JPH0477728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスレオ−３−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−セリン（以下、スレオ−DOPSとい
う）を有効成分とする利尿薬に関する。 利尿薬は、腎臓に直接作用して腎臓からの塩化
ナトリウムと水の排泄を促進する薬剤であるが、
これまで利尿作用を有する各種の薬剤が見いださ
れ、臨床実用薬として広く用いられているものも
少くない。 即ち、クロールサイアザイドに代表されるサイ
アザイド系利尿薬、フロセミドに代表されるルー
プ利尿薬、スピロノラクトンやトリアムテレンに
代表されるカリウム保持性利尿薬がよく知られて
いる。 本発明は、上記のような既に知られた利尿薬と
はタイプを異にする。新しい利尿薬を提供せんと
するものである。 本発明に係る３−（３，４−ジヒドロキシフエ
ニル）−セリンはDOPSと略称される芳香族アミ
ノ酸であるが、立体配置の差違により、スレオ体
（スレオ−DOPS）とエリスロ体（エリスロ−
DOPS）の二種があり、また各々に光学異性体が
存在する。 即ち、DOPSには、Ｌ−スレオ−DOPSとＤ−
スレオ−DOPSおよびＬ−エリスローDOPSとＤ
−エリスローDOPSの４種の立体異性体があり、
更にスレオ−DOPSとエリスローDOPSには
各々、Ｄ体とＬ体の等量混合物であるラセミ体
（DL体）が存在する。 Ｌ−DOPSは生体内で芳香族Ｌ−アミノ酸脱炭
酸酵素の働きにより、脱炭酸反応を受け、ノルア
ドレナリン（以下、NAという）に変換されるこ
とが既に知られている。また生成されるNAもＬ
−スレオ−DOPSからは天然型のｌ−NA（生体
にもともと存在する）が、Ｌ−エリスローDOPS
からは非天然型のｄ−NAが生成することが報告
されている。 一方、DOPSの持つ薬理作用についてもいくつ
かの報告がある。即ち、動物を用いる薬理学的試
験よりDL−スレオ−DOPSが抗うつ作用、Ｌ−
エリスローDOPSが抗高血圧作用を示すことが報
告されている。 またＬ−スレオ−DOPSのハルマリン惹起振せ
んに対する抑制作用や、ラツトにおける昇圧作
用、陽性変時作用なども報告されている。 一方、臨床試験の結果に基づきDL乃至Ｌ−ス
レオ−DOPSの起立性低血圧症やパーキンソン氏
病におけるすくみ症状に対する有効性が報告され
ている。 本発明者等はDOPSの持つ各種薬理作用につい
て、長年、鋭意、研究を続けてきたものであるが
此度、Ｌ−またはDL−スレオ−DOPSが有意の
利尿作用を有する事を見いだし、本発明に到達し
た。本作用については、これまで、まつたく報告
がなく、本発明者等によつて初めて見いだされた
知見である。 スレオ−DOPSの利尿作用の作用機序について
は、必ずしも明らかでないが、本発明者等の研究
によるとＬ−スレオ−DOPSから生体内脱炭酸酵
素の働きで生成するｌ−NAの作用に基づく可能
性が強い。 即ち、Ｌ−スレオ−DOPSの利尿作用が末梢性
脱炭酸酵素阻害剤の併用により消失する事、ある
いは腎におけるNA濃度が他の臓器に比して有意
に上昇している事などを本発明者等は見いだして
いる。 ところで、ｌ−NAの腎機能に対する薬理作用
は、これまで多数の研究が報告されているが、そ
れらにより、本発明に述べるＬ−スレオ−DOPS
の利尿作用が予測されるものではない。例えば、
腎血流の増大は利尿の方向に働くものと言われる
が、ｌ−NAは腎血管に対し収縮作用を示す事が
一般的に知られており、腎血流に対しては減少さ
せる方向に働くものである。ｌ−NAの尿量に対
する作用としては利尿に働くという報告と抗利尿
に働くという相反する報告がある。このような混
乱はｌ−NAの特性である。作用が激烈であり、
作用持続時間が非常に短いと言う事に関連し、安
定した効果として捉えがたい為ではないかと考え
られる。 これに対し、Ｌ−スレオ−DOPSの利尿作用
は、その効果が、ｌ−NAによつて発現している
としても、経口投与をはじめとして実施容易な投
与法により、作用が安定し、かつ持続的に発現す
る事は、Ｌ−スレオ−DOPSの優れた特性である
と言える。 本発明によるＬ−スレオ−DOPS利尿作用は、
既存の利尿薬と同様、広範な臨床応用性を有す
る。 即ち、利尿薬の最も一般的な対象症状である浮
腫に、同様に用い得る。浮腫には全身性浮腫と局
所性浮腫があるが本薬剤の特性から、全身性浮腫
が対象と考えられる。全身性浮腫には心性浮腫、
肝性浮腫、腎性浮腫があるが、本薬剤がｌ−NA
に変換され、ｌ−NAが強心作用を示す事を考慮
すると、心性浮腫即ち、うつ血性心不全などには
最も好ましく用い得る。 更に尿量を調節している因子に下垂体性のホル
モンであり、抗利尿ホルモン（以下ADHという）
といわれるアルギニンバソプレツシン（以下
AVPという）がよく知られている。 前記の心性浮腫や肝性浮腫の原因の一つに、
AVPの作用亢進状態が関与しているとも言われ
る。 更に、粘液水腫やアジソン病、あるいは其他の
ADH過剰症候群などの抗利尿状態態に対しても、
本剤の有効性が考えられる。 なお、本発明のＬ−又はDL−スレオ−DOPS
が極めて毒性の低い化合物である事も、本剤の実
用医薬としての有用性を支持するものである。ち
なみにマウス、ラツト、犬における経口での急性
毒性（LD50）は10ｇ／Kg以上である。 以下に、実施例に基づいて本発明を更に詳しく
説明する。 実験例 １ ラツトの尿量および尿中電解質におよぼすＬ−
スレオ−DOPSの影響 17時間絶食したラツトを３匹１群とし、Ｌ−ス
レオ−DOPS10mg／Kg、30mg／Kgおよび100mg／
Kgを0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁して経
口投与し、同時に生理食塩水25ml／Kgを経口投与
した。コントロール群には0.5％メチルセルロー
ス水溶液および生理食塩水のみを投与した。投与
後３時間にわたつて尿量を測定し、さらに、尿中
電解質のうちナトリウムイオン（Na⁺）およびカ
リウムイオ（K⁺）の量を炎光光度計によつて、
また塩素イオン（Cl^-）の量をザールZall）らの
方法（Anal.Chem.，28，1665）に従つて測定し
た。 その結果、図１に示すように、Ｌ−スレオ−
DOPSの投与量に依存して尿量の増加が認められ
た。 尿中電解質に対する作用は表１のとおりであつ
た。（表中、値はmEq／Kg／３時間で表わし、５
群の平均値士S.E.で示した。） すなわち、尿中のNa⁺量はＬ−スレオ−
DOPS10mg／Kg以上の投与群で有意な増加が認め
られ、K⁺量はＬ−スレオ−DOPSによりあまり
影響を受けず100mg／Kg投与群においてのみ有意
な増加が認められた。また尿中Cl^-量はＬ−スレ
オ−DOPS30mg／Kg以上の投与群で有意に増加し
た。

