【発明の詳細な説明】
本発明は新規なテトラゾール誘導体に関する。
本発明の新規なテトラゾール誘導体は一般式
（）
〔式中R1，R2は低級アルキル基を示し、ｎは
１または２を示す。〕
で表わされる。
一般式（）において低級アルキル基とは、例
えば炭素数１〜４個の直鎖状または分枝状のアル
キル基を意味し、さらに具体的にはメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、iso−プロピル基、ｎ
−ブチル基、sec−ブチル基、iso−ブチル基、
tert−ブチル基等があげられる。
一般に、低酸素環境下にある腫瘍細胞は、同細
胞が正酸素（好気的）環境下にある場合に比して
放射線感受性が低下する。腫瘤型腫瘍がある程度
の腫瘤径に達すると、そのの中心部はいわゆる中
心壊死に陥り、腫瘤の最外縁部は酸素分圧と営養
補給が血行により良好に保たれ腫瘤細胞は旺盛に
増殖している。中心部と最外縁部との中間部には
低酸素下に生存している細胞がある。斯かる中間
部細胞は低酸素環境下にあるため最外縁部細胞に
比べて放射線抵抗性であり、従つて放射線治療後
腫瘍再発の原因となるので、この中間部低酸素腫
瘍細胞の放射線感受性を増強することが強く望ま
れている。
このような作用を有する代表的な薬剤としてミ
ソニダゾールのような２−ニトロイミダゾール誘
導体（J.C.Atquith，M.Watts et al.，Radiat，
Res.，60，108〜118（1974））及び２−メルカプト
イミダゾール誘導体（S.Inayama et al.，Gann，
12，156〜159（1981））等が知られているが、現在
のところで、その放射線増感効果は充分なものと
はいえず、更に２−ニトロイミダゾール誘導体は
中枢毒性をするなど種々の問題点があつた。そこ
で放射線増感剤として優れた化合物を見い出すべ
く各種化合物を合成し、その作用を検討した結
果、前記一般式（）で示される新規なテトラゾ
ール誘導体が放射線増感剤として優れたものであ
ることを見出し本発明を完成した。
本発明化合物は強い放射線増感作用を有すると
共に、組織移行性、水に対する溶解性に優れ又、
代謝により不活性化されにくく、副作用が少ない
等、放射線増感剤として優れた性質を持つ極めて
有用な化合物である。本発明化合物の中でも特に
スルホン体が極めて強い増感作用を示す。スルホ
キシド体は、スルホン体へ導くための中間体とし
ても有用である。
前記一般式（）で表わされる本発明化合物す
なわち（ｂ）および（ｃ）は、例えば次に示
す方法により製造される。
〔式中、R1，R2は前記に同じ。Ｍは水素原子
またはアルカリ金属を、Ｘはハロゲン原子または
その反応性均等基を意味する。〕すなわち一般式
（）で表わされるメルカプトテトラゾール誘導
体と一般式（）で表わされる酢酸誘導体とを溶
媒中で反応させることにより、一般式（ａ）で
表わされるスルフイド誘導体を合成することがで
きる。さらにスルフイド誘導体（ａ）を溶媒
中、酸化剤を用いて酸化することによりスルホキ
シド誘導体（ｂ）またはスルホン誘導体（
ｃ）を合成することができる。
ここでいうアルカリ金属とは例えばナトリウ
ム、カリウムなどである。またハロゲン原子とは
好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であ
り反応性均等基とはこれらの置換基と同じ反応性
を示すものを言い、例えばメタンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等であ
る。
化合物（）と化合物（）の反応は一般に溶
媒中で、Ｍが水素の場合は塩基の存在下に、行う
のが有利である。使用される溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等のアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセ
トニトリル等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶
媒が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、無水炭酸ナトリウム、無水
炭酸カリウムのような無機塩基、又はトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのよう
な有機塩基が挙げられる。反応温度は特に限定さ
れるものではないが、一般に氷冷下乃至溶媒の沸
点以下に行われ、好ましくは10℃〜60℃である。
次にスルフイド誘導体（ａ）を酸化してスル
ホキシド誘導体（ｂ）に導く反応は、一般に溶
媒中で酸化剤を用いて行われる。使用される溶媒
としては、とくに限定されないが、水、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素な
どが挙げられる。酸化剤もとくに限定されずスル
フイドをスルホンに酸化できるものはいずれも使
用でき、例えば過ギ酸、過酢酸、過トリフルオロ
酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの
過酸類、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重
クロム酸カリウムなどの重クロム酸塩、過マンガ
ン酸、過マンガン酸カリウム、過マガン酸ナトリ
ウムなどの過マンガン酸塩、過酸化水素などが挙
げられる。酸化剤の使用量はスルフイド誘導体
（ａ）１モルに対して１当量程度以上、好まし
くは１〜1.5当量程度である。反応温度は氷冷下
乃至溶媒の沸点下に行われる。
また、スルフイド誘導体（ａ）を酸化してス
ルホン誘導体（ｃ）に導く反応は、上記化合物
（ａ）からスルホキシド誘導体（ｂ）に導く
のと同じ反応条件が採用できるが、酸化剤の使用
量をスルフイド誘導体（ａ）１モルに対して通
常は２当量以上、好ましくは２〜４当量程度使用
するのがよい。
スルホキシド誘導体（ｂ）からスルホン誘導
体（ｃ）に酸化する反応は前記化合物（ａ）
から化合物（ｂ）に導く反応と同じ反応条件が
採用できる。
出発原料となるメルカプトテトラゾール誘導体
（）は文献公知の化合物であり、対応するイソ
チオシアネートとアジ化ナトリウムとの反応によ
つて合成することができる（Ｒ，Stolle′ and
Fr.Henke Stark，J.prakt，chem.，124，261−
300（1930））。
本発明によつて提供される化合物は、経口又は
非経口投与に適した有機又は無機の不活性な担体
物質並びに補助物質と混合して、固体又は液体の
形で投与することができる。本発明の増感剤の投
与量は、用法・患者の年令・性別その他の条件、
疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成
分の量は１日当たり、体重１Kg当たり約0.1〜100
mgとするのが良い。
以下の実施例は本発明により提供される化合物
の製造法を例示するものである。
〔参考例 １〕
２−〔（１−メチル１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル
１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４
−テトラゾール・ナトリウム塩6.90ｇをアセトニ
トリル50mlに加え、２−ブロモ酢酸メチルエステ
ル5.20mlを徐々に滴下した。その後室温で１時間
