロホルム（１）と水（1.4）とを加え
て有機層を分取し、水で２回、重曹水で１回、飽
和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒留去して白色結晶（142ｇ）を
得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイ（シリカゲル2.8Kg、溶媒：ベンゼン）に付
し、標題の化合物のうち、まず（1RS，2SR）体
を白色結晶として94.3ｇ（収率66％）、つづいて
（1RS，2RS）体を白色結晶として48.4ｇ（収率
34％）得た。参考例３（1RS，2RS）−２−（１，３−ジオキソ−２−
アザインダン−２−イル）−４−メチル−１−
フエニルペンタン−１−オール：２−（１，３−ジオキソ−２−アザインダン−
２−イル）−４−メチル−１−フエニルペンタン
−１−オン（72.3ｇ、225ｍmol）のイソプロパ
ノール（1000ml）懸濁液にアルミニウムイソプロ
ポキシド（125.6ｇ、615ｍmol）を加えて6.5時間
加熱還流した。減圧下イソプロパノールを留去
し、残渣に酢酸エチル（800ml）を加え、これに
芒硝水を加えた。有機層をデカントし、残渣を酢
酸エチル（200ml）で２回洗浄した。有機層を合
せて飽和食塩水で洗浄後、乾燥し減圧下溶媒を留
去した。残留物をベンゼンで２回再結晶して標題
の化合物を白色結晶として29.3ｇ得た（収率40
％）。参考例４（1RS，2SR）−２−アミノ−４−メチル−１
−フエニルペンタン−１−オール：（1RS，2SR）−２−（１，３−ジオキソ−２−
アザインダン−２−イル）−４−メチル−１−フ
エニルペンタン−１−オール（80.0ｇ、247ｍ
mol）をエタノール（800ml）に加熱溶解（50℃）
し、85％抱水ヒドラジン（19.0ml）のエタノール
（200ml）混合液を加えて３時間加熱還流した。空
冷後氷冷し4N−塩酸（700ml）を加えて、室温に
て30分間撹拌した。不溶物をセライトを通して濾
別し、4N−塩酸（140ml）で洗浄し、洗液を濾液
に加えた。濾液を減圧下濃縮してエタノールを留
去した。氷冷下6N−水酸化ナトリウム（570ml）
を加えてクロロホルムで３回抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して、標題
の化合物を白色結晶として43.2ｇ得た（収率91
％）。参考例５４−メチル−１−（４−メチルフエニル）−２−
（１，３−ジオキソ−２−アザインダン−２−
イル）ペンタン−１−オン：２−ブロモ−４−メチル−１−（４−メチルフ
エニル）ペンタン−１−オン（13.5ｇ、50ｍ
mol）とフタルイミドカリウム（9.26ｇ、50ｍ
mol）とをよく混合し、160℃の油浴上で２時間
加熱した。空冷後酢酸エチル（100ml）と水（50
ml）とを加えて、有機層を分取し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒留去した。残渣をヘキサンと処理して結晶化さ
せた後、ヘキサンから再結晶して標題の化合物を
白色結晶として12.2ｇ得た（収率73％）。参考例６（1RS，2RS）−２−アミノ−１−フエニルヘ
プタン−１−オール：（1RS，2SR）−２−アミノ−１−フエニルヘ
プタン−１−オール（4.15ｇ、20ｍmol）に無水
酢酸（10ml）を加えて、70℃の油浴上で10分間加
熱した。空冷後、水（100ml）にあけ、クロロホ
ルムを加えて、さらに水酸化ナトリウム水溶液を
少しずつ加えて溶液を塩基性とし、クロロホルム
抽出後、乾燥、減圧下溶媒留去して、無色油状物
を得た。このものを氷冷し、塩化チオニル（20
ml）を加え、室温で20分間撹拌した。突沸に注意
しつつゆつくり水（30ml）を加えた後、２時間加
熱還流した。空冷後、さらに水を加え、エーテル
で洗浄後、水層を分取、水酸化ナトリウム水溶液
を加えて塩基性とし、クロロホルムで３回抽出、
乾燥後、減圧下溶媒留去して白色結晶を得た。こ
のものをヘキサンから再結晶して標題の化合物を
白色結晶として2.73ｇ得た（収率66％）。参考例７（1RS，2SR）−２−アミノ−１−（４−メトキ
シフエニル）−４−メチルペンタン−１−オー
ル：２−ヒドロキシイミノ−１−（４−メトキシフ
エニル）−４−メチルペンタン−１−オン（8.72
ｇ、37.1ｍmol）を酢酸（88ml）に溶解し、５％
パラジウム付活性炭（0.87ｇ）を加えて、３倍モ
ルの水素が吸収されるまで常圧80℃にて接触水素
添加した。触媒を濾去後、酢酸を減圧下留去し、
残渣を1N塩酸（80ml）に溶解した。エーテル
（30ml）で２回洗浄後、水層を20％水酸化ナトリ
ウム水溶液で塩基性とし、クロロホルムで３回抽
出した。抽出液を合わせて、食塩水で１回洗浄、
無水硫酸ナトリウム乾燥し、減圧下溶媒留去して
淡黄色結晶（6.80ｇ）を得た。このものをベンゼ
ン−ヘキサンから再結晶して、標題の化合物を白
色結晶として5.24ｇ得た（収率63％）。参考例８（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩：（1RS，2SR）−２−アミノ−４−メチル−１
−フエニルペンタン−１−オール（40.6ｇ、210
ｍmol）と１−（３−クロロプロピル）ピペリジ
ン（34.0ｇ、210ｍmol）との混合物を窒素ガス
雰囲気下50〜70℃にて混融し、つづいて110〜120
℃の油浴上にて３時間加熱した。空冷後エタノー
ル（750ml）に加熱溶解させて、濃塩酸（17ml）
を加えた。空冷後、析出する結晶を濾取した。再
びエタノール（1200ml）に懸濁させ、１時間加熱
還流した後空冷し、結晶を濾取、洗浄後乾燥して
標題の化合物を白色結晶として58.8ｇ得た（収率
72％）。（mp 268−270℃（分解））参考例９（1RS，2RS）−２−アミノ−４−メチル−１
−（３−メチルフエニル）ペンタン−１−オー
ル：（1RS，2SR）−２−アミノ−４−メチル−１
−（３−メチルフエニル）ペンタン−１−オール
を用いて、参考例６と同様にして無色油状物とし
て標題化合物の粗体を得、塩酸塩化後エタノール
−IPEから再結晶して精製した。収率63％。発明化合物の原料化合物であるアミノアルコー
ルは前記参考例で示した方法を組み合わせた方法
で合成した（Ａ法：参考例１、２、４及び８；Ｂ
法：参考例６及び８；Ｃ法：参考例７及び８；Ｄ
法：参考例５、３、４及び８；Ｅ法：５、２、４
及び８） ●（1RS，2SR）−３−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ブタン
−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp210−212℃（分解） ●（1RS，2RS）−３−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ブタン
−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp238−240℃（分解） ●（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp268−270℃（分解） ●（1RS，2RS）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp244−246℃（分解） ●（1R，2S）−４−メチル−１−フエニル−２−
