JPH0523267B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、３−アシルアミノメチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体、その製造方法、
並びにそれを含有する医薬に関するものである。 発明の構成および目的 本発明は、式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体およびその薬学的に許容し得る塩を提供するも
のである。 式中、Ｙが塩素またはメチル、Ｘが塩素、メチ
ルまたはメチルチオ、R1が水素またはメチル、
そしてR2がプロピルまたはイソブチルである式
（）の化合物が好ましい。 本発明のアミド化合物は、以下の反応式に従つ
て製造することができる。 本発明方法に係る出発物質は、式（）（式中、
ＸおよびＹは先に定義した意義を有する）で示さ
れる２−フエニル−イミダゾ−〔１，２−ａ〕ピ
リジンである。まず、例えば、ジメチルホルムア
ミドに塩化オキサリルを作用させることにより得
られる試薬を使つて式（）の化合物をホルミル
化することができる。加水分解して得られた式
（）のアルデヒド化合物に、例えばアルカリ金
属の水素化ホウ素化物を作用させる等の一般的手
法によりこれを還元し、対応する式（）のアル
コールを得る。 次いで、このアルコール（）を、好適な媒質
としての硫酸媒質中、式R2−CNで示されるニト
リルと反応させる。加水分解すると式（ａ）で
示されるアミドが得られる。この化合物の置換基
R1は必然的にＨである。所望により、この化合
物を、例えば水素化ナトリウムの存在下、式R1
−（式中、R1はC1−C4アルキルまたはベンジ
ルを表す）のヨウ化物と反応させる、等の常法に
より、アルキル基またはベンジル化すると、R1
がC1−C4アルキル基またはベンジル基である式
（）の化合物を得ることができる。 また、別法として式（）で示される出発物質
と式：
〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体、その製造方法、
並びにそれを含有する医薬に関するものである。 発明の構成および目的 本発明は、式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体およびその薬学的に許容し得る塩を提供するも
のである。 式中、Ｙが塩素またはメチル、Ｘが塩素、メチ
ルまたはメチルチオ、R1が水素またはメチル、
そしてR2がプロピルまたはイソブチルである式
（）の化合物が好ましい。 本発明のアミド化合物は、以下の反応式に従つ
て製造することができる。 本発明方法に係る出発物質は、式（）（式中、
ＸおよびＹは先に定義した意義を有する）で示さ
れる２−フエニル−イミダゾ−〔１，２−ａ〕ピ
リジンである。まず、例えば、ジメチルホルムア
ミドに塩化オキサリルを作用させることにより得
られる試薬を使つて式（）の化合物をホルミル
化することができる。加水分解して得られた式
（）のアルデヒド化合物に、例えばアルカリ金
属の水素化ホウ素化物を作用させる等の一般的手
法によりこれを還元し、対応する式（）のアル
コールを得る。 次いで、このアルコール（）を、好適な媒質
としての硫酸媒質中、式R2−CNで示されるニト
リルと反応させる。加水分解すると式（ａ）で
示されるアミドが得られる。この化合物の置換基
R1は必然的にＨである。所望により、この化合
物を、例えば水素化ナトリウムの存在下、式R1
−（式中、R1はC1−C4アルキルまたはベンジ
ルを表す）のヨウ化物と反応させる、等の常法に
より、アルキル基またはベンジル化すると、R1
がC1−C4アルキル基またはベンジル基である式
（）の化合物を得ることができる。 また、別法として式（）で示される出発物質
と式：
【式】（式中、R1およびR2は
前記定義に従う）で示されるアミドを反応させる
ことにより、一工程で式（）の化合物を製造す
ることができる。この反応は、濃硫酸の存在下、
そして必要に応じて、例えば氷酢酸の如き共溶媒
の存在下、周囲温度で行なうのが好ましい。 あるいは、出発物質（）を、式：R2−CNで
示されるニトリルおよびパラホルムアルデヒドと
硫酸の存在下、酢酸媒質中で高い温度条件の下に
おいて反応させることにより、式ａの化合物を
得ることもできる。加水分解して得られた式ａ
の化合物を、所望により、既述した方法でアルキ
ル化またはベンジル化してもよい。 以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。得られた生成物の構造は、元素分析並びに
