JPH0478613B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0478613B2 JPH0478613B2 JP62091371A JP9137187A JPH0478613B2 JP H0478613 B2 JPH0478613 B2 JP H0478613B2 JP 62091371 A JP62091371 A JP 62091371A JP 9137187 A JP9137187 A JP 9137187A JP H0478613 B2 JPH0478613 B2 JP H0478613B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- quaternary ammonium
- sodium
- added
- ammonium compound
- cromoglucate
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
＜産業上の利用分野＞
本発明は、アレルギー性鼻炎やアレルギー性結
膜炎及び春季カタルに対する点鼻液・点眼液とし
て有用な外用クロモグリク酸ナトリウム製剤に関
する。
＜従来の技術＞
現在、点眼液は、無菌製剤であることが薬事法
で義務づけられており、また点鼻液は、無菌製剤
でなくてもよいが、無菌製剤であることが望まし
い。
上記薬液は、製造時から使用時まで無菌常態が
維持されるが、使用開始後の細菌汚染が発生する
おそれがあり、細菌の増殖を押える目的で、一般
に保存剤（防腐剤）が添加される。
特にアレルギー性疾患は慢性的、習慣性である
ため、使用する点鼻液・点眼液の投与期間が３〜
６週間の長期にわたる。このため、保存剤はでき
るだけ、小量の添加で、即ち低濃度で抗菌力を発
揮するものが望ましい。
これらの要求を満足する保存剤として、チメサ
ロール及び四級アンモニウム化合物等を挙げるこ
とができるが、チメサロールはアレルギー反応を
引き起すおそれがあるため抗アレルギー剤である
外用クロモグリク酸ナトリウム製剤には不適であ
る。
＜発明が解決しようとする問題点＞
ところが、クロモグリク酸ナトリウム及び四級
アンモニウム化合物を含有する水溶液は早期に沈
澱（白澱）してしまうことが、本発明者らの試験
結果から分つた。
＜問題点を解決するための手段＞
本発明者らは、上記問題点を解決するために鋭
意開発に努力をした結果、下記構成の外用クロモ
グリク酸ナトリウム製剤に想到し得た。
治療有効成分としてのクロモグリク酸ナトリウ
ム及び保存剤としての四級アンモニウム化合物を
含有する水溶液からなる外用クロモグリク酸ナト
リウム製剤において、四級アンモニウム化合物を
塩化ベンザルコニウムとする共に、特定非イオン
界面活性剤を組み合わせて、特定量、添加したこ
とを特徴とする。
＜手段の詳細な説明＞
上記各手段の態様について以下に説明を行な
う。なお、ここで濃度、添加量の単位は、特にこ
とわらない限り、重量単位である。
(A) クロモグリク酸ナトリウム；
化学名を、ジソジウム−５，5′−［（２−ヒド
ロキシトリメチレン）ジオキシ］ビス［４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン−２−カルバキ
シレート］という。鼻や目のアレルギー疾患に
対する点鼻薬・点眼液の有効成分として使用さ
れ、水溶液の場合、その濃度は通常1.5〜4.0％
である。
(B) 四級アンモニウム化合物；
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウ
ム、セトリミド等を挙げることができるが、こ
れらのうちで、塩化ベンザルコニウムが低濃度
における抗菌力が一番優れていて望ましい。保
存剤としての四級アンモニウム化合物の濃度
は、通常、0.005〜0.02％とする。
(C) 非イオン界面活性剤；
HLB10〜16のもので、下記ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノエステル類を挙げることができ
る。
エチレンオキサイドの付加モル数が、それ
ぞれ20、60、80のポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油20・40・60・80等。
ポリオキシチエチレンソルビタンモノオレ
エート・モノバルミテート・モノラルレート
等。
これらの非イオン界面活性剤は、沈殿抑制効
果を奏するが、クロモグルク酸ナトリウム２％
水溶液の場合保存剤（四級アンモニウム化合
物）との組み合せにより、その種類、添加量は
後述の試験例から第４表に示すものが好まし
い。
(D) 本発明のクロモグルク酸ナトリウム製剤は、
上記各成分の他に、適宜、賦形剤として緩衝
剤、等張化剤等を添加することができる。一般
に用いられている緩衝剤としては、リン酸塩、
ほう酸塩等があり、等張化剤としては塩化ナト
リウム等がある。
下記に、点鼻液・点眼液の処方例をそれぞれ
示す。
処方例 １
クロモグルク酸ナトリウムポリオキシ
エチレン硬化 ２％
ヒマシ油60 0.02％