（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン−
１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp266−267℃（分解）〔α〕_D−24.9°（c0.62、MeOH） ●（1S，2R）−４−メチル−１−フエニル−２−
（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン−
１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp266−267℃（分解）〔α〕_D＋25.3°（c0.60、MeOH） ●（1S，2S）−４−メチル−１−フエニル−２−
（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン−
１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp234−236℃（分解）〔α〕_D＋24.3°（c0.60、MeOH） ●（1R，2R）−４−メチル−１−フエニル−２
−（３−ピペリジノプロピルアミノ）ペンタン
−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp230−232℃（分解）〔α〕_D−24.3°（c0.60、MeOH） ●（1RS，2RS）−３−メチル−１−フエニル−
２−（３−ロペリジノプロピルアミノ）ブタン
−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp208.5−210.5℃（分解） ●（1RS，2SR）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ロペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp240−241℃（分解） ●（1RS，2RS）−４−メチル−１−フエニル−
２−（３−ロペリジノプロピルアミノ）ペンタ
ン−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp226.5−228.5℃（分解） ●（1RS，2SR）−４−メチル−１−（２−メチル
フエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｃ法 mp236−238℃（分解） ●（1RS，2SR）−４−メチル−１−（３−メチル
フエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｃ法 mp255−256℃（分解） ●（1RS，2RS）−４−メチル−１−（３−メチル
フエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｂ法 mp240−243℃（分解） ●（1RS，2SR）−４−メチル−１−（４−メチル
フエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｃ法 mp257−259℃（分解） ●（1RS，2RS）−４−メチル−１−（４−メチル
フエニル）−２−（３−ピペリジノプロピルアミ
ノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｄ法 mp243−246℃（分解） ●（1RS，2SR）−１−（４−メトキシフエニル）
−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｃ法 mp250−251℃（分解） ●（1RS，2SR）−１−（４−フルオロフエニル）
−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｃ法 mp275−276℃（分解） ●（1RS，2RS）−１−（４−フルオロフエニル）
−４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピル
アミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｄ法 mp250−251℃（分解） ●（1RS，2SR）−１−（４−クロロフエニル）−
４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｅ法 mp278−279℃（分解） ●（1RS，2RS）−１−（４−クロロフエニル）−
４−メチル−２−（３−ピペリジノプロピルア
ミノ）ペンタン−１−オール二塩酸塩：Ｅ法 mp252−253℃（分解） ●（1R，2S）−４−メチル−２−〔３−（ペルヒド
ロアゼピン−１−イル）プロピル〕アミノ−１
−フエニルペンタン−１−オール二塩酸塩：Ａ法 mp238−240℃（分解）〔α〕_D−19.3°（c0.60、MeOH）

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図はラツトの大脳皮質ニユーロ
ンにおけるグルタミン酸遮断作用を示す図面であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（）（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩。２一般式（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる化合物に一般式（式中、Ｙはハロゲン原子又はトリクロロメチル
オキシ基を示す）で表わされる化合物を反応せしめ、所望により生
成物を酸付加塩とすることを特徴とする一般式
（）（式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法。３一般式（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる化合物に一般式（式中、R₁は低級アルキル基を示す）で表わされる化合物を反応せしめて一般式（式中、Ｒ、R₁、Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる化合物となし、次いでこれを塩基の
存在下加熱して環化せしめ、所望により生成物を
酸付加塩とすることを特徴とする一般式（）（式中、Ｒ、Ｘ及びｎは前記と同じ）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩の製造法。４次の一般式（）（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩を含有することを特徴と
する中枢性筋弛緩剤。５次の一般式（）（式中、Ｒはイソプロピル基又はイソブチル基を
示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を示し、ｎは４、５又
は６を示す）で表わされる１，３−オキサゾリジン−２−オン
誘導体及びその酸付加塩を含有することを特徴と
するグルタミン酸遮断剤。