IRおよびNMRスペクトルに基いて確認した。 実施例１ ２−（４−クロロフエニル）−３−ペン
タノイルアミノメチル−６−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ａ −30〜−40℃に保持された丸底フラスコにジ
メチルホルムアミド150mlを入れ、ここに、攪
拌下、塩化オキサリル63ｇ（約43ml、0.5モル）
を滴下する。室温まで戻した後、２−（４−ク
ロロフエニル）６−メチル−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン40ｇ（0.165モル）のジメチル
ホルムアミド150ml中懸濁液を加え、更に24時
間攪拌を続ける。沈殿を取して水１に懸濁
し、この懸濁液に攪拌下、アンモニア溶液350
mlを加える。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有
機層をとつて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去する。残留物をエーテルで
洗浄した後、メタノールから再結晶する。白色
固型物を得る。mp＝175−176℃。 ｂ 上で得たアルデヒド40ｇ（0.148モル）のメ
タノール500ml中懸濁液を調製し、水素化ホウ
素ナトリウム3.5ｇの水15ml中溶液を素早く加
える。反応混合物は発熱し、ガスが激しく発生
する。 この混合物を24時間攪拌した後、蒸発乾固
し、残留物を水中に入れてPHを希塩酸で８に調
節した後、沈殿を取し、洗浄後、乾燥する。
mp＝214−215℃。 ｃ 丸底フラスコにバレロニトリル6.12ml
（0.0588モル）と硫酸32mlとを入れる。この混
合物を攪拌し、上で得たアルコール８ｇ
（0.0293モル）を少しづつ加え、完全に溶解す
るまで攪拌を続ける。 次いで氷水を加え、アンモニア溶液を加えて
PH＞７に調節した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を分離して洗浄し、乾燥して溶媒を
留去する。残留物をエーテルで洗浄し、シリカ
ゲルクロマトグラフイーにかけ、塩化メチレ
ン／メタノール（96／４）混合物で溶離して精
製する。最終生成物の融点は172〜173℃であ
る。 実施例２ ２−（４−クロロフエニル）−３−〔Ｎ
−（メチル）ペンタノイルアミノメチル〕−６−
メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 容量150mlのフラスコ中に1.27ｇ（0.0264モル）
の水素化ナトリウム（強度50％、油中）を入れ、
これをペンタンで２回洗浄した後、テトラヒドロ
フラン30mlとジメチルホルムアミド1.5mlを加え
る。 次いで、アルゴン雰囲気下、実施例１の方法に
従つて得たアミド4.7ｇ（0.0132モル）のテトラ
ヒドロフラン150ml中溶液を加えた後、ヨードメ
タン1.64ml（0.0264モル）を加える。 ガスが発生する。反応の経過をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーで追跡する。最早出発物質が
検出されなくなつたならば、メタノールを加えて
過剰の水素化ナトリウムを分解する。 この反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水と塩
化メチレンの混合物にとり、有機層を分離して水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。残留物をエ
ーテル中にとり、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにかけ、塩化メチレン／メタノール（97／
３）混合物で溶離して精製する。最終生成物の融
点は158−160℃である。 実施例３ ２−（４−クロロフエニル）−３−（２
−メチル−プロパノイルアミノメチル）−６−
メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 容量150mlのフラスコにパラホルムアルデヒド
1.5ｇ（0.05モル）、酢酸50ml、イソブチロニトリ
ル4.55ml（0.05モル）および濃硫酸２mlを加え、
溶解するまで70℃に加熱する。次いで２−（４−
クロロフエニル）−６−メチルイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン４ｇ（0.0165モル）および酢酸15
mlを加え、薄層クロマトグラフイーで反応経過を
監視しながら水浴上で加温する。 出発物質が略完全に認められなくなつた時点で