塩化ベンザルコニウム 0.01％
精製水 適量
処方例 ２
クロモグリク酸ナトリウム ２％
ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート 0.05％
塩化ベンゼトニウム 0.01％
精製水 適量
処方例 ３
クロモグルク酸ナトリウム ２％
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテー
ト 0.03％
塩化ベンザルコニウム 0.01％
ホウ酸 ２％
ホウ砂 0.012％
滅菌精製水 適量
処方例 ４
（点眼液）
クロモグルク酸ナトリウム ２％
ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート 0.1％
セトリミド 0.01％
リン酸一ナトリウム（結晶） 0.52％
リン酸二ナトリウム（無水） 0.47％
塩化ナトリウム 0.36％
滅菌精製水 適量
＜発明の作用・効果＞
本発明のクロモグルク酸ナトリウム製剤は、上
記の如く、治療有効成分としてのクロモグルク酸
ナトリウム及び保存剤としての四級アンモニウム
化合物と含有する水溶液からなる外用クロモグル
ク酸ナトリウム製剤において、非イオン界面活性
剤を沈澱防止剤として添加することにより、下記
のような作用・効果を奏する。
クロモグルク酸ナトリウム及び四級アンモニウ
ム化合物を含有する水溶液において、沈澱が防止
され、長期間にわたり水溶液の清澄状態を維持で
きる。従つて、点眼液・点鼻液として好適な製剤
となる。
非イオン界面活性剤の沈澱防止作用は、下記の
如くであると推定される。
一般に用いられる非イオン界面活性剤のc.m.c.
（臨界ミセル濃度）は0.02％程度であることが知
れている（「実用医薬品添加物」P140化学工業社
発行（1974）参照）。今回用いた四級アンモニウ
ム化合物とクロモグルク酸ナトリウムで生ずる沈
澱も大体0.02％前後で制御されていることから、
c.m.c.以上添加した非イオン性界面活性剤により
ミセルを形成し、安定に溶解していると推定され
る。
＜試験例＞
以下、本発明の効果を確認するために行なつた
試験例について説明とする。
以下基本処方について、保存剤（四級アンモニ
ウム塩）と非イオン界面活性剤の組合せを変え、
かつ、界面活性剤については変量して、それぞれ
の沈澱制御効果を検討した。なお、試験結果の判
定は、“沈澱生成なし”を（−）、“沈澱生成した”
を（＋）とした。
（基本処方）
クロモグリク酸ナトリウム ２％
保存剤（四級アンモニウム塩） 0.01％
非イオン界面活性剤 変量
精製水 適量
第１〜３表から、第４票に示す四級アンモニウ
ム塩と非イオン界面活性剤の組合せが好ましいこ
とがわかる。なお、塩化ベンザルコニウムに対す
る界面活性剤の添加濃度において、『ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油40・60・80』又は『ポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレート・モノパル
ミテート』は、添加濃度0.1％でも結果は、良好
であるが、保存剤と同様、界面活性剤も低濃度で
あることが望ましい。このため、前者：0.06％、
後者：0.04％を、それぞれ上限とする。
<Industrial Application Field> The present invention relates to an external sodium cromoglycate preparation useful as a nasal solution or eye drop for allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, and vernal keratosis. <Prior Art> Currently, eye drops are required by the Pharmaceutical Affairs Law to be sterile preparations, and nasal drops do not have to be sterile preparations, but are preferably sterile preparations. The above chemical solutions are kept sterile from the time of manufacture to the time of use, but there is a risk of bacterial contamination after the start of use, so preservatives are generally added to prevent bacterial growth. . In particular, allergic diseases are chronic and habit-forming, so the administration period for nasal and eye drops used is 3 to 3 days.