撹拌した。不溶物を去後溶媒を減圧留去し、残
渣をクロロホルムを溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーで精製することにより白色
結晶の掲題化合物8.47ｇを得た。
融 点 47〜48℃
NMR（CDCl3）δ（p.p.m.）：3.73（3H，ｓ），
3.96（3H，ｓ），4.06（2H，ｓ），
〔実施例 １〕
２−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）スルフイニル〕酢酸メチルエ
ステル
２−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル0.56
ｇをジクロロメタン５mlに溶解させ、氷冷下でｍ
−クロロ過安息香酸0.71ｇのジクロロメタン10ml
溶液を徐々に滴下した。氷冷下でさらに３時間撹
拌した後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液50mlに加えジクロロメタン（100ml×２）に
より抽出を行なつた。有機層を、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホ
ルム−メタノール（ｖ／ｖ＝98／２）を溶出液と
するシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
することにより、無色液体の掲題化合物0.23ｇを
得た。
NMR（CDCl3）δ（p.p.m）：3.79（3H，ｓ），
4.33（3H，ｓ），4.42（2H，ABq）
〔実施例 ２〕
２−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）スルホニル〕酢酸メチルエス
テル
２−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−５−イル）チオ〕酢酸メチルエステル5.0
ｇをギ酸100mlに溶解させ、さらに30％過酸化水
素水36mlを加え、50〜60℃で10時間撹拌した。溶
媒を減圧留去した後ベンゼン−エーテル（ｖ／ｖ
＝２／１）を溶出液とするシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製することにより、白色結晶の掲題
化合物4.5ｇを得た。
融 色 57〜58℃
NMR（D6−DMSO）δ（p.p.m.）：
3.73（3H，ｓ），4.33（3H，ｓ）4.76（2H，
ｓ） DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel tetrazole derivatives. The novel tetrazole derivative of the present invention has the general formula () [In the formula, R 1 and R 2 represent a lower alkyl group, and n represents 1 or 2. ] It is expressed as . In the general formula (), the lower alkyl group means, for example, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and more specifically, a methyl group, ethyl group, n-propyl group, iso -propyl group, n
-butyl group, sec-butyl group, iso-butyl group,
Examples include tert-butyl group. In general, tumor cells in a hypoxic environment are less sensitive to radiation than when the same cells are in a normoxic (aerobic) environment. When a mass-type tumor reaches a certain diameter, the center of the tumor undergoes so-called central necrosis, and at the outermost edge of the tumor, oxygen partial pressure and nutritional supply are maintained well by blood circulation, and tumor cells proliferate vigorously. ing. In the middle between the center and the outermost edge there are cells that survive under hypoxia. Because these intermediate cells are under a hypoxic environment, they are more radioresistant than the outermost cells, and therefore cause tumor recurrence after radiotherapy. There is a strong desire to strengthen this. 2-nitroimidazole derivatives such as misonidazole (JCAtquith, M. Watts et al., Radiat,
Res., 60 , 108-118 (1974)) and 2-mercaptoimidazole derivatives (S. Inayama et al., Gann,
12, 156-159 (1981)), but at present, their radiosensitizing effect is not sufficient, and 2-nitroimidazole derivatives have various problems such as central toxicity. The point was hot. Therefore, in order to find a compound that is excellent as a radiosensitizer, various compounds were synthesized and their effects were investigated. As a result, it was found that the novel tetrazole derivative represented by the above general formula () is an excellent radiosensitizer. Heading The invention has been completed. The compound of the present invention has a strong radiosensitizing effect, and has excellent tissue penetration and water solubility.