冷却し、析出した沈殿を取し、アンモニア水溶
液中にとり、塩化メチレンで抽出する。 有機層を分離して水洗し、乾燥した後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムにかけ、塩
化メチレン／メタノール（95／５）混合物で溶離
して精製する。生成物の融点は211−212℃であ
る。 実施例４ ２−（４−クロロフエニル）−３−ベン
ゾイルアミノメチル−６−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン Ｎ−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド4.54ｇ
（0.03モル）の氷酢酸50ml中溶液に濃硫酸２ｇを
加え、50℃で15分間加温した後、２−（４−クロ
ロフエニル）−６−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン4.8ｇ（0.02モル）を加える。 この混合物を６時間加熱還流した後、蒸発乾固
する。残留物を水中にとり、PHが塩基性になるま
でアンモニア溶液を加える。沈殿を取して水洗
し、乾燥し、メタノール400mlから再結晶する。
白色結晶を得る。mp＝247−248℃。 実施例５ ２−（４−クロロフエニル）−３−（２
−オキソ−１−ピロリジニルメチル）−６−メ
チルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ２−（４−クロロフエニル）−６−メチルイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン4.8ｇ（0.02モル）と
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン2.53ｇ
（0.022モル）とをよく混合し、次いで、濃硫酸20
ml中に入れる。この反応液を室温で１日間攪拌し
た後、水800ml中に入れ、アンモニア溶液55mlを
加える。得られたラクタムを塩化メチレンで抽出
し、有機層を分離して洗浄した後乾燥し、溶媒を
留去して残留物を酢酸エチル／トルエン（70／
30）混合物を溶離液としてクロマト精製する。白
色固型物を得る。mp＝186−187.5℃。 上記の各実施例と同様にして得られた本発明化
合物の構造および物性を次の表１に示す。
ことにより、一工程で式（）の化合物を製造す
ることができる。この反応は、濃硫酸の存在下、
そして必要に応じて、例えば氷酢酸の如き共溶媒
の存在下、周囲温度で行なうのが好ましい。 あるいは、出発物質（）を、式：R2−CNで
示されるニトリルおよびパラホルムアルデヒドと
硫酸の存在下、酢酸媒質中で高い温度条件の下に
おいて反応させることにより、式ａの化合物を
得ることもできる。加水分解して得られた式ａ
の化合物を、所望により、既述した方法でアルキ
ル化またはベンジル化してもよい。 以下に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。得られた生成物の構造は、元素分析並びに
IRおよびNMRスペクトルに基いて確認した。 実施例１ ２−（４−クロロフエニル）−３−ペン
タノイルアミノメチル−６−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン ａ −30〜−40℃に保持された丸底フラスコにジ
メチルホルムアミド150mlを入れ、ここに、攪
拌下、塩化オキサリル63ｇ（約43ml、0.5モル）
を滴下する。室温まで戻した後、２−（４−ク
ロロフエニル）６−メチル−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン40ｇ（0.165モル）のジメチル
ホルムアミド150ml中懸濁液を加え、更に24時
間攪拌を続ける。沈殿を取して水１に懸濁
し、この懸濁液に攪拌下、アンモニア溶液350
mlを加える。 この反応混合物を塩化メチレンで抽出し、有
機層をとつて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去する。残留物をエーテルで
洗浄した後、メタノールから再結晶する。白色
固型物を得る。mp＝175−176℃。 ｂ 上で得たアルデヒド40ｇ（0.148モル）のメ
タノール500ml中懸濁液を調製し、水素化ホウ
素ナトリウム3.5ｇの水15ml中溶液を素早く加
える。反応混合物は発熱し、ガスが激しく発生
する。 この混合物を24時間攪拌した後、蒸発乾固
し、残留物を水中に入れてPHを希塩酸で８に調
節した後、沈殿を取し、洗浄後、乾燥する。