It lasts for 6 weeks. For this reason, it is desirable that the preservative be added in as small a quantity as possible, that is, one that exhibits antibacterial activity at a low concentration. Preservatives that meet these requirements include thimesarol and quaternary ammonium compounds, but thimesarol is unsuitable for topical sodium cromoglycate preparations, which are antiallergic agents, because they may cause allergic reactions. . <Problems to be Solved by the Invention> However, the test results of the present inventors revealed that an aqueous solution containing sodium cromolycate and a quaternary ammonium compound precipitates (white precipitate) at an early stage. <Means for Solving the Problems> As a result of intensive development efforts by the present inventors in order to solve the above-mentioned problems, the present inventors were able to come up with an external sodium cromoglycate preparation having the following configuration. In a topical sodium cromolyn preparation consisting of an aqueous solution containing sodium cromolyn as a therapeutically active ingredient and a quaternary ammonium compound as a preservative, the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride and a specific nonionic surfactant is added. It is characterized by being added in a specific amount in combination. <Detailed Description of Means> Aspects of each of the above means will be explained below. Note that the units of concentration and amount added herein are weight units unless otherwise specified. (A) Sodium chromoglycate; The chemical name is disodium-5,5'-[(2-hydroxytrimethylene)dioxy]bis[4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbaxylate]. It is used as an active ingredient in nasal drops and eye drops for allergic diseases of the nose and eyes, and in the case of an aqueous solution, its concentration is usually 1.5 to 4.0%.
It is. (B) Quaternary ammonium compound; Examples include benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetrimide, etc. Among these, benzalkonium chloride is preferable because it has the best antibacterial activity at low concentrations. The concentration of the quaternary ammonium compound as a preservative is usually 0.005 to 0.02%. (C) Nonionic surfactant: Those with HLB 10 to 16, including the following polyoxyethylene hydrogenated castor oils and polyoxyethylene sorbitan monoesters. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, 40, 60, 80, etc., with added moles of ethylene oxide of 20, 60, and 80, respectively. Polyoxythiethylene sorbitan monooleate, monobalmitate, monoralate, etc. These nonionic surfactants have a precipitation inhibiting effect, but sodium cromoglucate 2%
In the case of an aqueous solution, depending on the combination with a preservative (a quaternary ammonium compound), the type and amount added are preferably those shown in Table 4 from the test examples described below. (D) The cromoglucate sodium formulation of the present invention is
In addition to the above-mentioned components, a buffer, an isotonizing agent, and the like may be added as excipients, as appropriate. Commonly used buffers include phosphate,
Examples include borates, and tonicity agents include sodium chloride. Prescription examples for nasal and eye drops are shown below. Prescription example 1 Sodium cromoglucate polyoxyethylene hardened 2% Castor oil 60 0.02% Benzalkonium chloride 0.01% Purified water Appropriate amount Prescription example 2 Sodium cromoglucate 2% Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.05% Benzethonium chloride 0.01% Purified water Appropriate amount Prescription Example 3 Sodium cromoglucate 2% Polyoxyethylene sorbitan monopalmitate 0.03% Benzalkonium chloride 0.01% Boric acid 2% Borax 0.012% Sterile purified water Proper amount prescription example 4 (Eye drops) Sodium cromoglucate 2% Polyoxyethylene sorbitan Monooleate 0.1% Cetrimide 0.01% Monosodium phosphate (crystal) 0.52% Disodium phosphate (anhydrous) 0.47% Sodium chloride 0.36% Sterile purified water Appropriate amount <Actions and effects of the invention> The sodium cromoglucate preparation of the present invention has the above-mentioned properties. By adding a nonionic surfactant as a suspending agent to a topical sodium cromoglucate preparation consisting of an aqueous solution containing sodium cromoglucate as a therapeutically active ingredient and a quaternary ammonium compound as a preservative, the following can be achieved. It has similar actions and effects. In an aqueous solution containing sodium cromoglucate and a quaternary ammonium compound, precipitation is prevented and the clear state of the aqueous solution can be maintained for a long period of time. Therefore, the formulation is suitable as an eye drop or a nasal solution. The anti-sedimentation effect of the nonionic surfactant is presumed to be as follows. cmc of commonly used nonionic surfactants