It is an extremely useful compound with excellent properties as a radiosensitizer, such as being difficult to be inactivated by metabolism and having few side effects. Among the compounds of the present invention, sulfone compounds exhibit particularly strong sensitizing effects. The sulfoxide compound is also useful as an intermediate for leading to the sulfone compound. The compounds of the present invention represented by the general formula (), ie, (b) and (c), are produced, for example, by the method shown below. [In the formula, R 1 and R 2 are the same as above. M means a hydrogen atom or an alkali metal, and X means a halogen atom or a reactive equivalent group thereof. ] That is, the sulfide derivative represented by the general formula (a) can be synthesized by reacting the mercaptotetrazole derivative represented by the general formula () with the acetic acid derivative represented by the general formula () in a solvent. Furthermore, sulfoxide derivative (b) or sulfone derivative (
c) can be synthesized. The alkali metals mentioned here include, for example, sodium and potassium. Furthermore, the halogen atom is preferably a chlorine atom, bromine atom, or iodine atom, and the reactive equivalent group is one that exhibits the same reactivity as these substituents, such as a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, etc. It is. The reaction between compound () and compound () is generally carried out in a solvent, and when M is hydrogen, it is advantageous to carry out the reaction in the presence of a base. Solvents used include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethereal solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and acetonitrile, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and chloroform. and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane. Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, anhydrous sodium carbonate, and anhydrous potassium carbonate, and organic bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine. The reaction temperature is not particularly limited, but is generally carried out under ice cooling or below the boiling point of the solvent, preferably from 10°C to 60°C. Next, the reaction of oxidizing the sulfide derivative (a) to lead to the sulfoxide derivative (b) is generally carried out in a solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used include, but are not limited to, water, organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid, alcohols such as methanol and ethanol, and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. The oxidizing agent is not particularly limited, and any agent that can oxidize sulfide to sulfone can be used, such as peracids such as performic acid, peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid, and dichromic acid. , dichromates such as sodium dichromate and potassium dichromate, permanganates such as permanganic acid, potassium permanganate, and sodium permaganate, and hydrogen peroxide. The amount of the oxidizing agent used is about 1 equivalent or more, preferably about 1 to 1.5 equivalents, per 1 mole of the sulfide derivative (a). The reaction temperature is between ice-cooling and the boiling point of the solvent. In addition, for the reaction of oxidizing the sulfide derivative (a) to lead to the sulfone derivative (c), the same reaction conditions as for leading the above compound (a) to the sulfoxide derivative (b) can be adopted, but the amount of oxidizing agent used can be It is usually used in an amount of 2 equivalents or more, preferably 2 to 4 equivalents, per mole of the sulfide derivative (a). The reaction of oxidizing the sulfoxide derivative (b) to the sulfone derivative (c) is performed on the compound (a).
The same reaction conditions as for the reaction leading to compound (b) can be employed. The mercaptotetrazole derivative () used as the starting material is a compound known in the literature and can be synthesized by the reaction of the corresponding isothiocyanate with sodium azide (R, Stolle' and
Fr.Henke Stark, J.prakt, chem., 124 , 261−
300 (1930)). The compounds provided by the present invention can be administered in solid or liquid form in admixture with inert organic or inorganic carrier substances and auxiliary substances suitable for oral or parenteral administration. The dosage of the sensitizer of the present invention depends on the usage, age, gender, and other conditions of the patient.
Although the amount of the active ingredient is selected appropriately depending on the severity of the disease, the amount of the active ingredient is usually about 0.1 to 100 per kg of body weight per day.
It is better to use mg. The following examples illustrate methods for making the compounds provided by this invention. [Reference Example 1] 2-[(1-methyl 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]acetic acid methyl ester 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4
- 6.90 g of tetrazole sodium salt was added to 50 ml of acetonitrile, and 5.20 ml of 2-bromoacetic acid methyl ester was gradually added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform as an eluent to obtain 8.47 g of the title compound as white crystals. Melting point 47-48℃ NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 3.73 (3H, s),
3.96 (3H, s), 4.06 (2H, s), [Example 1] 2-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)sulfinyl]acetic acid methyl ester 2-[( 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]acetic acid methyl ester 0.56
Dissolve g in 5 ml of dichloromethane and add m under ice cooling.
- 0.71 g of chloroperbenzoic acid in 10 ml of dichloromethane
The solution was gradually added dropwise. After further stirring for 3 hours under ice cooling, the reaction solution was added to 50 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane (100 ml x 2). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using chloroform-methanol (v/v=98/2) as an eluent to obtain 0.23 g of the title compound as a colorless liquid. NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 3.79 (3H, s),
4.33 (3H, s), 4.42 (2H, ABq) [Example 2] 2-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)sulfonyl]acetic acid methyl ester 2-[(1 -Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio]acetic acid methyl ester 5.0
g was dissolved in 100 ml of formic acid, 36 ml of 30% hydrogen peroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 to 60°C for 10 hours. After removing the solvent under reduced pressure, benzene-ether (v/v
= 2/1) as an eluent to obtain 4.5 g of the title compound as white crystals. Melting color 57-58℃ NMR (D 6 -DMSO) δ (ppm): 3.73 (3H, s), 4.33 (3H, s) 4.76 (2H,
s)