mp＝214−215℃。 ｃ 丸底フラスコにバレロニトリル6.12ml
（0.0588モル）と硫酸32mlとを入れる。この混
合物を攪拌し、上で得たアルコール８ｇ
（0.0293モル）を少しづつ加え、完全に溶解す
るまで攪拌を続ける。 次いで氷水を加え、アンモニア溶液を加えて
PH＞７に調節した後、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を分離して洗浄し、乾燥して溶媒を
留去する。残留物をエーテルで洗浄し、シリカ
ゲルクロマトグラフイーにかけ、塩化メチレ
ン／メタノール（96／４）混合物で溶離して精
製する。最終生成物の融点は172〜173℃であ
る。 実施例２ ２−（４−クロロフエニル）−３−〔Ｎ
−（メチル）ペンタノイルアミノメチル〕−６−
メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 容量150mlのフラスコ中に1.27ｇ（0.0264モル）
の水素化ナトリウム（強度50％、油中）を入れ、
これをペンタンで２回洗浄した後、テトラヒドロ
フラン30mlとジメチルホルムアミド1.5mlを加え
る。 次いで、アルゴン雰囲気下、実施例１の方法に
従つて得たアミド4.7ｇ（0.0132モル）のテトラ
ヒドロフラン150ml中溶液を加えた後、ヨードメ
タン1.64ml（0.0264モル）を加える。 ガスが発生する。反応の経過をシリカゲル薄層
クロマトグラフイーで追跡する。最早出発物質が
検出されなくなつたならば、メタノールを加えて
過剰の水素化ナトリウムを分解する。 この反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水と塩
化メチレンの混合物にとり、有機層を分離して水
洗し、乾燥した後、溶媒を留去する。残留物をエ
ーテル中にとり、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにかけ、塩化メチレン／メタノール（97／
３）混合物で溶離して精製する。最終生成物の融
点は158−160℃である。 実施例３ ２−（４−クロロフエニル）−３−（２
−メチル−プロパノイルアミノメチル）−６−
メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン 容量150mlのフラスコにパラホルムアルデヒド
1.5ｇ（0.05モル）、酢酸50ml、イソブチロニトリ
ル4.55ml（0.05モル）および濃硫酸２mlを加え、
溶解するまで70℃に加熱する。次いで２−（４−
クロロフエニル）−６−メチルイミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン４ｇ（0.0165モル）および酢酸15
mlを加え、薄層クロマトグラフイーで反応経過を
監視しながら水浴上で加温する。 出発物質が略完全に認められなくなつた時点で
冷却し、析出した沈殿を取し、アンモニア水溶
液中にとり、塩化メチレンで抽出する。 有機層を分離して水洗し、乾燥した後、溶媒を
留去する。残留物をシリカゲルカラムにかけ、塩
化メチレン／メタノール（95／５）混合物で溶離
して精製する。生成物の融点は211−212℃であ
る。 実施例４ ２−（４−クロロフエニル）−３−ベン
ゾイルアミノメチル−６−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン Ｎ−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド4.54ｇ
（0.03モル）の氷酢酸50ml中溶液に濃硫酸２ｇを
加え、50℃で15分間加温した後、２−（４−クロ
ロフエニル）−６−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン4.8ｇ（0.02モル）を加える。 この混合物を６時間加熱還流した後、蒸発乾固
する。残留物を水中にとり、PHが塩基性になるま
でアンモニア溶液を加える。沈殿を取して水洗
し、乾燥し、メタノール400mlから再結晶する。
白色結晶を得る。mp＝247−248℃。 実施例５ ２−（４−クロロフエニル）−３−（２
−オキソ−１−ピロリジニルメチル）−６−メ
チルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン ２−（４−クロロフエニル）−６−メチルイミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン4.8ｇ（0.02モル）と