(Critical micelle concentration) is known to be about 0.02% (see "Practical Pharmaceutical Additives", page 140, published by Kagaku Kogyosha (1974)). Since the precipitation caused by the quaternary ammonium compound and sodium cromoglucate used in this study is also controlled at around 0.02%,
It is presumed that micelles are formed by the nonionic surfactant added at cmc or more and are stably dissolved. <Test Examples> Test examples conducted to confirm the effects of the present invention will be described below. Regarding the basic formulation below, we changed the combination of preservative (quaternary ammonium salt) and nonionic surfactant,
In addition, the precipitation control effect of each surfactant was examined by varying it. The judgment of the test results is as follows: "No precipitate was formed" (-), "precipitate was formed" (-)
was set as (+). (Basic recipe) Sodium cromolycate 2% Preservative (quaternary ammonium salt) 0.01% Nonionic surfactant Variety of purified water Appropriate amount Quaternary ammonium salts and nonionic surfactants shown in Tables 1 to 3 and Sheet 4 It can be seen that the combination of In addition, regarding the concentration of surfactant added to benzalkonium chloride, "polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, 60, 80" or "polyoxyethylene sorbitan monooleate monopalmitate" has no results even if the concentration is 0.1%. , but like preservatives, low concentrations of surfactants are desirable. For this reason, the former: 0.06%,
The latter: The upper limit is 0.04%.
【表】【table】
【表】
※ 界面活性剤自身が白濁
[Table] *The surfactant itself becomes cloudy.
【表】【table】
【表】
※ 界面活性剤自身が白濁
[Table] *The surfactant itself becomes cloudy.
【表】【table】
【表】
※ 界面活性剤自身が白濁
[Table] *The surfactant itself becomes cloudy.
【表】【table】
Claims (1)
ウム、及び保剤存としての四級アンモニウム化合
物を含有する水溶液からなる外用製剤において、 前記四級アンモニウム化合物が、塩化ベンザル
コニウムとされ、0.005〜0.02％の濃度となるよ
うに添加されており、また、 前記非イオン界面活性剤が、それぞれ下記化合
物とされ、下記濃度となるように添加されている
ことを特徴とする外用クロモグリク酸ナトリウム
製剤。 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類
……0.02〜0.06％ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート・
モノパルミテート ……0.015〜0.04％ ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
……0.03〜0.1％。[Scope of Claims] 1. An external preparation consisting of an aqueous solution containing sodium cromoglycate as a therapeutically active ingredient and a quaternary ammonium compound as a preservative, wherein the quaternary ammonium compound is benzalkonium chloride, Sodium cromoglycate for external use is added at a concentration of 0.005 to 0.02%, and the nonionic surfactants are each of the following compounds and are added at the following concentrations: formulation. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil
……0.02～0.06% Polyoxyethylene sorbitan monooleate・
Monopalmitate...0.015-0.04% Polyoxyethylene sorbitan monolaurate
...0.03~0.1%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9137187A JPS63255221A (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Sodium cromoglycate preparation for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9137187A JPS63255221A (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Sodium cromoglycate preparation for external use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63255221A JPS63255221A (en) | 1988-10-21 |
| JPH0478613B2 true JPH0478613B2 (en) | 1992-12-11 |
Family
ID=14024518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9137187A Granted JPS63255221A (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Sodium cromoglycate preparation for external use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63255221A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1968704B (en) * | 2004-05-19 | 2010-12-08 | 爱密斯菲尔科技公司 | Topical cromolyn preparations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62292719A (en) * | 1986-06-12 | 1987-12-19 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Clear water-soluble drug for external use and production thereof |
-
1987
- 1987-04-13 JP JP9137187A patent/JPS63255221A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63255221A (en) | 1988-10-21 |
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