【表】 実験例 ２ マウスの尿量におよぼすＬ−スレオ−DOPSの
影響 17時間絶食したマウスを10匹１群とし、Ｌ−ス
レオ−DOPS10mg／Kg、30mg／Kgおよび100mg／
Kgを0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁して経
口投与し、同時に生理食塩水25ml／Kgを経口投与
した。コントロール群には0.5％メチルセルロー
ス水溶液および生理食塩水のみを投与した。 結果は図２のとおりであつた。すなわち、Ｌ−
スレオ−DOPSは投与量に依存して尿量を増加さ
せ、100mg／Kg投与群では尿量の増加は有意であ
つた。 実験例 ３ 末梢性脱炭酸酵素阻害剤およびＬ−スレオ−
DOPSを同時に投与したときの利尿作用におよ
ぼす影響 実験例１と同じ、ラツトの尿量測定実験等を用
い、末梢性脱炭酸酵素阻害剤であるベンセラチド
（benserazide）またはカルビドーパ（carbi−
dopa）を同時併用経口投与した時のＬ−スレオ
−DOPSの利尿作用に対する影響について検討し
た。 その結果、表２（尿量値はml／Kg／３時間で表
わし、５群の平均士S.E.で示した。）に示すよう
に、ベンセラチドまたはカルビドーパの併用によ
り、Ｌ−スレオ−DOPSの利尿作用は有意に減少
し、Ｌ−スレオ−DOPSの利尿作用がNAを介す
る可能性を示唆した。

【表】 実験例 ４ ラツトの腎臓および心臓NA量におよぼすＬ−
スレオ−DOPSの影響 ラツトにＬ−スレオ−DOPS30mg／Kgを経口投
与し、１時間後に腎臓および心臓のNA量を測定
した。 測定法は鈴木等の方法（Europ.j.Clin.
Pharmacol.，23，4631982）にほぼ準じた。 その結果、表３（値はNA量をmg／ｇ湿重量で
表わし、５匹の平均士S.E.で示した。）に示すよ
うに、Ｌ−スレオ−DOPS（30mg／Kg）経口投与
では腎臓のNA量を増加させたが、心臓のNA量
には影響を及ぼさなかつた。

【表】 本発明に用いるＬ−またはDL−スレオ−
DOPSは既に公知の方法で調製する事が出来る。 また、当該スレオ−DOPSは薬学的に許容しう
る酸附加塩型でも用いることができる。即ち塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、フマール酸、
クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が附加塩
形成用酸としてあげられる。 本発明の活性化合物であるスレオ−DOPSは、
個々の必要性に適応した投与量で経口的または非
経口的に投与することができる。即ちその治療投
与量を普通の投与形態、例えば錠剤、カプセル
錠、シロツプ剤、懸濁液等の型で経口的に投与す
ることができ、あるいは、またその溶液、乳剤、
懸濁液等の液剤の型にしたものを注射の型で非経
口投与することもできる。 また、前記の適当な投与剤型は許容される通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合
物を配合することにより製造することもできる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。 本願に用るスレオ−DOPSの投与量、投与回数
は、投与形態あるいは治療を要する症状の程度に
よつて異なるが、例えば経口投与の場合は成人１
日当り0.1〜４ｇを１回または数回に分けて投与
することができる。 また静脈注射の場合は、成人１日当り0.1〜ｇ
を１回または数回に分けて投与することができ
る。

【図面の簡単な説明】

図１はラツトの尿量におよぼすＬ−スレオ−
DOPSの影響を示す図である。縦軸は尿量（ml／
Kg／３時間）を、横軸はＬ−スレオ−DOPSの投
与量（mg／Kg）を表わす。図２はマウスの尿量に
およぼすＬ−スレオ−DOPSの影響を示す図であ
る。縦軸は尿量（ml／Kg／３時間）を、横軸はＬ
−スレオ−DOPSの投与量（mg／Kg）を表わす。
図１および図２において＊印はｐ＜0.05（コント
ロール群と比較して）であることを表わす。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
   エニル）−セリンを有効成分とする利尿薬。