Ｎ−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン2.53ｇ
（0.022モル）とをよく混合し、次いで、濃硫酸20
ml中に入れる。この反応液を室温で１日間攪拌し
た後、水800ml中に入れ、アンモニア溶液55mlを
加える。得られたラクタムを塩化メチレンで抽出
し、有機層を分離して洗浄した後乾燥し、溶媒を
留去して残留物を酢酸エチル／トルエン（70／
30）混合物を溶離液としてクロマト精製する。白
色固型物を得る。mp＝186−187.5℃。 上記の各実施例と同様にして得られた本発明化
合物の構造および物性を次の表１に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
注：ｎ−C3H7、ｎ−C4H9、ｎ−CzH2z+1等は、
直線状C3、C4およびCz鎖等を表わす。 ｉ−C3H7およびｉ−C4H9は、それぞれイソプ
ロピルおよびイソブチル鎖を表す。 ｔ−C4H9は第３級ブチル鎖を表す。
直線状C3、C4およびCz鎖等を表わす。 ｉ−C3H7およびｉ−C4H9は、それぞれイソプ
ロピルおよびイソブチル鎖を表す。 ｔ−C4H9は第３級ブチル鎖を表す。
【式】はシクロヘキシル基を表す。
C6H5および４−Cl−C6H4は、それぞれ、フエ
ニルおよびパラクロロフエニル基を表す。 化合物98における２種類の融点は、２種の結晶
形に対する値である。 （※）化合物111は塩酸塩の形をとつている。 本発明化合物を薬理実験にかけたところ、興味
深い治療活性を示した。 本発明化合物の急性毒性をマウスに腹腔内投与
して調べた結果、LD50は500mg／Kg以上であつ
た。 マウスにおけるカルジアゾール（Cardiazol ）
誘発性間代痙れんに対する拮抗作用を調べた。 この実験は、グツドマン（Goodman）らの方
法〔ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピユーテイツクス
（J.Pharm.Exp.Ther.）108 168−176〕に従つて
行つた。カルジアゾール 35mg／Kgの静注に先立
ち、マウスに被検化合物または溶媒を、30分前に
静脈内投与した。次いで、１時間、各バツチ毎に
動物を観察し、間代性痙れんを示す動物（対照動
物における間代性痙れんの100％、強直性痙れん
の10〜20％）の割合（％）を求めた。対照動物と
の比較に基く保護率（％）を各用量毎に算出し、
カルジアゾール 誘発性痙れんから50％の動物を
保護することのできる用量、AD50を図式的に求
めた。本発明化合物のAD50は、0.01〜30mg／Kg
であつた。 マウスにおける“埋没（burying）テスト” この実験は、J.P.J.ピネル（Pinel）、D.トレイ
ト（Treit）、F.ラダツク（Ladak）およびA.J.マ
ツクレナン（MacLennan）らの方法〔動物の学
習と行動（Animal Learning and Beh−avior）
８ 447−451（1980）〕に従つて行つた。 動物にとつて普通の環境内に、異端の物体が存
在すると、該動物はこの様な状況を嫌い、その侵
略的な物体（ガラスビーズ）を檻内に入れたおが
くず中に埋めようとする。 不安解消剤の作用により、異端物体の存在に基
く恐れが減少し、動物の埋没作業が減少する。そ
こで、埋め込まれずに残存しているビーズの数を
調べ、不安解消効果を知ることができる。 CDI系（チヤールスリバー）雄性マウスを25個
のガラス玉の入つた檻内に入れる30分（腹腔内投
与）および60分（経口投与）前に、これらのマウ
スに被検化合物を投与した。30分後に、埋込まれ
ずに残存しているビーズの数を調べた。処置群と
対照群の各動物での割合（％）を計算した。 この結果から、対照動物に比較して、ビーズの
埋没数の半減させる化合物の用量（mg／Kg）であ
る50％活性用量、AD50を求めた。本発明化合物
のAD50は、腹腔内投与に於いて0.1〜30mg／Kgで
あつた。 クラーレ麻酔下にある換気ラツトの脳電図に及ぼ
す影響 H.デポーテル（Depoortere）〔レブ。E.E.G.ニ
ユーロフイジオロ（Rev.E.E.G.Neurophysiol.）
10、３、207−214（1980）〕並びにH.デポーテレ
およびM.デコバート（Decobert）〔ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジイ（J.Phar−macol.）
（Paris）14、２、195−265（1983）〕の方法に従
い、ラツトの脳電図（皮質脳波）に及ぼす影響の
観察結果から、鎮静または催眠効果を求めた。 被検化合物の投与量を１〜30mg／Kgと増加させ
ながら腹腔内投与した。用量0.01〜30mg／Kgで睡
眠形跡が認められた。 ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（GHB）により
誘導される“睡眠”の長さに及ぼす影響 この作用は、化合物のクラーレ麻酔したラツト
に対する４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム誘導睡眠
の長さに及ぼす影響に基いて決定した。 チヤールスリバー系雄性ラツト（体重200±20
ｇ）を用いた。アロフエリン（Alloferin）１
mg／Kg（ip）でクラーレ麻酔したラツトを、鼻口
部に付したマスクを用いて人工呼吸した（呼吸数
＝50／分；呼吸量＝14ml）。 胃に空気が流れ込むのを防ぐために、予め食道
を結紮した。 前頭頭頂および後頭に設けた大脳皮質電極を介
し、皮質脳波活性を、グラス・マルチポイント・
レコーダー（Grass multipoint recorder）モデ
ル79P（速度９mm／ｓ）を用いて記録した。 動物の調製は、局所麻酔（２％キシロカイン）
下において行つた。実験期間中、ラツトを一定温
度（37.5℃）に保つた。ラツトの調製が完了した
10分後に４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム200mg／
Kgを尾部から静注投与した。 ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与の３分後に
被検化合物を用量10mg／Kgで腹腔内投与した。 GHB投与後75分間、15分間に渡つて形跡（ト
レース）を評価した。この測定期間中の“睡眠”
長さの合計を求めた。15匹の対照動物の結果から
“GHB睡眠”の正確な長さを確定した。 マン−ホイツトニイ（Mann−Whitney）の
“Ｕ”テストに基き、結果を統計学的に分析した。 ある化合物はGHBの作用を減少させ（用量10
mg／Kgにおいて、睡眠時間を最高40％減少）、他
の化合物は該作用を増加（用量10mg／Kgで最高40
％増加）させた。また、化合物の投与量の多少に
より、この作用が逆にあらわれることも分つた。 これらの結果は、本発明化合物が、不安解消、
睡眠−誘導、催眠および抗痙れん作用を有し、本
発明化合物が不安症状や睡眠障害等の神経および
精神的な障害の治療、覚醒状態の異常、特に脳血
管損傷や老人性硬化症に起因する攻撃的な行動異
常の治療、頭蓋外傷に基く欠如症、並びに代謝性
脳症の治療に有用であることを示している。 本発明の化合物群は経口または非経口投与に適
した、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、飲用また
は注射用液剤等、様々な剤形に、適当な賦形剤と
共に製剤化することができる。 本発明化合物の１日当りの投与量は0.1〜100mg
の範囲とすることができる。
ニルおよびパラクロロフエニル基を表す。 化合物98における２種類の融点は、２種の結晶
形に対する値である。 （※）化合物111は塩酸塩の形をとつている。 本発明化合物を薬理実験にかけたところ、興味
深い治療活性を示した。 本発明化合物の急性毒性をマウスに腹腔内投与
して調べた結果、LD50は500mg／Kg以上であつ
た。 マウスにおけるカルジアゾール（Cardiazol ）
誘発性間代痙れんに対する拮抗作用を調べた。 この実験は、グツドマン（Goodman）らの方
法〔ジヤーナル・オブ・フアーマコロジイ・アン
ド・エクスペリメンタル・セラピユーテイツクス
（J.Pharm.Exp.Ther.）108 168−176〕に従つて
行つた。カルジアゾール 35mg／Kgの静注に先立
ち、マウスに被検化合物または溶媒を、30分前に
静脈内投与した。次いで、１時間、各バツチ毎に
動物を観察し、間代性痙れんを示す動物（対照動
物における間代性痙れんの100％、強直性痙れん
の10〜20％）の割合（％）を求めた。対照動物と
の比較に基く保護率（％）を各用量毎に算出し、
カルジアゾール 誘発性痙れんから50％の動物を
保護することのできる用量、AD50を図式的に求
めた。本発明化合物のAD50は、0.01〜30mg／Kg
であつた。 マウスにおける“埋没（burying）テスト” この実験は、J.P.J.ピネル（Pinel）、D.トレイ
ト（Treit）、F.ラダツク（Ladak）およびA.J.マ
ツクレナン（MacLennan）らの方法〔動物の学
習と行動（Animal Learning and Beh−avior）
８ 447−451（1980）〕に従つて行つた。 動物にとつて普通の環境内に、異端の物体が存
在すると、該動物はこの様な状況を嫌い、その侵
略的な物体（ガラスビーズ）を檻内に入れたおが
くず中に埋めようとする。 不安解消剤の作用により、異端物体の存在に基
く恐れが減少し、動物の埋没作業が減少する。そ
こで、埋め込まれずに残存しているビーズの数を
調べ、不安解消効果を知ることができる。 CDI系（チヤールスリバー）雄性マウスを25個
のガラス玉の入つた檻内に入れる30分（腹腔内投
与）および60分（経口投与）前に、これらのマウ
スに被検化合物を投与した。30分後に、埋込まれ
ずに残存しているビーズの数を調べた。処置群と
対照群の各動物での割合（％）を計算した。 この結果から、対照動物に比較して、ビーズの
埋没数の半減させる化合物の用量（mg／Kg）であ
る50％活性用量、AD50を求めた。本発明化合物
のAD50は、腹腔内投与に於いて0.1〜30mg／Kgで
あつた。 クラーレ麻酔下にある換気ラツトの脳電図に及ぼ
す影響 H.デポーテル（Depoortere）〔レブ。E.E.G.ニ
ユーロフイジオロ（Rev.E.E.G.Neurophysiol.）
10、３、207−214（1980）〕並びにH.デポーテレ
およびM.デコバート（Decobert）〔ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジイ（J.Phar−macol.）
（Paris）14、２、195−265（1983）〕の方法に従
い、ラツトの脳電図（皮質脳波）に及ぼす影響の
観察結果から、鎮静または催眠効果を求めた。 被検化合物の投与量を１〜30mg／Kgと増加させ
ながら腹腔内投与した。用量0.01〜30mg／Kgで睡
眠形跡が認められた。 ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム（GHB）により
誘導される“睡眠”の長さに及ぼす影響 この作用は、化合物のクラーレ麻酔したラツト
に対する４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム誘導睡眠
の長さに及ぼす影響に基いて決定した。 チヤールスリバー系雄性ラツト（体重200±20
ｇ）を用いた。アロフエリン（Alloferin）１
mg／Kg（ip）でクラーレ麻酔したラツトを、鼻口
部に付したマスクを用いて人工呼吸した（呼吸数
＝50／分；呼吸量＝14ml）。 胃に空気が流れ込むのを防ぐために、予め食道
を結紮した。 前頭頭頂および後頭に設けた大脳皮質電極を介
し、皮質脳波活性を、グラス・マルチポイント・
レコーダー（Grass multipoint recorder）モデ
ル79P（速度９mm／ｓ）を用いて記録した。 動物の調製は、局所麻酔（２％キシロカイン）
下において行つた。実験期間中、ラツトを一定温
度（37.5℃）に保つた。ラツトの調製が完了した
10分後に４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム200mg／
Kgを尾部から静注投与した。 ４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム投与の３分後に
被検化合物を用量10mg／Kgで腹腔内投与した。 GHB投与後75分間、15分間に渡つて形跡（ト
レース）を評価した。この測定期間中の“睡眠”
長さの合計を求めた。15匹の対照動物の結果から
“GHB睡眠”の正確な長さを確定した。 マン−ホイツトニイ（Mann−Whitney）の
“Ｕ”テストに基き、結果を統計学的に分析した。 ある化合物はGHBの作用を減少させ（用量10
mg／Kgにおいて、睡眠時間を最高40％減少）、他
の化合物は該作用を増加（用量10mg／Kgで最高40
％増加）させた。また、化合物の投与量の多少に
より、この作用が逆にあらわれることも分つた。 これらの結果は、本発明化合物が、不安解消、
睡眠−誘導、催眠および抗痙れん作用を有し、本
発明化合物が不安症状や睡眠障害等の神経および
精神的な障害の治療、覚醒状態の異常、特に脳血
管損傷や老人性硬化症に起因する攻撃的な行動異
常の治療、頭蓋外傷に基く欠如症、並びに代謝性
脳症の治療に有用であることを示している。 本発明の化合物群は経口または非経口投与に適
した、錠剤、丸剤、ゼラチンカプセル、飲用また
は注射用液剤等、様々な剤形に、適当な賦形剤と
共に製剤化することができる。 本発明化合物の１日当りの投与量は0.1〜100mg
の範囲とすることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体およびその塩。 ２ 式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体およびその塩の製造方法であつて、 (a) 式（）： （式中、ＸおよびＹは前記定義に従う） で示される化合物をホルミル化して式（）： で示されるアルデヒドを得、 (b) このアルデヒド（）を還元して式（）： で示されるアルコールを得、 (c) このアルコール（）に式：R2−CN（式中、
R2は前記定義に従う）で示されるニトリルを
作用させ、R1が水素である式（）のアミド
化合物を得、所望により、このアミドをアルキ
ル化またはベンジル化してR1がC1−C4アルキ
ルまたはベンジルで示される式（）のアミド
を得、所望により、このアミド（）を自体既
知の方法で酸付加塩に変換することからなる製
造方法。 ３ 式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体の製造方法であつて、式（）： （式中、ＸおよびＹは前記定義に従う） で示される化合物と、式：【式】 （式中、R1およびR2は前記定義に従う）で示され
るアミドとを反応させ、所望により、得られたア
ミド（）を自体既知の方法で酸付加塩に変換す
ることからなる方法。 ４ 式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体の製造方法であつて、式（）： （式中、ＸおよびＹは前記定義に従う） で示される化合物と、パラホルムアルデヒドおよ
び式：R2−CN（式中、R2は前記定義に従う）で
示されるニトリルとを反応させてR1が水素であ
る式（）のアミドを得、所望により、このアミ
ドをアルキル化またはベンジル化し、R1がC1−
C4アルキルまたはベンジルである式（）のア
ミドを得、所望により、得られたアミド（）を
自体既知の方法で酸付加塩に変換することからな
る方法。 ５ 式（）： （式中、Ｘは水素、ハロゲン、C1−C4アルキ
ル、メトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチル
スルホニル、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノまたはジアセチル
アミノ、Ｙは水素、塩素またはメチル、R1は水
素、C1−C4アルキルまたはベンジル、R2はC1−
C6アルキル、シクロヘキシル、トリクロロメチ
ル、１−プロペニル、アリル、フエニル、４−ク
ロロフエニルまたはベンジルを表すか、もしく
は、R1とR2は一緒になつて２価のC3−C5脂肪族
基を形成していてもよい） で示されるイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導
体を必須成分とする、不安症状や睡眠障害等の神
経および精神的な障害の治療、覚醒状態の異常、
特に脳血管損傷や老人性硬化症に起因する攻撃的
な行動異常の治療、頭蓋外傷に基く欠如症、並び
に代謝性脳症の治療に有用な医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8412447A FR2568880B1 (fr) | 1984-08-07 | 1984-08-07 | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8412447 | 1984-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6147485A JPS6147485A (ja) | 1986-03-07 |
| JPH0523267B2 true JPH0523267B2 (ja) | 1993-04-02 |
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|---|---|---|---|
| JP60173977A Granted JPS6147485A (ja) | 1984-08-07 | 1985-08-06 | ３‐アシルアミノメチルイミダゾ［１，２‐ａ］ピリジン誘導体 |
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|---|---|
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| ES2026666T3 (es) * | 1987-03-27 | 1992-05-01 | Synthelabo | Procedimiento para preparar derivados de imidazopiridinas. |
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